Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты

 

О П И С А Н И Е (») 416948

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07(1 99/24 (24) Заявлено 16.12.70 (21) 1602640/23-4 (32) Приоритет 18.12.69 (31) 61842/69 (33) Великобритания

Опубликовано 25.02.74. Бюллетень ¹ 7

Государственный комнтв

Саввта Мнннстраа СССР аа делам изоарвтвннй н атнрытнй (53) УДК 547.869.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.11.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Петер Вольфганг Хеннигер (Нидерланды) Иностранная фирма

«Кон. Нед. Гист энд Спиритусфабриек Н. В.» (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-ИЗОЦИАНАТОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

О=(=hi

Н,В

n (.OOV

Предлагается способ получения новых производных 7-аминоцефалоопорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтичвокой промышленности и,в синтезе биологически активных веществ.

В литературе широко описан способ получения изоцианатов взаимодействием амина с фосгеном. Применение этой реакции к 7-аминоцефалоспорановым производным, бицикличеокое ядро которых необычайно чувствительно к различным,реа1кциям, позволило впервые получить 7-изоцианатоцефалоспорины.

Предлагается способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей фор мулы 1 где R — атом водорода, замещенная оксигруппа, такая ка к силилоксигруппа, ацилоксигруппа, содержащая в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, .предпочтительно алкановая группа, алкил, содвржащий 1 — 8 атомов углерода;

Š— легко удаляемая блокирующая группа сложного эфира, замещаемая на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или Е и R вместе образуют про5 стую химическую связь. При этом E — блокирующая группа сложного эфира — должна без затруднений вводиться в карбоксильную группу производного 7-аминоцсфалоспорановой кислоты формулы 2

10 (СОСЯ где R имеет значения, приведенные выше, так, чтобы не проходили нежелательные реакции, например реакции раскрытия Р-лактам ного кольца бициклического ядра;

20 легко удаляться, давая возможность восстановиться функции карбокснльной группы, при этом не оказывая .влияния на бицикличсское ядро; давать возможность получать соединения, 25 содержащие указанную группу Е, а при растворении ia инертном органическом растворителе — быть достаточно стойкой, особенно при хранении;

416948

%Ж

СИ В

СООЕ не затрагаваться при взаимодействии изоцианатной группы соединений формулы 1 с большим количеством соединений.

Подходящими группами E могут быть следующие.

1. Силильные группы, например, общей формулы (RI) 3Si, где RI — углеводородный радикал, например, низший алкил, арил (предпочтительно фенил) или аралкил (предпочтительно фенил-низший алкил) . Термин

«низший» означает, что алкильные группы содержат до 6 атомов углерода включительно.

Рекомендуется использовать такхкс сложныс силиловые эфиры, которые без затруднений гидролизуются, в частности сложныс эфиры, у которых Š— триалкилсилил, особенно триметилсилил. Группу силилового эфира можно легко подвергать гидролизу добавлением спирта (желательно избытка) или воды с образованием свободной карбоксильной группы, 2. Фенацильная группа, незамещенная или замещенная в бензольном кольце (предпочтительно в пара-положении) галогеном, например п-бромфснацил.

3. Бензильная или бензгидрильная группа, удаляемая гидрированием .в мягких условиях.

Способ заключается в том, что производное

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы 3 где R и Е и,веют указанные значения;

W — атом водорода или легко отщепляемая группа, например силильная, подвергают взаимодействием с фосгеном B среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов известным способом.

Необходима осторожность при проведении реакции с фосгеном, которая может быть интенсивной. Рекомендуется использовать избыток фосгена, количество избытка зависит от чистоты, исходного производного цефалоспорановой кислоты (меньший избыток требуется для более чистых соединений).

Исходные производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, где W — легко удаляемая группа, предпочтительно силильная, способная .к реакции с фосгеном, получают эгерификацией производных 7-аминоцефалоспорановой IKHcJIDTbI формулы 2 спиртом формулы Š— ОН или соединением формулы

E — Hal, где Hal — атом галогена (предпочтительно атом хлора); Е имеет указанные значения, например триалкилгалоидсилан. Реакцию рекомендуется проводить в среде инертного органического растворителя и в присутствии средства, связывающего кислоту, Предпочтительно применять растворители, например ароматические углеводороды, особенно толуол; средства, связывающие кислоту, на5

65 пример органическое основание типа третичного амина, например триэтиламин. Исходную

7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы (3), в которой W — атом водорода, можно I,:олучать обычными способами.

Для получения групп W в исходных продуктах формулы 3 их можно вводить в аминогруппу производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 совместно с этерификацией карбоксильной группы или после этерификации. Рекомендуется, чтобы группой W была силильная группа формулы (К ) зЯ, где

RI имеет приведенные значения, например три-(низший алкил) силильная группа, предпочтительно триметилсилильная группа. Эту группу рекомендуется вводить в производное

7-аминоцефалоспорановой кислоты одновременно со стадией этерификации, причем условия реа кции выбирают так, чтобы получить производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, в которой Е и Ж одинаковые группы. Когда группа W в исходном продукте формулы 3 представляет собой легко удаляемую группу, например триалкилсилил, реакция указанных соединений с фосгеном протекает более гладко при одинаковых условиях реакции, чем в том случае, когда Ю является атомом водорода. Когда, например, в качсстве этерифицирующего средства использ.:ют триалкилгалоидсилан, а радикал R в производном 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 представляет оксигрупиу, оксиметильная группа в третьем положении также силилируегся, например, при использовании избытка силана. Следует уточнить, что лактон формулы 3, где % — легко удаляемая группа, предпочтительно триалкилсилильная, можно аналогично получать из соответствующего ла ктона формулы 3, где W — водород, реакцией с подходящими.реагентами, например типа галогенида силила, указанного выше.

В случае получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты формулы 1, в которой Š— фенацильная, бепзильная или бензгидрильная группа, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 могут вступать в рс кцию с галогенидом фенацила с получением сложного эфира или — в реакцию с фенилдиазометаном или с дифенилдиазометаном с получением сложного бензилового или соответственно бснзгидрилового эфира, а затем с фосгеном в условиях, описанных выше.

При получении эфиров производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты формулы 1 или лактона формулы 1 особое внимание следует уделить условиям реакции из-за чувствительности бициклического ядра по отношению к различны..а условиям (например, к кислой или щелочной среде и к высоким температурам), а также вследствие реакционноспособности полученной изоцианатной группы. Реакцию с фосгеном проводят в среде безводного инертного органического растворителя. Для этого особенно под416948

65 ходящими являются дихлор метан, толуол, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, дихлорметан и толуол.

В известных способах получение изоцианатов проводят при повышенных температурах, что способствует образованию изоцианатогруппы — N=C=O, однако такие методики неприемлемы для данного способа, поскольку они могут привести к разложению молекулы цефалоспорановой кислоты. Однако было найдено, что эфиры производных 7-7миноцефалоспорановой кислоты формулы 3, особенно соединения, у которых Е и W — триалкилсилильные группы, или лактоны формулы 2 можно превращать в соответствующие производные

7-изоцианатоцефалоспораповой кислоты реакцией с фосгеном при низких температурах, преимущественно при температурах ниже — 20 С, предпочтительно — 40 С. При этом разрушение бициклического ядра полностью или почти полностью предотвращается, Для связывания хлористого водорода, образующегося при реакции с фосгеном, рекомендуется проводить реакцию в присутствии средства, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, например третичного амина, или другого основания, образующего почти нерастворимый хлоргидрат, в растворителе, используемом так, чтобы хлоргидрат амина можно было удалять фильтрованием из реакционной смеси при низких температурах, например около — 40 С, чтобы избежать нежелательное превращение образующегося цефалоспоранового со динения. В качестве средств, связы вающих кислоту, наиболее предпочтительно применять низкокипящие третичные алифатические амины. При реакции силиловых эфиров формулы 3 с фосгеном в качестве средства, связывающего кислоту, особенно подходящим является триэтиламин, ароматические третичные амины меньше подходят для этой цели вследствие их малой основности.

Пример 1. Получение триметилсилилового эфира 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты.

70 мл дихлорметана и 5,54 г (20,35 ммоль)

7-аминоцефалоспорановой кислоты помещают в трехгорлую,колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой, трубкой, заполненной Р О, и трубкой для подачи газа, через которую вводят азот. Чистота

7-аминоцефалоспорановой кислоты составляет

90 — 95%. Суспензию охлаждают до 0 С и добавляют .к ней 7,3 мл (52,4 ммоль) триэтиламина. В перемешиваемую и охлаждаемую снаружи суспензию .вводят по каплям 7,2 мл (57 ммоль) триметилхлорсилана с такой скоростью, чтобы температура реакции составляла около 0 С (в течение примерно 5 мин).

Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при 0 С, а затем 30 мин без охлаждения, так чтобы температура постепенно повышалась до примерно 20 С.

Добавляют 45 мл толуола и реакционную массу охлаждают снаружи до — 65 С. Затем вводят 2,7 мл (19.4 ммоль) триэтиламина и

2,9 мл (примерно 4G ммоль) жидкого фосгена, охлажденного до — 70 С, что приводит к повышению температуры реакционной смеси до — 50 С. Смесь перемешивают в течение

4 час при — 50 С. Образуется осадок, который отфильтровывают примерно за 3 мин в среде азота при — 40 С и промывают дважды 30 itл предварительно охлажденного толуола.

Фильтрат и промывную жидкость соединяют и упаривают в вакууме порядка 0,5 — 1,5 мм рт. ст., по приводит к удалению дихлорметана, избытка фосгена, триметилхлорсилана и триэтилампна. В процессе испарения температура, которая составляла — 45 "С в начале, медленно повышается до комнатной. Конечный объем изоцианата, растворенного в толуоле, 46 мл.

Слегка окрашенный раствор сохраняют несколько дней при — 3 С, после чего образуется еще небольшое количество осадка вследствие присутствия примесей в исходном 7-аминоцефалоспорановой кислоте. Концентрацию изоцианата в растворе определяют, например, с помощью спектра ПМР добавлением 1 мл раствора к взвешенному количеству безводного и очищенного метилбензоата. Концентрация

0,361 ммоль/itл, так что выход составляет

IG,61 ммоль целевого продукта (824-5%).

Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентрация примерно 10 мг/мл). см — ":

2268 tX =С=О

1785 С=О р-лактама

1746 С = О aueTot<сигру IIilbt

1709 С=О силилового эфира

1250 Si (СН„-) э

1220 С вЂ” Π— С ацетилового эфира

849 Si(СН )э

Пример 2. Получение триметнлсилиловоГО эфира | -изоциапатодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Следуя методике предшествующего примера, 5,7 г 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты чистотой примерно 90% превращают в соединение с пзоцианатной группой.

Количества реагентов следующие: 94 мл дихлорметана, 9,8 мл триэтиламина, 9.6 мл триметилхлорсилана, 47 мл толуола, 3,6 itл триэтиламина, 3,9 мл фосгена и при.перно 60 itл толуола. Объем полученного раствора примерно 43 мл. Раствор содержит 0,464 ммоль/мл указанного соединения, выход 19,95 ммоль (75+-5 / )

Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентрация примерно 10 мг/мл), cit — :

2265 Х=С=О

1778 С=О t)-лактама

1706 С=О силплового эфира

1245,845 S i (С11„-) q

416948. 7

Предмет изобретения

М / 1-Н2 1

0ОЕ

О=С=1i1 — снр

СООЕ

Составитель С. Полякова

Редактор О. Кузнецова Техред Т. Миронова Корректор О. Тюрина

Заказ 2140/1 Изд. № 674 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы где R — атом водорода, защищенная оксигруппа, такая как силилоксигруппа, ацилоксигруппа, содержащая в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предпочтительно алкановая группа, алкил, имеющий 1 — 8 атомов углерода;

Š— легко удаляемая блокирующая группа сложного эфира, замещаемая на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или К и Е вместе об разуют простую химическую связь, отличающийся тем, что производное

7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

ТО где R и Е имеют указанные значения;

% — атом водорода или легко отщепляемая группа, например силильная группа, подвергают взаимодействию с фосгеном в среде растворителя с последующим выделением

15 продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре ниже — 20 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 20 что,процесс ведут в присутствии агента, связывающего кислоту.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный инертный органический растворитель, 25 например дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смесь.