Патент ссср 406363

 

Союз С

ИГРАНИ оветских

Социалистимеских

Республик

40636

О П

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 29.Х.1969 (№ 1377102/23-4) М. Кл. С 076 99/24 Приоритет 07.Х1.1968, № 16591 68, Швейцария

Государственный комитет

Воввта й1инистрав СССР оо делам изо((ретвний и открытий

Опубликовано 05.XI.1973. Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 22.11.1974

УДК 547.869.1.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностр а нцы

Ролф Боссгард, Бруно Фехтиг, Иоханнес Мюллер, Хайнрих Петер и Ханс Бикел Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

ЕЗАЦЕТИЛ-7-N-АЦИЛАМИ НОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-Д

ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ

ElИМ

C5@OC0CHq

О

СООН. 5 к,ня

ы ф-СЧ.ОН

15 а..Н1

Я,3- СН.,ОСОКИН (С 1-а

COOH тт,— C 1-М=C=O и) 0 и

Изобретение относится к способу получения новых производных ациламиноцефалоспорановой кислоты, которые превосходят по своим свойствам .известные аналоги, применяемые в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции ацилирования оксисоединений карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными предлагаемый способ получения О-дезацетил-7-К-ациламиноцефалоспорановых кислот или их солей общей формулы где RI — ацильный остаток циклически замещенной низшей алка нкарбоновoй,кислоты, содержащей аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи;

R2 — водород, незамещенный,или замещенный на один,или несколько атомов галоида низший алкил; и — 0 .или 1, заключается в том, что цефалоспорин общей формулы где R 1 — RI, в .котором свободная аминогруппа защищена отщепляемой защитной группой, или его соль дезацетилируют известным спо1О собом .и полученное соединение общей формулы где R, имеет вышеуказанные значения, или его соль обрабатывают изоцианатом общей формулы где R и п — как указано выше, с последующи vI отщеплением защитной группы известными приемами. Продукты выделяют в свободном виде,или в виде соли известным спосо406363 бом. При необходимости полученную смесь изомеров разделяют на отдельные изомеры.

Циклически замещенной низшей алканкарбоновой кислотой является, например, соответственно замещенная муравьиная, пропионовая, масляная, изомасляная, валериановая, изовалериановая, метилэтилуксусная, три метилуксусна я или капроновая кислота, предпочтительно уксусная кислота.

Циклический за меститель низшей алканкарбоновой кислоты может быть насыщенным ,или ненасыщенным, циклоалифатическим или ароматическим и может содержать гетероатомы, такие, как сера, кислород или азот.

Циклические заместители представляют собой замещенные циклоалифатические остатки, содержащие 3 — 8, лучше 5 или 6 атомов углерода в цикле, например циклопропил, циклобутил, циклопентил,,циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-, 2- или 3;циклопентил, 1-, 2- или З-циклогексенил, 1- 2-, 3 или 4-циклогептенил.

Из циклических ароматических заместителей можно назвать фенил, пиридил, тиенил или фурил.

Циклические остатки могут быть замещены на низший алкил, такой, как метил, этнл, н-пропил, изопропил, я-бутил, трет-бутил, низшую алкоксигруппу, такую, как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, галоид, например фтор, хлор, бром, трифтометил и нитрогруппу. Аминогруппа может находиться как в остатке низшей алканкарбоновой кислоты, так и в циклическом циклоали фатическом заместителе.

Остаток R2 представляет собой незамещенный или замещенный,на галонд низший алкил, в котором заместитель находится предпочтительно в р- .или т-положении.

Для защиты аминогруппу обычно ацили,руют, на пример сложным лолуэфиром угольIHoH кислоты, ац илыный остаточек котароно можно отщеплять в кислой среде, например при обработке сильной органической карбоновой кислотой, такой, как галоидалканкарбоновая кислота, в первую очередь трифторуксусной кислотой. Ацильные остатки, например карбалкоксиостатки, в которых низший алкил содержит в а-положении алифатические или циклические заместители ароматического характера, такие, как фенил, бифенилил (4-бифенилил), или гетероциклические группы ароматического характера, например 2-,фурил, в частности карбо-трет-бутилокси-, карбо-трет"".ечтилокси-, карбоди фенилметокси-, карбо-2(4-бифенилил) -2-пропилокси-, карбо-1,1-.дифенилэтокси-,,карбо-2-фурфурилокс - или карooGHK.IoBJIIKoIKicHocTBTKH, в которых циклоалкил представляет сооой предпочтительно полициклический циклоалкил, в частности карбоадама-.тилоксиостаток. Ацильные остатки сложных полуефиров угольной кислоты можно отщеплять при восстановлении водо".одом в присутствии никелевых,или па";.ëà è"-вых катализаторов или водородом в момент выде5

I5

55 бо

65 ления, который образуется при обработке металлов, например цинка, их сплавов, амальгам,или солей кислотой, в частности низшей алканкарбоновой кислотой, в первую очередь уксусной кислотой,,или спиртом, таким, как низший алканол, в котором низший алкил замещен в а-положении ароматическими группами, в частности фенильными остатками, или в ф-.положении атомами галоида, в частности ,хлора, и предста1вляет собой ка р бо-2,2,2-трихлорэтокси-, карбо-2-йодэтокси- или карбо бензилокси- остаток. Карбо .низшую алкоксигруппу, в которой низший алкил содержит в к-положении низшую алкоксигруппу, например метоксифенил, в первую очередь м-метоксифенил, предпочтительно 3,5-.диметоксифенил, можно отщеплять фотолитическим путем, например при освещении УФ-лучами.

Защитными группами могут быть полиарилметильные группы, в которых арил — замещенный фенил, в частности тритил.

Такие группы можно отщеплять обычным образом, например при обработке сильной неорганической кислотой, например соляной, или органической кислотой, например муравьиной или уксусной.

П ри восстановлении водородом с лрисутспвии катализатора или IB IMQMBHT выделения можно лереводить авидо- и нитропрул пы в сво бодную амлвогруллу и этерицифрова нные карбоксигруллы в сво бод1ную кар боксилыную граниту.

Предлагаемые соединения могут быть выделены в виде соли щелочного металла, например натрия или калия, щелочноземельного металла, например магния или кальция, соли аммония, включая аммо|ние вые соли,с органическими основаниями такими, как триметиламин, триэтиламин, 1-метилпирролидин, 1-этилпилеридин, дибензилэтилендиамин или,про каин. Их мо|жно получать, налример, обра боткой с вобо д1ных oicHoваний или внутренних солей основными соеди нениягми, в данном случае с помощью ионообмевни ков.

Кислотно-аддитивные соли образуются при обработке оснований неорганическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная или серная, или органическими кислотами, такими, как метанеульфоновая, 2-оксиэтансулцфоновая, п-толуолсульфонновая, триф горуксусная. Внутренние соли образуются при обработке кислотно-аддитивных солей слабоосновным .ионнообмен ником, при титровании основания до изоэлектрической точки или обработке кислотой соли с основанием. Получаемые смеси изомеров можно разделить из:вестным слособом на отдельные изомеры.

Предлагаемые соединения получают в присутствии или отсутствие разбавителей или растворителей или,их смесей, в присутствии конденсирующего агента и/чли катализаторов, при охлаждении или нагревании, в закрытом

cîñóäå под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например азота.

Для анализа веществ во всех примерах

4О6363 используют тонкослой|нvlo хроматографию на силикагеле (проявление в парах йода) в системе 1 — этилацетат — пиридин - — ледяная уксусная кислота — вода (62: 21 6: 11) .и системе 2 — н-бута нол — ледяная уксусная кислота — вода (67: 10: 23).

Пример 1. К суспензии 1 г (2 ммоль)

7-N-(N-.êàðoî-трет-бутилокси -D- (— ) -o.-фенилглицил)-аминоцефалоспорановой кислоты в

80 мл дистиллированной воды прибавляют

20 мл (2 ммоль) 0,1 н. едкого натра, к полученному раствору добавляют 0,05 г ацетилэстеразы из Bacillus АТСС 6633 и перемешивают 2 час при 37 С, поддерживая рН 7,3.

Выделяющуюся при ферм нтативном расщеплении уксусную кислоту нейтрализуют .20 мл

0,1 н. едкого натра, фильтруют раствор по окончании омыления через инфузорную землю, подвергают фильтрат лиофильной сушке и получают натриевую соль О-дезацетил-7-N(N-карбо-трет-бутилокси -D-(— )-а- фенилглицил)-аминоцефалоспорановой кислоты. К раствору 2,27 г (4 лглголь), содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-7-N-(N-карбо-трет-бутилокси-D- (— ) -а-фенилглицил) - аминоцефалоспорановой кислоты в 20 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего

5,6 мл (40 лглголь) абсолютного триэтиламина, прибавляют 3,36 мл (40 ммоль) р-хлорэтилизоцианата, взбалтывают 30 мин прп 25 С, выпаривают в высоком вакууме досуха и дигерируют остаток .3 раза, употребляя по

100 мл простого эфира. Остаток, не растворившийся в простом эфире, обрабатывают

50 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), прибавляют этилацетат, доводя рН до 2,5, и экстрагируют ЗХ200 мл этилацетата.

Органические экстракты промывают водой .и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 30-кратном количеством силикагеля (размер зерен 0,05 —,0,2 мм), элюируя смесью бензол — этилацетат (6: 4), .и получают чистую

О-дезацетил-О-(N-P-хлорэтилкарбамоил) -7-N(N-карбо-трет-оутилокси -D-(†)-а- фенилглицил)-аминоцефалоспорановую кислоту.

При 5 С и хорошем перемешивании растворяют 0,57 г (1 гмоль) О-дезацетил-О- (N-Pхлорэтилкарбамоил) -7-,ЩК-карбо -трет- бутилокси-D- (— ) -cv-фенилглицил) - аминоцефалоспора новой кислоты в 1,91 мл (25 ммоль) трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа (-3 мин) выливают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют центрифугированием объемистый аморфный осадок, который промывают 4 раза свежим простым эфиром,и сушат в высоком вакууме, Получают трифторацетат О-дезацетил-0- (Nр-хлорэтилкароамоил)-7-N -(D-(— )-а- фенилгл ицил) — аминоцефалоспорановой кислоты.

Rf, 0,08; Rf 0,24.

Раствор 0,1 г (0,173 ммоль) .полученного трифторацетата в 0,4 мл (0,2 ммоль) 0,5 и, со5

1О

1г

25 зо

65 ляной кислоты промывают ЗХ1 мл этилацетата, промывают органические,растворы 1 мл воды .и выбрасывают их. К объединенным водным растворам добавляют 2 и. водный раствор карбоната натрия до,рН 4,6 (изоэлектрическая точка), отфильтровывают осадок, промывают его очень небольшим количеством воды и получают О-дезацетил-О- (N-$-хлорэтилкарбамоил) -7-N-(D (— ) -а- фенилглицил)аминоцефалоспорановую .кислоту в виде внутренней соли. Rfг 0,08; Rf 0,24.

УФ-спектр (0,1 н. водный раствор бикарбоната натрия):,„,„, 258 ммк (8050).

ИК-спектр (вазелиновое масло), лгк: 3,13;

5,62; 5,69; 5,85; 5,91; 6,20; 6,45; 6,60; 7,40; 7,78;

7,98; 8,42; 8,78; 9,35; 9,67; 10,30; 12,27; 12,97 и 14,43.

Пример 2. К раствору 113 г (20 ммоль) ссдержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-7-N-(N-карбо -трет бутилокси -D- (— ) -а- фенилглицил)амипоцефалоспорановой кислоты в 200 мл абсолютного .дегазированного диметилформамида, содержащего 28 мл (200 ммоль) абсолютного триэтиламина, прибавляют 11,8 мл (200 ммоль) метилизоцианата, взбалтывают

30 мин при 25 С, выпаривают раствор в высоком вакууме досуха, добавляют к остатку

600 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (рН 6,7), прибавляют этилацетат, доводя рН до 2,5, и экстрагируют (ЗХЗОО мл .этилацетата. Органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над, сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют,на 30-кратном количестве силикагеля (размер зерен 0,05 — 0,2 мм), элюируя смесью бензол — этилацетат (1: 1), и получают чистую О- дезацетил-О- (Х-метилкарба моил) -7-KN-карбо-трет-бутилокси -.0- (— ) -а- фенилглицил)-аминоцефалоспорановую кислоту, Rfi

0,50; Rfz 0,50.

При 5 С и хорошем перемешивании растворяют 0,50 г О-дезацетил-О-(М-метилкарбамоил)-7-N-(N-карбо-трет - оутилокси -D-(— )а-фепилглицил)-аминоцефалоспорановой кислоты в 2,0 мл трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа (— 3 мггн) выливают на 30 мл охлажден ного простого эфира и отделяют ооъемистый аморфный осадок центрифугированием, громывают 4 раза свежим простым эфиром,и сушат в высоком вакууме. Получают трифторацетат О-деза... -. лО- (N - метилкар ба поил) -7-N-(D- (— ) -а-фенилглпцил) - аминоцефалоспорановой кислоты, К;, 0,05; Rf: 0,13.

1,66 г (3,1 ммоль) трифторацетата О-дезацетил-О- (N - метилкарбамоил) - 7-N-(В- (— )а-фенилглицил)-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в 40 мл метанола и 40 мл воды, добавляют 0,1 н. 50%-ный метанольный раствор едкого,натра до рН 4,5, прибавляют этанол и выпаривают досуха. Остаток дигерируют 10 раз, употребляя по 5 мл спирта, растворяют в 40 мл метанола,и 40 мл воды и

406363

60

К НИ

65 обрабатывают 400 мг,норита SX=LF. После фильтрации через «гифло», удаления метанола,в высоком вакууме и лиофильной сушки водного раствора О-дезацетил-О-,(N-метилкарбамоил)-7-N- В-(†)-а фенилглицил) - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутренней соли, RyI 0,,05; Ryg 0,13.

УФ- спектр (вода): Х„„, 260 ммк (7900).

ИК-спектр (вазелиновое масло), мк: 3,08, 5,65, 5,91, 6,24, 6,42, 7,93, 8,85, 9,36, 9,72, 10,33, 1 2,26.

Пример 3, К раствору 19,8 г (35 ммоль) содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата .натриевой соли О-дезацетил-7-N-(N-карботрет-бутилокси-D. (— ) -а- фенилглицил) - аминоцефалоспорановой кислоты в 300 мл аосолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 49 мл (350 ммоль) абсолютного триэтиламина, приоавляют 27,7 мл (350 ммоль) етилизоцианата, взбалтывают ЗО мин при 25 С, выпаривают в высоком вакууме, досуха, дооавляют к остатку 600 мл 10%-ного водного фосфатного буфера (pH 6,7), приоавляют эти лацетат,,доводят рН до 2,5 и экстрагируют

3Х300 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой .и пасыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 30кратном количестве еиликагеля (размер зерен

0,05 — 0,2 мм), элюируя смесью бензол-этилацетат (6: 4), и получают чистую О-дезацетилО-(N-этилкарбамоил) - 7-М - (N-кароо-трет-бутилокси - D- (— ) -а-фенилглицил) - ампноцефалоспорановую кислоту, К 0,55; R 0,52.

При 5 С и перемешивании растворяют

0,50 г О-дезацетил-О-(Х-этилкарбамоил) -7-M(N-,êàðáî-трет-бутилокси-D- (— ) - а-фенилглицил)-аминоцефалоспорановой,кислоты в 2,0 мл трифторуксусной кислоты, по окончании выделения газа (3 мин) выливают на 30 мл охлажденного простого эфира и отделяют объемистый аморфный осадок центрифугированием, промывают его 4 раза свежим простым эфиром .и сушат в высоком вакууме. Получают трифторацетат О -дезацетил-О - (N-этилкарбомоил-7-N-D- (— ) -cc-фенилглицил) - аминоцефалоспорановой кислоты, R 0,07; RIz 0,18.

3,10 г (5,6 ммоль) полученного трифторацетата растворяют в 80 мл метанола,и 80 мл воды, добавляют 0,1 н. 50%-ный метанольный раствор едкого натра до рН 4,3, удаляют метанол в высоком вакууме и проводят лиофилb ную сушку. Остаток дигерируют 4 раза, используя 30 мл этилацетата, и 8 раз, употребляя 15 мл спирта, добавляют 30 мл метанола и 30 мл воды и обрабатывают 400 мг норита

SX=LF..Ïîñëå фильтрования через «гифло», удаления метанола и лиофильной сушки получают О - дезацетил-О- (N-этилкарбамоил) -7(N-(D-(— ) - а-фенилглицил) - аминоцефалоспорановую кислоту в виде внутренней cîëè, RyI 0,07; Ry> 0,18.

УФ-спектр (вода): Л„, 261 ммк (z 7800) .

ИК-спектр (вазелиновое масло), мж 3,10;

25 зо

5,63; 5,90; 6,23; 7,98; 9,00; 9Ä32; 9,68; 12,25,и

14,4.

Пример 4. iK раствору 11,3 г (20 ммоль) содержащего ацетат натрия сырого лиофилизата натриевой соли О-дезацетил-7-N-(N-карбо-трет-бутилокси — D- (— ) - а - фенилглицил)аминоцефалоспорановой кислоты,в 200 мл абсолютного дегазированного диметилформамида, содержащего 28 мл (200 ммоль) абсолютного триэтиламина, прибавляют 15,6 мл (200 ммоль) чцетилизоцианата, взбалтывают

30 мин при 25 " С, выпаривают в высоком вакууме досуха, обрабатывают остаток 600 мл

10% -ного водного фосфатного буфера (рН

6,7), прибавляют .этилацетат, доводя рН до

2,5, и экстрагируют 3Х300 мл этилацетата.

Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют .на 30-кратном количестве силикагеля (размер зерен 0,05 — 0,2 мм), элюируя смесью бензол — этилацетат (1: 1), и получают чистую

О-,деза цетил-О- (N-ацетилкарбамоил) - 7-N-, Nкарбо-трет-бутилокси-D- (— ) -а-фенилглицил)амино цефалоспорановую кислоту.

При 5 С .и перемешивании растворяют

0,-50 г О-дезацетил-О- (N-ацетилкарбамоил) -7N-(N-карбо-трет-бутилокси-D - (— ) -cc — фенилглицил)-аминоцефалоспорановой кислоты в

2,0 мл трифторуксусной кислоты, по око нчании .выделения газа (— 3 мин) выливают на

30 мл охлажденного простого эфира и отделяют объемистый амор фный осадок центрифугированием, промывают 4 .раза свежим простым эфиром и сушат в высоком вакууме. Получают трифторацетат О-дезацетил-О-(N-ацетилкарбамоил) -7-N - (О- (— ) -а-,фенилглицил)аминоцефалоспорановой кислоты.

1,5 г полученного трифторацетата растворпот,в 40 мл,метанола и 40 мл воды, добавляют 0,1 н. 50% -ный метано IbHbIH оаствор едкого натра до,рН 4,5, прибавляют этачол и выпаривают досуха. Остаток растирают 10 раз

5 мл спирта, обрабатывают 40 мл метанола и 40 мл воды, затем 400 мг норита SX — LF, фильтруют через «гифло», удаляют метанол в высоком вакууме и подвергают водный раствор лиофильной сушке. О-дезацетил-0- (Nацетилкарбамоил) -7-N-(D-(— ) - фенилглицил)аминоцефалоспорановую кислоту получают в виде внутренней соли.

Предмет изобретения

Способ получения О-дезацетил-7-N-ациламиноцефалоспорановых кислот,или,их солей общей формулы

М СН,ОСОКН С -11

О 1п)

С008 О и

406363 где Rt — ацильный остаток циклически замещенной низшей алканкарбоновой кислоты, содержащей аминогруппу, связанную с атомом углерода алифатической цепи;

К2 — водород, н изший алкил, незамещенный или замещенный на один или несколько .атомов галоида;

n — О или 1, собом,и полученное соединение общей формулы

CHYYOH

СООН где Кг имеет вышеуказанные значения, или.его соль обрабатывают изоцианатом общей формулы отличающийся тем, что цефалоспорин общей формулы (С 1 — N=C=O И! О/и

К СН2ОСОСИЪ (1

COOM где R2 и п — как указа но,выше, с последующим отщеплением защитной группы .и выдегде 71 — R>, в котором свободная аминогруп- 2î лением продуктов,в свободном виде,или в випа защищена отщепляемой защитной группой, де соли, или разделением смеси пзомеров на или его соль дезацетилируют известным спо- отдельные изомеры .известными приемами.

Составитель С. Полякова

Техред 3. Таранеико

Редактор Т. Шарганова

Корректор Л. царькова

Заказ 236/13 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного ко.литета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк, фил, пред. « .1и гент»