Способ получения о-дезацетил-7-\-ациламино- цефалоспорановых кислот

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н ПА7ЮНТМ (61) Зависимый от патента —— (22) Заявлено 29.10.69 (21) 1377102/1774526/23-4 (32) Приоритет 07.11.68 (31) 16591/68

133) Швейцария

Опубликовано 05.05.74. Бюллетень е 17

Дата о публикования описания 03.03.75 (5i) Ч. 1<.т. С Oid 99/24

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий! 53) УДК 547.859.1.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ролф Боссгард, Бруно Фехтиг, Иоханнес Мюллер, Хайнрих Петер и Ханс Бикел (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ

О-ДЕЗАЦЕТИЛ-7-N-АЦИЛАМИ НОЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ КИСЛОТ

R1-Мн

Изобретение относится к способу получения новых производных ациламиноцефалоспорановой кислоты, которые превосходят по своим свойствам аналогичные соединения и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции ацилирования аминосоединений предлагаемый способ получения О-дезацетил-7-N-ациламиноцефалоспорановых кислот общей формулы

Ж Сн 0-С вЂ” NH-(С)„— R2 н"

СОВ Н 0 0 где P, — ацильный остаток замещенной на циклический радикал низшей алканкарбоновой кислоты, который содержит свободную аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи; R> — водород или незамещенный или замещенный на один или несколько галоидов низший алкил; п — 0 или

1, заключается в том, что соединение общей формулы о л -1 — 1 ,р — т1; СН -0-С вЂ” МН вЂ” (C)„-R 1 1

COOH 0 О где Rq и и имеют вышеуказаннос значение, или его защищенное в положении 4 производное, например сложный силиловый или станниловый эфир, ацплируют ацилирующим агентом, содержащим группу Ri, имеющую вышеуказанное значение, таким, как кислота общей формулы R —,ОН плп ее кислотпоаддитивная соль, галоидапгидрид кислоты, 10

Х-карбоксиантидрпд этой кислоты (ангидрид

Льюиса), преимущественно в среде органического растворителя, с последующим отщеплением защитной группы, если она имеется.

Реакцию можно проводить в присутствии разбавителей или растворителей или их смесей, 8 при супствии конденсирующих агентов и/или катализаторов, если необходимо, при охлаждении или нагревании и/илн в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота.

Циклический радикал в получаемых соединениях может быть замещен на низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, и-бугил или трет-бутил, низшую алкоксигруппу, например метокси, этокси, и-пропокси или пзопропоксп, галоид, например фтор, хлор или бром, трифторметил и нитрогруппу.

Полученные соединения могут быть выделены в виде смесей изомеров, например рацематов, или чистых изомеров, например ан427515 типодов. Из низших алканкарбоновых кислот общей формулы К1 — ОН можно назвать соответственно замещенную муравьиную, пропиоповую, масляную, изомасляную, валерия новую, изовалериаиовую, метилэтилуксусную, триметилуксусную или капроновую кислоту, предпочтительно уксусную кислоту.

Циклический заместитель низшей алкапкарбоновой кислоты может быть насыщен или ненасыщеп, может иметь циклоалифатические или ароматические свойства и содержать гетероатомы, на пример атомы серы, кислорода или азота.

Из цпклоалифатических заместителей мо>кно назвать замещеппые циклоалифатическис остатки углеводорода, содер>кащие 3 — 8., предпочтительно 5 или 6 атомов углерода в цикле, такие, как циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, или циклоалкенил, на пример 1-,2- или З- циклопентенил, 1-,2- или З-цпклогексенил, 1-, 2-, 3- или 4-циклогептенил.

К ароматически;I заместителям относятся замешенные монокарбоциклические и гетероциклические остатки, такие, как фенил, пиридил, тиенил или фурил, Защитную группу, например этерифицпрованную карбоксильную или ацилоксикарбонильную группу, можно легко переводить в карбоксильную группу при восстановлении в кислых, нейтральных или слабоосновны < условиях водородом в момент его выделения.

Например, карбалкокспгруппу, в которой низший алкил содержит в р-положении атомы галогена, в частности хлора, предпочтительно карбо-2,2,2-трихлорэтокси- и карбо-2-йодэтоксигруппу, при обработке водородом в момент его выделения в кислых или нейтральных условиях, например при обработке цинка низшей алканкарбоновой кислотой, такой, как

90 /о-ная уксусная кислота, или в присутствии сильного восстановителя, например ацетата кобальта, в водной среде переводят в свободную карбоксильную группу.

Карбалкоксигру п пу, в которой низший алКил полиразветвлен в а-положении и/или содержит в и-положении ароматические остатки, например фенил, 2-фурил, такую, как карбо-трет-бу тилокси-, карбо-трет-пентилокси-, карбодифенилметокси- или карбо-2-фурфурилоксигруппу, а также карбоциклоалкокси группу, в которой циклоалкил представляет собой полициклнческий остаток, такой, как карбоадамантилоксигруппа, можно переводить в свободную карбоксильную группу при обработке надлежащим кислым средством, таким, как сильная органическая к.голота, предпочтительно галоидсодержащая низшая алканкарбоновая кислота, в первую очередь трифторуксусная кислота.

Известным образом можно переводить получаемую соль в свободное соединение илп получаемое соединение в соль. Чаще всего получают соли щелочных (натрий или калий) 5

25 зо

60 б5 или щелочпоземельных (магний или кальций) металлов, соли аммония или органических оснований (триалкила мин, например триметиламин или триэтилами, или N-алкилазациклоалкан, например 1-метилпирролидин или 1-этилпиперидип, дибензилэтилендиампн или прокаин). Их можно изготовлять, например, при обработке свободных соединений или внутренц солей основными соединения ми, например иоцообмеппикамн.

Кислотно-аддитивными солями являются в первую очередь соли сильных неорганических кислот, таких, как соляная, бромистоводородная или серная, или сильных органических кислот, таких, как метапсульфоновая, 2-оксиэтансульфоповая, и-толуолсульфоновая или трифторуксусная. Их можно получать, обрабатывая, например, свободные соедине ния соответствующими сильными кислотами, если желательно, с помощью ионообменников.

Внутренние соли, выступающие как амфотерный ион, можно получать, например, при обработке кислотно-аддитивпой соли надлежащим слабоосновпым иопообмепником, титров а ни и основанием до изоэлектрической точки или обработке кислотой соли с основанием.

Пример. B колбе для сульфирования с мешалкой, термометром и стеклянным элект1родом растворяют 1,68 г 3-((р-хло рэтилкарбамоил) -метил) - 7-аминоцеф 3-ем - карбоновой кислоты в 25 мл воды при постоянной вели чине рН 6,0, разбавляют 100 мл ацетона, охлаждают до 0 С, при интенсивном перемешивании и охлаждении в течение 20 мин добавляют небольшими порциями 1,13 г твердого гидрохлорида D (— ) -o.-фенилглицилхлорида, при рН раствора, равном 2, добавляют по каплям разбавленный раствор едкого патра, поддерживая рН 2, затем доводят рН до 5, удаляют ацетон в вакууме и фильтруют водный раствор через колонну (с(2,1 см, h 9 см) с сефадексом СМ 25 С (Н+ = форма). Элюат (желтоватый раствор), содержащий целевой продукт, подкисляют до рН 4,6 и концентрируют в вакууме до небольшого объема.

Получают 0-дезацетил-0- (К+хлорэтилкарбамоил) -7-N-(D (— ) — n-фенилглицил) - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутрен ней соли.

Для тонкослойной хроматографии па силикагеле используют систему 1 — этилацетат: пиридин: ледяная уксусная кислота: вода (62: 21: 6: 11) и систему 2-и-бутанол: ледяная уксусная кислота: вода (67: 10: 23).

Для полученного соединения R;t 0,08 и

Rgg 0,24.

УФ-спектр (0,1 í. NaHC03): Х„„, 258 нм (в 8050).

ИК-спектр (вазелпновое масло), мк: 3,13, 5,62, 5 69, 5,85, 5,91, 6,20, 6,45, 6,60, 7,40, 7,78, 7,98, 8,42, 8,78, 9,35, 9,67, 10,30, 12,27, 12,97, 14,43.

Для синтеза исходного вещества 5,50 г — 92 О/о-ной 7-аминоцефалоспорановой кислоты

427515

УФ-спектр (вода) ИК-спектр (вазелиновое масло), мк г2

Название

Rg( макс,,илм

О-Дезацетил-О- (N-метилкарбамопл) -7-N-(D (— ) -а-фенилглицил)-аминоцефалоспорановая кислота

3,08; 5,65; 5,91;

6,24; 6,42; 7,93;

8,85; 9,36; 9,72;

10,33; 12,26

7900

0,13

0,05

5,63; 5,90;

7,98; 9,00;

9,68; !

4,4

О-Дезацетил-О- (И-этилкарбамоил) -7-N-(D (— ) -а-фенилглнцил)-аминоцефалоспорановая кислота

3,10;

G,23;

9,32;

12,25;

7800

261

0,21

0,07

0,21

0,08

О-Дезацетил-О- (N-P-хлорэтилкарбамоил)-7-N-(D (— ) -а-тиенилг.чицил)-аминоцефа.чоспорановая кислота

0,22

0,08 взвешивают в 80 мл воды, доводят рН до 7,0, используя 18,5 мл 0,94 н. водного раствора тритона В, фильтруют, доводят рН фильтрата до 7,3, нагревают до 35 С в термостате, добав ляют двумя порциями 120 мг очищенной эстеразы Вас. subtitis 6633, поддерживая рН 7,3 с помощью 0,94 и. раствора тритона В (за

7 час реакции израсходовано 14,3 мл раствора тритона В). Добавляя по каплям муравьиную кислоту, доводят рН до 6,5, осветляют раствор активированным углем, упаривают желтый раствор в вакууме до — 70 лиг, разбавляют тем же количеством метанола и добавляют муравьиную кислоту.,Полученную суспензию охлаждают 20 мин в ледяной ванне, фильтруют, остаток светло-бежевого цве та промывают на путче водой, 50%-ным водным метанолом, метиленхлоридом и простым эфиром, высушивают в вакуум-эксикаторе, затем в высоком вакууме в течение ночи и получают 3,093 г мелкокристаллической

О-дезацетнл-7 - аминоцефалоспорановой кис лоты в виде светло-желтого порошка, () р = + 144+ 1 (с = 1,023%, 0,5 н.

МаНСОз) .

УФ-спектр (0,1 и. КаНСОз): Х„.Ä 263 нм (е 7600).

О-Дезацетил-О- (N-р-х.чорэтилкарбамоил)-7-N-(D (— )-и- (и-оксифени.ч) -глици.п)-аминоцефа.поспорановая кислота

Предмет изобретения

1. Способ получения О-дезацетил-7-Nациламиноцефалоспорановых кислот общей формулы

0,916 г О-дезацетил-7-аминоцефалоспорановой кислоты взвешивают с 60 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 0,56 мл триэтиламина и 1,02 мл окиси бис-(трн-н-бутилолова), наблюдая почти полное растворе ние осадка. При интенсивном перемешнвании в течение 5 мин. добавляют по каплям 7,7мл

10%-ного раствора р-хлорэтилизоцианата в абсолютном метиленхлориде, выдерживают

1 час при комнатной температуре, небольшое количество осадка отделяют на путче, снабженном Hyflo, промывают осадок метиленхлорндом, к прозрачному фильтрату добавляют 2 мл воды и муравьиную кислоту (- 0,6 мл) до рН 3,5. Полученную суспензию охлаждают 1 час в ледяной ванне, светложелтый продукт отделяют на нутче, высушивают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и в высоком вакууме в течение ночи, и получают 0,723 г 3-((р-хлорэтилкарбамоил)метил) — 7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде мелкокристаллического бежевого порошка, (а)г = + 99 + 1 (c = 1,023%, 0,1 н.

КаНСОз) .

УФ-опектр (0,1 í. ИаНСОз): л,„,, 264 нм (е 8950).

Аналогичным способом получают соединения, перечисленные в таблице. ( (СНч 0 С 1 Н (С)п Rz

il lI

С06Н 0

427515

Составитель Е. Соколова

Техред Т. Курилко

Корректор В. Гутман

Редактор T. Шарганова

Заказ 1737/465 Изд, № 792 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где R, — ацильный остаток замещенной на циклический радикал низшей алканкарбоновой кислоты, который содержит свободную аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи; Кз — водород, незамещенный или замещенный на один или несколько галоидов низший алкил; n — 0 или

1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5 н, N СН2-0- С вЂ” NH — (С),—,R

И 11

С003 0 0 где Кз и п — как указано выше, или его защищенное в положении 4 производное, например сложный сил иловый или стан ниловый эфир, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу К, имеющую вышеуказанное значение, таким, как кислота общей

5 формулы К вЂ” ОН или ее иислопно-аддити вная соль, галоидангидрид кислоты, N-,êàðáoêñèàíгидрид этой кислоты (ангидрид Льюиса), с последующим отщеплением защитной грулпы, если она имеется, и выделением продуктов в

10 свободном виде или в виде соли, переведе. нием одной соли в другую, в виде смеси изомеров или разделением этой смеси па отдельные изомеры.

15 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.