Способ получения производных цефалоспорина

 

L. .т

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (») 425401

Союз Советских

Социалистимвских

Республин (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 99/24 (22) Заявлено 30.07.71 (21) 1688970/23-4 (32) Приоритет 10.11.70 (31) 99203/70 (33) Япония

Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретвиий и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 30.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Митихико Отиаи, Осами Аки, Акира Моримото, Таиити Окада и Кацутада Масуда (Япония) Иностранная фирма

«Такеда Кемикал Индастриз, Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА р1 СНСОи

R HN S б Н8

СООН

20 сн осОСН г 3

СОО11

Предлагается способ получения новых производных цефалоспорина, обладающих биологической активностью, отличной от активности известных аналогичных соединений. Новые соединения могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 7-ациламино-3тиадиазолилтиометилцефалоспорановой-4 кислоты, заключающийся в том, что 7-ациламино-ацетоксиметилцефалоспорановую-4 кислоту подвергают взаимодействию с тиадиазолилмеркаптаном с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных цефалоспорина общей формулы где R — атом водорода, ацил общей формулы

10 в которой R< — фенил, циклогексил, тиенил, З-амино-3-карбоксипропил, феноксигруппа;

R2 — атом водорода, аминогруппа;

Х вЂ” атом водорода, атом галогена.

Способ заключается в том, что цефалоспо15 рановое соединение общей формулы

25 где R имеет указанные значения.

425401 й8 или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х имеет указанные значения, или с его солью. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию желательно проводить в растворителе, например в воде или в органическом растворителе, который легко смешивается с водой, но инертен к исходному соединению.

Предпочтительными органическими растворителями являются, например, диметилформамид, диоксан, ацетон, спирт, ацетонитрил, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и т. п.

Температура реакции и ее продолжительность меняются в зависимости от типа исходных веществ, их количеств и пропорций, вида растворителя и т. п. Обычно температура реакции равняется 0 — 100 С. Продолжительность реакции может составлять от нескольких часов до нескольких дней, предпочтительно от 2 час до 2 дней. Желательно вести ее при рН 2 — 8, лучше 5 — 8. Очистку полученного таким образом продукта можно осуществлять с помощью хроматографической колонки, экстракцией, осаждением, противоточным разделением и т. п.

В приведенных примерах все части весовые, если нет других указаний.

П р и мер 1. 84 ч. 7-(2 -тиенилацетамидо)цефалоспораната натрия и 30 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридина растворяют в 1000 об. ч. воды. Водный раствор нагревают до 60 С и выдерживают в течение 8 час при перемешивании. Реакционный продукт очищают на колонке, заполненной полистирольной смолой (Амберлит ХАР-II), и получают 40 ч. натриевой соли 1"-окиси 7-(2 -тиенилацетамидо)-3-(2"-пиридилтиометил) - 3-цефем-4 - карбоновой кислоты.

Этот продукт подвергают лиофильной сушке, а затем тонкослойной хроматографии на силикагеле, применяя следующие системы растворителей: система А — смесь насыщенного водного раствора хлористого натрия, изоамилацетата, метанола и муравьиной кислоты (10:65:20:5 по объему); система  — смесь насьпценного водного раствора хлористого натрия, н-бутилового спирта и уксусной кислоты (1:3:1 по объему).

Эги системы растворителей оставляют стоять в течение 2 час, затем появляется на поверхности растворитель систем А и В, соогветствующее проявление способствует получению одного пятна при R 0,3 — 0,4 и однопятна при Rp 0,2 — 0,3.

Зо

4

Найдено, о/о. .С 46,15; Н 3,79; N 8,48.

CgHygNgOgSgNa ° 1/ОН 0

Вычислено, /О. С 46,14; Н 3,46; N 8,49.

ИК-спектр (таблетки КВг) для этого продукта показывают поглощение при 1750—

1760 см — благодаря присутствию р-лактама.

ЯМР-спектр (в тяжелой воде, 100 мгц) указывает на поглощение типа АВ протонов в положении 2:цефемового кольца при 3,70 ч./млн, поглощение (16; — — 5 спз) протонов в положениях 6 и 7 при 5,18 и 5,77 ч./млн соответственно, мультиплетное поглощение пиридинового кольца и тиофенового кольца при 7,18 — 8,50 ч„/млн.

Пример 2. 1420 ч. цефалоспорина С и

450 ч. натриевой соли 1-окиси-2-меркаптопиридина растворяют в 10000 об. ч. воды. Водный раствор нагревают до 50 — 51 С и выдерживают в течение 21 час. Продукт реакции очищают на колонке, заполненной полистирольной смолой (Амберлит XAD-II), и получают 550 ч. натриевой соли 1"-окиси 7-(5 -амино- 5 -карбоксивалериламидо) -3 - (2"-пиридилтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, Найдено, /О. С 41,44; Н 4,84; N 10,26.

СиНмК40732Маа 1/2Н20

Вычислено, /о. С 41,54; Н 4,77; N 10,19.

В УФ-спектре поглощения (вода) предлагаемый продукт дает максимумы поглощения при 236 ммк (е 28800) и при 265 ммк (е 17000) .

ЯМР-спектр (тяжелая вода, 100 мтц) показывает квартет в положении 2 метиленовых водородов при 3,75 ч./млн, квартет метиленовых водородов в положении 3 при 4,31 ч./млн и дуплеты для водородов в положениях 6 и 7 при 5,23 ч./млн и 5,77 ч./млн, соответственно.

При мер 3. 8160 ч. 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 2550 ч. бикарбоната натрия и

54000 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридина растворяют в 150000 об. ч. воды.

Смесь выдерживают при 40 С в течение

40 час. Затем после охлаждения смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, Выпавший осадок собирают и .получают 6280 ч, 1 -окиси 7-амино-3 - (2 -пиридилтиометил) -3цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено, /о, С 44,74; Н 3,77; N 12,21.

С зН з1 1зО48 ° 1/211rO

Вычислено, : С 44,81; Н 4,04; N 12,06.

В УФ-спектре поглощения (0,6О/о-ный водный раствор бикарбоната натрия) продукт дает максимумы поглощения при 236 ммк (е 21300) и при 264,5 ммк (е 13800).

ЯМР-спектр (водный раствор бикарбоната ,натрия, 100 мгц) показывает квартет метилсновых водородов в положении 2 при 3,76 ч./

/млн., квартет метиленовых водородов в положении 3 при 4,30 ч./млп., дуплеты водородов в поло кениях 6 и 7 при 5 20 и 5 62 ч/млн. соответственно, поглощение водородов пиридинового кольца при 7,4 и 8,5 ч./млн.

Пример 4. 3640 ч. 7- (Р-2-трет-бутоксикарбониламино-2 - фенилацетамидо) цефалоспораната натрия и 1200 ч. натриевой соли 1-окиси

425401

1

О" N CHES

СООН

65

52-меркаптопиридина растворяют в 60000 об. ч. воды. Смесь выдерживают 24 час при 50 С.

Затем реакционную массу подкисляют разбавленной соляной кислотой; выпавший осадок отфильтровывают и получают 2970 ч..1"-окиси

7- (D-2 -трет - бутоксикарбониламино) -2 - (фенилацетамидо) -3 - (2"--йиридилтиометил) — 3цефем-4-карбоновой кислоты, Этот продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и получают 1"-окись 7- (D-2 амино-2 -фенилацетамидо) - 3- (2"-пиридилтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ЯРМ-спектр (трифторуксусная кислота, 100 мгц) дает квартет мстиленовых водородов в положении 2 при 3,64 ч./млн, квартет метиленовых водородов в положении 3 при

4,46 ч./млн., дуплеты водородов в положениях

6 и 7 при 5,19 и 5,80 ч./млн. соответственно.

Это соединение можно также получить при взаимодействии 405 ч. 7- (D-2-амино-2-фенилацетамидо) цефалоспориновой кислоты, 84 ч. бикарбоната натрия и 149 ч. натриевой соли

1-окиси 2-меркаптопиридина в бОСО об. ч. воды.

Пример 5. 2090 ч,7-(2 -тиенилацетамидо)цвфалоспораната .натрия и 750 ч. натриевой соли 1-окиси 4-меркаптопиридина растворяют в 30000 об. ч. воды. Смесь выдерживают при

59 — 60 С в течение 6 час. После отделения нерастворимых веществ фильтрованием в реакционную смесь добавляют разбавленную соляную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством хлороформа, получают 2000 ч. 1"-окиси 7-(2 тиенилацетамидо) -3 - (4" — пиридилтиометил)3-цефем-4-карбоновой кис.чоты.

Найдено, %: С 47,24; Н 3,71; N 8,65.

CtgHIyNg05S3 НзО

Вычислено, %: С 47,38; Н 3,97; М 8,72.

В ЯМР-спектре (тяжелая вода, 100 мгц) натриевой соли этого продукта присутствует квартет метиленовых водородов в положении

2 при 3,60 ч./млн., синглет метиленовых водородов тиенильной группы при 4,02 ч./млн., квартет метиленового водорода в положении

3 при 4,30 ч./млн., дуплеты водородов в положениях 6 и 7 при 5,14 и 5,47 ч./млн. соответственно.

Пример 6. 45000 ч. 1-(2 -тиеннлацетамидо) цефалоспораната натрия и 18000 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркаптопиридина растворяют в 45000 об. ч. воды. Смесь выдерживают при 62 С в течение 6 час. После отделения нерастворимых веществ фильтрованием в реакционную массу добавляют разбавленную соляную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают н промывают небольшим количеством хлороформа, получают 47000 ч. 2"-окиси 7-(2 тиенилацетамидо) -3 - (2"-пиридилтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты . Натриевая соль этого продукта идентична во всех отношениях продукту из примера 1.

Пример 7. 418 ч. 7-(2 -тиенилацетамидо) цефалоспораната натрия и 184 ч. натриевой соли 1-окиси 2-меркапто-4-хлорпиридина ра5

50 створяют в 5000 об. ч. воды. Смесь выдерживают в течение 5 час при 55 — 57 С, после охлаждения в нее добавляют разбавленную соляную кислоту. Выпавший осадок собирают, промывают хлороформом и получают 350 ч.

1"-окиси 7- (2 -тиенилацета мидо) -3- (4"-хлорпиридилтиомстил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С 45;73; Н 3,27; N 3,11.

СюНы 1зОзЬзС1з

Вычислено, %: С 45,82; Н 3,23; N 8,41.

Пример 8. 82,4 ч. 7-фенилацетамидоцефалоспораната натрия и 33 ч. натриевой соли

1-окиси 2-меркаптопиридина растворяют в

800 об. ч. воды. Смесь выдерживают при 51 C в течение 22 час. Затем реакционную массу подкисляют разбавленной кислотой. Выпавший осадок собирают и промывают водой, получают 60 ч. 1 -окиси 7-фенилацетамидо-3-(2 пиридилтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В ЯМР-спектре (тяжелый диметилсульфоксид, 100 мгц) этот продукт дает квартет метилсповых водородов в положении 2 при

3,51 ч./млн., синглет метиленового водорода в положении 3 при 4,07 ч./млп., синглет метиленовых водородов в положении 7 фенилацетамидогруппы при 3,52 ч./млн., дуплет водорода в положении б при 5,05 ч./млн., квартет водорода в положении 7 при 5,63 ч./млн., мультиплет водорода фенильного и пиридинового колец при 7,20 и 8,30 ч./млн.

П р и м ер 9. 428 ч, 7-феноксиацетамидоцефалоспораната натрия и 180 ч. натриевой соли

1-окиси 2-меркаптопиридина растворяют в

5000 об. ч. воды и выдерживают при 50 С в течечие 20 час. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 7, и получают 190 ч.

1 -окиси 7-.феноксиацетамидо-3 - (2 -пиридилтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В ЯМР-спектре (тяжелая вода — бикарбонат натрия, 100 мгц) продукт дает квартет»стиленовых водородов в положении 2 при

3,56 ч./млн., квартет метиленовых водородов в положении 3 при 4,21 ч./млн., синглет метиленовых водородов в положении 7 феиоксигруппы при 4,72 ч./млн., дуплеты водородов в положениях б и 7 при 5,15 и 5,79 ч./млн. соответственно.

Предмет изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

42540) HS в которой R< — фенил, циклогексил, тиенил, З-амино-З-карбоксипропил, феноксигруппа; 10

R2 — атом водорода, аминогруппа;

Х вЂ” атом водорода, атом галогена, отличающийся тем, что цефалоспорановое соединение общей формулы где Х имеет указанные значения, 15 или с его солью с последующим выделением продуктов известными приемами в свободном виде или в виде солей,,(HN

СН,ОСОСН, СОО.Н

Составитель С. Полякова

Техред Л. Акимова

Корректор Е. Рогайлина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 2651/17 Изд. № 773 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-З5, Раушская наб., д. 4/5

Типография. пп. Сапунова, 2 где R — атом водорода, ацил общей формулы

Bi

СНСО—

l р2 где R имеет указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы