Патент ссср 410590
k5OGО u rv ri
-С "А- -
ОПИИЗОБРЕТЕНИЯ
416590
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 08.X I I.1969 (№ 1382754, 23-4) М. Кл. С 07(1 99/24
Приоритет 12.XII.1968, № 18516/68, Швейцария
Государственный намитет
Совета Министров СССР по девам изобретений и открытий
Опубликовано 05.1.1974. Бюллетень ¹ 1
УДК 547.86 07(088.8) Дата опубликования описания 12 V.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Ханс Бикел, Иоханнес Мюллер, Рольф Боссхард, Хейнрих Петер и Бруно Фехтиг (Швейцария) Инострянняя фирма
«Циба Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
7-АМИ НОЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ КИСЛОТЫ
&, ххн — сн — сн сн„ ! ! ,.С вЂ” Ы Сер, !
ОООЬ
10,Я
R С 1 ° (0 КН вЂ” Ch — СН СН .(! ! с — g ССНР9
С
О !
СООН
Изобретение относится к способу получения новых производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты, обладающих более высокой активностью, чем известные аналоги.
Основанный па известной реакции получения аминоациламиносоедипений взаимодействием галогенацилам ннов с аминами предлагаемый способ получения производных
7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы
rye R1 — 5-амипотетразолил;
Rg — ВОДОРОД, Оксигp! ïï3, этерl!фицированная низшей карбоновой кислотой в сложный эфир оксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть замещены на атомы серы, N-замещеш(ая карбамоплоксигруппа общей формулы — ССО1х!1-1Кд, в которой à — незамещенный или замещеп((ый на один или несколько атомов галогепа низший алкпл или четвертичная аминогруппа, в которой четверТ(1 (ПЬП(ЯТОМ 3ЗОТ3 ЯВЛЯЕТСЯ (3CTh(O НЕЗ !i(L (ЦЕННОГО НЛП ЗЯМЕЩЕННОГО Н3 НИЗШИЙ ЯЛКПЛ(, н и 3 ш и и 3 л к О к с и и 3 р б О н и л, к 3 р б;(м О и л, к.(р б оксил, один пли несколько атомов галогена
5 п((р((д((нового KoJIbl(3, заключается B I Ом., соединение общей формулы
15 где Z — галопдацетпл; I,! ((меег вып(еуказанные значения, обрабатывают 5-Ямшто(е(р:(голом в присутствии кислотоотнпмающего Яг(llта, предпочтительно H среде органического растворителя. Продукты выделяктг и:(вестным
20 способом в свободном ниде плп и виде солей.
Процесс проводят при комнатной темпер(гтуре, предпочтительно при 20 40"Г. 113 инер(.ных органических растворителей применяют метиленхлорид, хлороформ, тетрахе(ормст((н, 25 тетрагидрофуран, диоксан, димстплформамид или ацетонитрил. Для связываш(я кислоты используют слабые неорганические Основания, такие, как карбонат, бпкарбонат плп апета( щелочного металла или тре(п (ного амин.(, 410590 в частности низший триалкиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин (основание
Гюнига) .
Используемые исходные вещества могут быть получены известным способом.
Для топкослойпой хроматографии на силикагеле применяют систему 52 — н-бутанол: ледяная уксусная кислота: вода (75: 7,5: 21) с и систему 101 А — и- бутанол: пиридин: ледянал уксусная кислота: вода (42: 24: 4: 30).
Пример 1. К раствору 7,86 г бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты в 40 мл метиленхлорида, прибавляют 6,9 мл N,N-диизопропилэтиламина, приливают раствор 2,46 г моногидрата 5-аминотетразола в 20 мл диметилформамида, разбавлешюго 30 мл и сполоснутого 10 мл метиленхлорида.
Через 45 час отгоняют метилепхлорид (водоструйный насос) и диметилформамид при
30 С/3 мм.
Оставшееся густое масло растворяют в
100 мл воды, экстрагируют 200 мл этилацетата и повторно взбалтывают с 2 н. карбонатом натрия до рН водной фазы 5,4. После разделения экстрагируют водную фазу 200 мл этилацетата, промывают экстракты 2);20 мл буфера (рН 6) и выбрасывают их. К объедипенным водным растворам добавляют 800 мл этилацетата, взбалтывают с 2 н. соляной кислотой до рН 1,8, к водной фазе приливают
400 мл этилацетата, насыщают поваренной солью и экстрагируют 200 мл этилацетата.
Экстракты промывают 40 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. 6,3 г сырого продукта суспендируют в 36 мл метанола, прибавляют 7,7 мл 3 М метанольного раствора а-этилгексаната натрия, хорошо перемешивают, прикапывают 4,5 мл абсолютного этанола, фильтруют, прибавляют к фильтрату 300 мл абсолютного этанола, охлаждают и выдерживают 30 мин при — 10 С. Отфильтровывают па путче, промывают 40 мл этанола и получают натриевую соль 7- (5-аминотетразолилацетиламино) -цефалоспорановой кислоты. Свободную кислоту можно выделить при повторной экстракции этилацетатом при рН 2.
Rf,, О, 1 3; Rt ioiA 0 36; (й)р — — 148 -1 1 . (с = 1, вода, в виде натриевой соли).
УФ-спектр (вода в виде натриевой соли):
>>ra> ЯМР-спектр (дейтероокись сернистого метила, 100 Мгц): сигналы 7-аминоцефалоспораповой кислоты, синглет у 6 4,92 (— СН группа аминотетразолилацетилевого остатка) и синглет с широкой основой у о 6,7 (МН группа у углерода тетразолового кольца) . о дано в ppm. Пример 2. К раствору 9,42 r 3-(дезацетоксиметил)-3 - бензоилтиометил - 7-бромацетиламипоцефалоспораповой кислоты в 60 мл диметилформамида прибавляют 7,0 мл N,N5 56 диизопропилэтиламина, приливают раствор 2,46 моногидрата 5-аминотетразола в 20 мл диметилформамида, споласкивают 13 мл диметилформ амида, выдерживают 36 час при комнатной температуре, отгоняют растворитсль в вакууме (0,3 мм), используя холодильник с температурой — 60 С. Оставшееся масло добавляют в хорошо перемешанную двухфазную систему из 500 мл этилацетата и 250 мл фосфатного буфера (рН 6,5). Прибавляя небольшое количество 2 и. карбопата натрия, доводят рН водной фазы до 6,5. Сразу же разделяют фазы, экстрагируют водную фазу 20 мл этилацетата. Органические фазы промывают одну за другой 50 мл фосфатпого буфера (рН 6,5). К объединенным водным фазам добавляют 500 мл этилацетата и при сильном перемешивании доводят рН до 2, прибавляя 2 и. соляную кислоту. Образовавшийся осадок отфильтровывают. После разделения фаз насыщают водный раствор поваренной солью и экстрагируют сначала 300 мл, а затем 200 мл этилацетата. Органические фазы промывают одну за другой 2+50 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см) с 60 r силикагелл. Собранный фильтрат выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 30 мл тетрагидрофурана и приливают метанол (— 100 мл) до появления окрашивания. Легким нагреванием в воздушной бане и отдувкой азотом медленно концентрируют раствор и получают кристаллическую 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил - 7- (5-аминотетразолилацетиламино) -цефалоспорановую кислоту. Т. пл. 190 — 193 С (разл.); Ry,.0,40; Я ил„ 0,55. УФ-спектр (0,1 М бикарбонат натрия); Х" " 240 (в 16500) и 276 ммк (е 19900) . Для получения исходного продукта раствор 17,5 г 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилтиометил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час в хорошо перемешиваемый и выдерживаемый при (— 13) — (— 15) С в атмосфере азота раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл метиленхлорида, нагревают в течение 1,5 час до 10 С, выдерживают 30 мин при 10 С, отгоняют большую часть растворителей при 0,5— 1 мм, охлаждая смесью сухого льда с ацетоном. Маслянистый продукт наливают в фосфатный буфер (рН 6), взбалтывают с 1 л этилацетата, отделяют фильтрованием или центрифугированием, доводят рН водной фазы до 2, насыщают ее поваренной солью и отделяют органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и 400 мл этилацетата, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат органические фазы над сульфатом натрия и фильтруют через колон410590 ну со 100 мг силикагеля. Фильтраты сгущают в вакууме досуха, к остатку прибавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают при — 20 С. Получают 7,8 г 3- (дезацетоксиметил)3-бензоилтиометил - 7 - бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты, т. пл. 137 — 138 С; 0 55, (n)2î — 47 + 1 (с= l, 0,1 М бикарбонат натрия — ацетон (1: 1)). УФ-спектр (вода, в виде натриевой соли): Х""" 243 (е 16800) и 375 ммк (s 20600). Пример 3. 2,51 г 3- (дезацетоксиметил) -3бензоилтиометил - 7 - (5-ам|шотетразолилацетиламино) -цефалоспорановой кислоты растворяют в 41,5 мл смеси из равных частей диоксана и пиридина, прибавляют 12,2 мл 40 /о-ного водного раствора перхлората ртути, выдерживают 45 мин при 45 С под действием ультразвука (45 кгц) в атмосфере азота, охлаждают, прибавляют 6,5 мл тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Отгоняют растворители в вакууме, фильтруют раствор остатка в 65 мл воды через «Celite», промывают фильтрат 2;(50 мл толуола, используя по 33 мл «Amberlite» LA-2 в 66 мл толуола и 2;(50 мл толуола, Затем фильтруют водную массу через колонну, которая содержит снизу вверх 4,1 мл «Sephadex» СМ-С-25 (Н+-форма); 16,5 мл «Alox»; 4,1 мл «Leo-Karb» 226 (H+ форма); 16,5 мл «Alox»; 4,1 мл «Dowex I» (ацетатная форма) и 4,1 мл «Sephadex» СМ-С-25 (Н+форма). «Celite», органические фазы и колонну дополнительно промывают 2 15 мл воды, элюируют 150 мл воды. Концентрируют соединенные элюаты в вакууме, отфильтровывают небольшое количество осадка и выпаривают досуха, Остаток дигерируют -50 мл абсолютного этанола и получают чистую 3- (дезацетоксиметил) -3-пиридинометил - 7 - (5-аминотетразолилацетил20 амино) -цефалоспорановую кислоту; (а) и =+60+1 (c=1, вода); R „0,01; R,о1„0,10, УФ-спектр: Х,„„„256 ммк (е 11600). ЯМР-спектр (дейтероокись сернистого метила, 100 Мгц): характерные для основного компонента сигналы, синглет у 6 4,96 ррт (— CH2-группа аминотетразолилацетилового остатка) и синглет с широкой основой у 6 6,76 ppm (NH2-группа у углерода тетразолового кольца) . Пример 4. 10,8 г патриевой соли 7-(5аминотетразолил) - ацетиламиноцефалоспорановой кислоты растворяют в 300 мл воды, нагревают до 37 С, 0,2 н. едким натром доводят рН до 7,6, прибавляют суспензию 240 мг ацетилэстеразы (из Bacillus subtilis АТСС 6633), в 5 мл воды и непрерывно нейтрализуют образующуюся уксусную кислоту 0,2н. едким натром (доводят р1-1 до 7,6; температура 37 С) . Через 5 час . (реакция закончена) доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через,$ R,си caw — сн — сн сн ! I p — к;ссн к с I соси 50 где Ri — 5-аминотетразолил; В2 — водород, оксигруппа, этерифициро55 ванная низшей карбоновой кислотой в сложный эфир оксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть замещены на атомы серы; N-замещенная карбамоилоксигруппа общей формулы — OCONHR3, где R3 — незамещенg0 ньш или замещенный на один или несколько атомов галогена низший алкил или четвертичная аминогруппа, в которой четвертичный атом азота является частью незамещенного или замешенного на низший алкил, низший 65 алкоксикарбонил, карбамоил, карбоксил, один стеклянную фритту G 4 и подвергают лиофильной сушке. Получают 11,88 r желтоватой смолы 7- (5-амипотетразолил) -ацетиламино-0дезацетилцефалоспорановой кислоты. 9,92 г сырого продукта суспендируют в 150 мл абсолютного диметилформамида, прибавляют 0,15 мл трибутилокиси олова (Вп28п)20, в течение 15 мин приливают раствор 10,6 мл р-хлорэтилизоциапата в 45 мл 10 диметилформамида и перемешивают 75 мин. Филь груют реакционную смесь, выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха, смолообразный остаток растирают три раза, употребляя по 500 мл абсолютного простого эфи15 ра (растворимую в простом эфире часть отделяют и выбрасывают), и добавляют 250 мл 10о/о-ного фосфатного буфера (рН 6,7). Экстрагируют сначала 1,5 л, а затем 0,5 л этилацетата, органические фазы экстрагируют 2 100 мл буфера (рН 6,7) и выбрасывают. Объединенные водные фазы обрабатывают 1,5 л этилацетата, прибавляют 2 и. соляную кислоту, взбалтывают до рн 2,4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью экстрагируют водную фазу 2 )(1 л этилацетата, промывают органические фазы 2)(200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха. Получают 8,0 г аморфного остатка, из которого можно выделить натриевую соль с помощью а-этилгексаната натрия. Подкислением и экстракцией этилацетатом переводят его обратно в кристаллическую кислотную форму. Вьппеописанным путем можно получить из него чистую кристаллическую натриевую соль О-дезацетил-О-(P-хлорэтилкарбамоил) -7- (5-аминотетразолил) — ацетиламиноцефалоспорановой кислоты. 0,23; Р то к0,5. УФ-спектр: Х.„,<,, 258 ммк (s 8500). ()о = 116++ 1, Предмет изобретения 1. Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 410590 Составитель С. Полякова Техред Г. Васильева Редактор Т. Шарганова Корректор А. Дзесова Заказ 1045/19 Изд. № 375 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 нли несколько атомов галогена пиридинового кольца, отличающийся тем, что соединение общей формулы, $ ын-сн — сн сн, ! ,.с — я ссажу, l соон где Z — галоидацетил; R2 — имеет вышеуказанные значения, обрабатывают 5-аминотетразолом в присутствии кислотоотнимающего агента с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде солей известными приемами. 2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.
