Способ получения производных7-ациламиноцефалоспоранобой кислоты

 

ю

;4

ОПИСАНИЕ 11> „....

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 30.12.68 (21) 1294047/23-4 (51) М. Кл.

С 07Д 99/24 (32) Приоритет02.01.68 (31) 2/68 (ЗЗ) Швейцария

Государставнный комитат

Совета Мннистраа СССР па двлам нзвсрвтвний и открытий (53) УДК 547.869.1..07 (088,8) Опубликовано 25.03.74, Бюллетень hb 9

Дата опубликования описаиия14.08.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс Бикель, Рольф Боссгардт, Бруно Фехтиг, Энрико Менаррд, Иоганнес Мюллер и Гейнрих Петер (Швейцария)

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-A UH JIAM HHOUE@AlIOCHOPAH0B0A КИСЛОТЫ

5 формулы,ососн, СООН

Изобретение относится к способу полу чения новых производных цефалоспорановой кислоты, обладающих фармакологической ак:тивностью, превосходящей актиЬность известных аналогичных соединений. где Я -С -С -алкил; — моногетероциклический остаток, содержащий хотя бы один атом кислорода, 20 серы или азота;

0 11 заключающийся в том, что 7-аминоце-фалоспорановую кислоту подвергают ацилированию, например; хлорангидридом, содер- 2о

Известен способ получения производных

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей жащим К -(R 1 -СΠ— остаток где Я

2 1 тт

Э 1

Я и И имеют вышеуказанные значения.

Целевые продукты выделяют известным сносимом.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 7ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы

3 где R — кмидазолий- или имидазолил- 1О 1 группа, которая может быть гидрирована к которая присоединена к ацетильной

ыгруппе атомом азота и может быть замешена одним или несколькими атомами галогена, низшими алкиламк, низшими алкокскламк, низшими алкклмеркаптогруппамк;

Я вЂ” окскгруппа, свободная или этерифкцкрованная карбоновой кислотой в сложный эфир, в которой атомы кислорода мо- N гут быть заменены на атомы серы, крсме ацетоксигруппы, И -замешенная карбамоклоксигруппа формулы

-О-СО- NHg где g, — низший алкил, незамещенный

3 илк замещенный одной клк несколькими алкоксигруппамк или атомами галогепа, в которой атомы кислорода могут бь"ть заменены на атом серы, четвертичная аминогруппа, преимущественно пиридиногруппа,.

Способ заключается в том, что цефалоспорин общей формулы

Я где Я имеет вышеуказанные значения 45

2 или ацетоксигруппа,"

7 -галогенацетил или свободная илк этеркфицированная карбоновой кислотой Оксигруппа, в которой атомы кислорода слсжного эфира могут быть заменены на атомы серы, подвергают взаимодействию с гкдркрованным кмкдазолом кли кмидазолом.

Процесс предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, четырехбромистый углерод, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, ацетонитрил, в присутствии агента, связывающего кислоту, например слабо- .6О, го неорганического основания, такого, как карбонат, бикарбонат или ацетат щелочного металла, или третичного амина, преимушест венно. этилдиизопропиламина. Связывающим кислоту агентом может служить и избыток используемого имидазола или гидрированного имидазола. Рекация протекает при комнатной температуре в течение нескольких часов, Однако, если желательно, ее можно проводить при более низкой или при

: слегка повышенной температуре, Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли, Полученные производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты, в которых g — ацетокскгруппа, переводят в соединения, в которых F, — свободная илк другая сложноэфирная группа, такая, как ацетоксигруппа, в которой атомь," кислорода могут быть за.,менены на атомьг серы, илк четвертичная аминогруппа, илк соединения, в которых

К, — оксигруппа, переводят в соединения, где - -замешенная карбамоилоксигруп2 па.

Hp>:- и е р 1. Раствор 5,92 г (1 5 ммоль) бром ацетил-7-амкноцефалоспорановой ккслоты в 45 мл дкметклформамида прибавляют к раствору 2,58 г (31,5 ммоль) 1-метклимидазола в 27 мл меткленхлсркда, Через 7 час приливают 1 мл. ледяной уксусной кислоты и затем 12,5 мл смеси меткленхлорид-тетрагидрофуран (4: 1), Далее отделяют "молкстый осадок к к декантату прибавляют 75 мл той же смеси растворителей. Полученный смолистый осадок Отделяют к растирают с

75 мл той же смеси растворитепей, пока не получает сернистый продукт, который отсасывают, промывают тетрагкдрофураном и "ушат в глубоком вакууме. Получают

4,95 г сырой 7- 1=метилимидазолил(3) ацеткламинО цефалосцОрановОЙ кислоты прибавлением тетрагидрофурана к фильтрату можно получить еще 1,6 г этой кислоты.

Для перевода кислоты в соль натрия

2,5 г сырого продукта растворяют в 9,25мл метанола„после чего прибавлчют 3,25 мл

ЗМ метанольного раствора натрий-gf-этилгексаната и затем 12,5 мл тетрагидрофу419040

Кроме того, колонку элюиууют еще 300мл,, воды. Соединеннйе элюаты концентрируют ь вакууме, удаляют небольшое количество осадка и выпаривают досуха. Остаток ди герируют 10 мл спирта. Получают чистую

Э»(дезацетоксиметил)-3-пиридинометил1

-7- (имидазолил-(1) -ацетиламино1 -цефа-; лоспорановую кислоту.

v. (6) =+76 1 (с 1, в воде),Rg 0,05.

В 101А

УФ-спектр в воде: Я 257 нм ! макс. (6 11650), Пример 6. Раствор 1,97 г

7- (имипаеопип-(1)-Епетипемии -иефапоопоа рановой кислоты в 100 мл воды нагревают до 37оС и прибавлением 57,5 мл 0,1 н, едкого натра доводят рН раствора до 3,5. ,,Затем прибавляют суспензию 50 мг ацетилэсте пазы (Васй1 из еыь1Й4 ь АГСС 66 ЗЗ) в 2 мл воды и постоянно нейтрализуют оьразующиюся уксусную кислоту до нейтральной реакции при помощи автоматического титратора с 0,1 н. едким натром (доводят до рН 7,3). Через 4 час реакция прекращается. Далее доводят рН среды до 6,5, фильтруют раствор через спекшиеся. частицы стекла G 4 и подвергают лиофильной сушке, Получают 2,62 г желтоватой смолы соли натрия 7- (имидаэолил-(1)-ацетиламино) -О-дезацетилцефалоспорановой кислоты, Полученный сырой продукт растворяют .в смеои из 22 мл абсолютного диметилформамида и 6,15 мл триэтиламина, прибавляют к нему 3,7 мл 3-хлорэтилизоцианата и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем удаляют в глубоком вакууме растворитель и растирают смолообразный коричневатый остаток несколько раз со 100 мл абсолютного эфира. Нерастворимый в эфире остаток растворяют в 60 мл воды и экстрагируют сначала два раза по

300 мл, а затем два раза по 150 мл этилового эфира уксусной .. кислоты. Органические фазы дополнительно промывают два раза по 15 мл. воды. Водную фазу

;фильтруют через колонку диаметром 2,1 см и длиной 9 см иэ 5ерЬ|Аех СМ С-25 (Н+-форма) и дополнительно промывают водой. Первые 80 мл элюата содержат побочный продукт, а следующие 150 мл состоят иэ желтоватого раствора исходного продук-! та. Раствор фильтруют через тонкий слой

Cetite и подвергают лиофильной сушке.

П олучают хррошо очищенную О-дезацетил -Оф — хлорэтилкарбамоил)-7 -имидазолил — (1 )-ацетиламипо

7 чение 30 мин. Далее большую часть раст-: ворителя отгоняют в вакууме при 0,5-1 мм: рт. ст. через охладитель иэ смеси сухой лед — ацетон. Маслянистый продукт выливают на фосфатный буфер (рН 6) и встряхива- 5 ют с 1 л этилового эфира уксусной кислоты. На границе обеих фаз образуется осадок,, который отделяют фильтрованием или центрифугированием. Затем водную фазу доводят до рН 2, насыщают ее поваренной солью и Ip отделяют органическую фазу. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и

400 мл этилового эфира. уксусной кислоты.

После высушивания насыщенным раствором поваренной соли органические фазы сушат }5 над сульфатом натрия и фильтруют друг за другом через колонку со 100 мг силикагеля, Фильтраты концентрируют в вакууме досуха. К остатку прибавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают при -20 С. Полу- 20 о чают 7,8 r 3-(дезацетоксиметцл)-3-бенэоилтиометил-7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты, т. пл,-137-138 С. К 0,55, В УФ-спектре в воде соль натрия пока- 25 зывает: Д 243 нм (Е 16800) и макс.

275 нм (Е 20600). го

Ы -47 —. 1о(с 1, в 0,1 моль смеси бикарбонат натрия-ацетон, 1: 1).

Пример 5. К раствору 5 13 г

3-(де зацетоксиметил) -3-бензоилтиометил-7-(имидазолил-(1)-ацетиламино1-цефалоспорановой кислоты в 45 мл пиридина прибавляют 45 мл диоксана, а затем приливают 26 мл 40%-ного раствора перхлората ртути и дают прореагировать при 45QC и сильном перемешивании в течение 45 мин (атмосфера азота). Далее смесь охлажда- 4О ют, прибавляют 13,8 мл тиобензойной кислоты и встряхивают в течение 5 мин. Растворители отгоняют в вакууме и оставшийся раствор в 200 мл воды фильтруют через

" Се 11е ", Фильтрат по очереди промывают

110 мл толуола, 2 раза по 68 мл " Ama ьегй1ец гв 140 мл толуола и 2 раза по

110 мл толуола. Затем водную фазу фильтруют через колонку, содержащую снизу вверх 10 мл "Sephad,ex" СМ С 25

50 (Н -форма), 42 мл "А1ох ", 10,5 мл

ft

Zeo-Кагь " 226 (Н+-форма), 42 мл

" Alох ", 10,5 мл j)owex -1" (ацетат-форма) и 10 мл Яерйайех

СМ С 25 {Н -форма). "Cet.ite <рганические формы и колонку дополнительно экстрагируют 2 раза по 30 мл воды.

419040

СН Я

СООБ

Составитель С.Полякова

Редактор З.Горбунова Техред ИТ.Миронова орректор Л Брахнина

Вакав Щ 1 ираж 506

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

-цвфалоспорановую кислоту в виде объемно» го порошка., Я =+ 154л- 1 (с 0,83, в

D виде), В тонкослойной хроматографии

14101А 0,3; B системе этиловый эфир уксусной кислоты — пиридин — ледяная уксусная кислота - вода (62:21:6: 11) К 0,07.

УФ-спектр: Я 254 нм %8050). макс.

Предмет изобретения

1, Способ получения производных 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты общей формулы 15 где Я вЂ” имидаэолий- или имидазолил1 группа, которая может быть гидрирована и 25 которая присоединена к ацетильной группе атомом азота и может быть замешена одним или несколькими атомами галогена, низшими алкилами, низшими алкоксилами, низшими алкилмеркаптогруппами; ЗΠ— оксигруппа, свободная или этерифиа, цированная карбоновой кислотой в сложный эфир, в которой атомй, кислорода могут быть

1 заменены на атомы серы, кроме ацетокси группы, N -замешенная карбамоилоксигруппа м лы фор у — О- СΠ— h1HR

3 где Я вЂ” низший алкил, незамешенный

3, или замещенный одной или несколькими алкоксигруппами или атомами галогена, в которой атомы кислорода могут быть заменены на атомы серы, четвертичная ами.ногруппа, преимушественно пиридиногруппа, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что це фалосуорин е11 формулы ! где Ц имеет вышеуказанные значения или ацетоксигруппа, g -галогенацетил или свободная или этерифицированная карбоновой кислотой оксигруппа, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены на атомы серы, подвергают взаимодействию с имидазолом или гидрированным имидазолом и полученные соединения, в которых К вЂ” ацетоксигруппа, переводят в соединения, где g свободная оксигруппа или другая сложноэфирная группа, такая, как ацетоксигруппа, в которой атомы кислорода могут быть заменены на атомы серы, или четвертичная аминогруппа, или соединения в которых Я оксигруппа, переводят в соединения, где — К -замешенная карбамоилоксигруппа, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут в присутствии агента, связываюшего кислоту.

4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что процесс ведут при температуре окружающей среды.