Способ получения производных бензодиазепина

 

ОП ИСАН И

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 111 430552

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) 3 аявлено 10.02.70 (21) 1400104/1670155/

/23-4 (32) Приоритет 14.02.69 (31) 2255/69 (33) Швейцария

Опубликовано 36.05.74. Бюллетень № 20 (51) М. Кл. С 07d 53,/06

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088,8) Дата опубликования описания 4.03.75 (72) Авторы изобретения

Ин остр анцы

Йозеф Геллербах и Армин Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн — Ля Рош А Г» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИ НА

2 алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал;

R5 — атом водорода или карбалкоксирадикал;

5 причем R4 имеет другое значение, чем моноили диалкиламиноалкокси, если R3 означает кар балкоксирадикал; или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

1

Изобретение относи гся к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции |предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие улучшенными свойствами по сравнению с известными подобного действия.

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1

15 где R> — R5 имеют приведенные выше значения, 20 изомеризуют в соответствующее 4,5-дегидросоединение. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Понятие «алкил» одно или в комбинации

25 как «алкокси», охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 — 6, предпочтительно с 1 — 4, углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т, п. Поня гие

«ацил» охватывает ацилгруппы — алканоилЗО остатки, например ацетил, пропионил, трет-бу

Rz где R> — галоид или нитрогруппа;

R2 — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

R3 — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;

R4 — алкокси, галоидалкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси, алкоксиалкокси, к — СН вЂ” В.

cia сн — н с —.Р

Ri !

E3— - cH — за

О

М С, 6

С вЂ” с1 !

1 а

430552 тирил и г. и., циклоалканкарбонилостаткп— циклопропанкарбонил и т.п., ароил или аралканоилостатки — бензоил, фенацетил, фенилпропионил и т. п., которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Понятие «галоидалкокси» охватывает моно-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы— хлорацетил, дихлорацетил и т. п. Понятие

«галоид» охватывает все четыре галоида, т. е. фтор, хлор, бром и йод.

Изомеризацию соединения формулы 1 проводят обычно обработкой основанием, алкоголятами щелочных металлов, например метоксидом натрия, гидридами щелочных металлов — гидридом натрия, триэтиламином и т. п.

Реакцию проводят предпочтительно в инертных органических растворителях — углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. п. и при температурах от 40 до 120 С.

Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддигивные соли с неорганическими или органическими кислотами хлористоводородной кислогой, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной кислотой, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфоновой кислотой и т. д.

Пример 0,3 г 7-хлор-1,5-дигидро-1-(метоксиметил) -5-фенил - 2Н-1,4- бензодиазепин-2она оставляют стоять в растворе 0,1 г натрия в 10 мл спирта при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют прибавлением ледяной уксусной кислоты и выпаривают в вакууме, Остаток диспергируют в 10 /о-ном растворе соды и в метиленхлориде. Полученный после выпаривания высушенного раствора метиленхлорида остаток хроматографируют на 20 r силикагеля с 10 /О этилацетата в метиленхлориде. Получают

0,23 г 7-хлор - 1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, показывающий следующие спектроскопические данные.

Масс-спектр: главные фрагменты при (q — CH ОСИ ь)

О+

C+ 86 (1 — СО 269

ЯМР-спектр: 7,8 — 7,1 ррм (мультиплет), 8 ароматических протонов; (СЭС1,) 5,40 ррм (дублет) и 4,88 ррм (дублет); АВ-системам с J=,10 цпс, N — СН вЂ” 01

4,84 ррм (дублет) и 3,83 ррм (дублет); АВ-система с J=10,5 цпс, СН>-протоны, 3,37 ррм

<синглет), ОСНз

Исходный материал получают следующим образом.

К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он - 4 - оксида в

200 мл диметилформамида прибавляют при

65 — 20 С 8,1 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. При — 20 С прибавляют по каплям и при псремешивании 12 мл хлордиметилэфира. Затем продолжают перемешивание в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают на 1 л воды и обрабатывают, как обычно. Путем кристаллизации продукта-сырца затравливанием из метанола — эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида, плавящегося при 164—

166 С. Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид — этилацегат

1: 1.

3,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.

По поглощении 400 мл водорода отделяют от катализатора и выпаривают. Остаток поглощают бензолом, и раствор экстрагируют при помощи 2 н. соляной кислоты. Промытую затем водой бензольную фазу сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из метанола получают 1,1 г 7-хлор-4-окси-1- (метоксиметил) - 5-фенил — 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 168 — 172 С. Чистый продукт плавится по перекристаллизации из метанола при 173 — 175 С.

Вытяжки соляной кислоты доводят до щелочной реакции при помощи раствора соды и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты выпаривают и остаток выкристаллизовывают из метанола. Получают 1,4 г

7-хлор-1- (мегоксиметил) -5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

К раствору 3,3 г 7-хлор-1-(метоксиметил)-4окси-5-фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина прибавляют

10 мл ацетангидрида и оставляют стоять в течение 48 час при комнатной температуре.

После выпаривания в вакууме диспергируют остаток в простом эфире и в 2 н. соляной кислоте, Эфирную фазу моют раствором бикарбоната и водой, сушат и выпаривают. Кристаллизация остатка из эфира — гексана дает 3,1 r

4-ацетокси-7-хлор - 1 - (метоксиметил) - 5-фенил1,3,4,5-тетрагидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 95 — 103 С, При перекристаллизации из метанола, точка плавления достигает

103 †1 С.

2 r 4-ацетокси-7-хлор - 1 †(метоксиметил)-5фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин2-она кипятят в 30 мл спирта и 5 мл триэтиламина в течение 30 мин. Образующийся после выпаривания в вакууме остаток хроматографируют на 50 г силикагеля с 10 этилацегатом в метиленхлориде. Сначала элюируют

1,3 г 7-хлор-1,5-дигидро - 1 - (метоксиметил) -5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. После кристаллизации из эфира — гексана, соединение показывает т. пл. 126 — 129 С. Затем элюируют

0,4 г изомерного 7-хлор-1,3-дигидро-1,3-дигид430552 ро-1- (метоксиметил) - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, Аналогичным способом получают следующие соединения:

1,3 - дигидро-1- (метоксиметил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 139—

141 С (из бензола — спирта);

7-хлор - 5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

139 †1 С (из метанола); 5-(o-хлорфенил)- 1,3 - дигидро-1-(метоксиметил)-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

136 —,137 С (из метанола);

7-хлор - 1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) -1- (метоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

113 — 114 С (из метанола);

1 - (этоксиметил) - 1,3 - дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-; т. пл. 105—

107 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро - 1 - (1-метоксиэтил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 131—

132 С (из хлористого метилена — гексана);

1,3-ди гидро-1- (метоксиэтил) - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 189—

190 С (из метанола);

1-(1-этоксиэтил) - 1,3 - дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 172—

174 С (из спирта);

1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил-1- (пропоксиметил) -2 Н-1,4- бензодиазепин-2-он; т.,пл. 73—

76 С (из спирта);

1,3-дигидро 1- (,(гексилокси) -метил) -7-нитро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 108—

109 С (из простого эфира);

1,3-дигидро — 1 -((2-метоксиэтокси)-метил)-7нитро-5-,фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; г. пл. 120 †1 С (из метанола);

1-((карбометоксиметокси)-метил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 157 †1 С (из метанола);

1 -((карбометоксиметокси) - метил) - 7-хлор1,3-дигидро - 5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2он; т. пл, 195 — 196 С (из метанола — хлористого метилена);

1- ((2-хлорэтокси) - метил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

97 — 99 С (из спирта);

7-хлор-1- ((2-хлорэтокси) -метил) -1,3 - дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл, 96 — 98 С (из метанола);

7-хлор-1- ((2-хлор этокси) - метил) - 5 - (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 92 — 93 С (из простого эфира).

Другая кристаллическая модификация плавится при 131 — 133 С.

1-((2-хлор - 1- метокси)-этил)-1,3-дигидро-7нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин -2-он; т. пл. 162 — 164 С (из хлористого метилена— метанола);

7- хлор - 1- ((2-хлор-1-метокси) -этил) -1,3-дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он; т. пл. 152 — 155 С (из хлористого метилена— метанола):

15 го

25 зо

7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-оксиэтокси) -метил)5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 129—

131 С (из простого эфира);

1- ((2-ацетокси-1-метокси) - этил):-7-хлор-1,3дигидро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 110 — 111 С (из спирта);

7 - хлор - 1,3- дигидро-1- ((2-окси-1-метокси)этил)- 5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 157 — 159 С (из спирта);

1,3-дигидро-1- ((метилтио) -метил) -7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 142—

143 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро - 1 -((метилтио)-метил)-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2- ; т. пл. 115—

117 С (из простого эфира — гексана);

7-хлор-5-(о-хлорфенил)- 1,3 - дигидро-1-((метилтио) - метил) - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 127 †1 С (из этилацетата — гексана);

1,3-дигидро-1-((метилсульфинил) †мет)-7нитро-5-фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 190 †1 С (из этилацетата);

7-хлор-1,3-дигидро-1- ((метилсульфинил) -метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

158 — 159 С (из этилацетата — гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-1- ((метилсульфинил)-метил)- 2Н - 1,4-бензодиазепип2-он; т. пл, 150 †1 С (из этилацетата — простого эфира);

1,3-дигидро - 1-((метилсульфонил) -метил)-7нитро — 5 - фенил - 2Н-1,4- бензодиазепин-2-он; т. пл, 190 — 192 С (из спирта — хлористого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро-1- ((метил сульфонил) -метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл.

162 — 164 С (из этилацетата — простого эфира);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-ди гидро-1- ((метилсульфонил) - метил)-2Н-1,4-бензодиазепин2-он; т. пл, 110 †1 С (из спирта); этиловый сложный эфир 7-хлор-1,3-дигидро1- (метоксиметил) - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты; т. пл. 161—

164 С (из хлористого метилена — простого эфира);

1,3-дигидро-7-нитро - 5- фенил-1 - ((2,2,2-трихлорэтокси) — метил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2он; т. пл. 113 †1 С (из спирта); гидрохлорид 7- хлор-1,3-дигидро-5-фенил-1((2-(1-пирролидинил) -этокси)-метил)-2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 163 †1 С (из ацетона — простого эфира); гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2- (диметиламино) -этокси) -метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл, 175 — 177 С (из ацетона — простого эфира);

1 - ((1-этокси) - этил) -1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 170—

173 С (из простого эфира); оксалат 7-хлор-1,3-дигидро-((2- (метиламино) -этокси) -метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 208 — 210 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1- (1-метокси-2-пивалоилоксиэтил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т, пл. 101 †1 С (из простого эфира — гексана);

430552

Предмет изобретения

R2

Составитель Г, Коннова

Редактор Л, Герасимова Техред P. Юсипова Корректоры: A. Николаева и Л. Корогод

Заказ 747/2 Изд. № 1819 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7-хлор-1,3-дигидро-1- (1-метокси-2- (3,4,5-триметоксибензоилокси) - этил)-5 - фенил-1Н-1,4бензодиазепин-2-он; т. пл. 146 — 148 С;

7-хлор-1- (2-циклопропанкарбонилокси-1-метокси-этил) -1,3-дигидро - 5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 113 — 115 С (из этанола);

7-хлор-1,3-ди гидр о-1- (1-метокси-2- (n-метоксифенилацетокси) -этил) -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 95 — 97 С (из простого эфира — гексана);

1,3-дигидро-1- (метоксиметил) - 7 - бром-5- (2пиридил)- 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - он; массспектр которого 359/361, 314/316, 280, 208, 45, Способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где Ri — галоид или нитрогруппа;

Яа — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

R3 — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галоидалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;

R4 — алкокси, галоидалкокси, моноалкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и

Кз — атом водорода или карбалкоксирадикал; причем R4 имеет другое значение, чем моноили диалкиламиноалкокси, если R3 означает карбалкоксирадикал; или их солей, о тл и ч а ю щи и ся тем, что соединение общеи формулы II тде R> — Кз имеют вышеуказанные значения, перегруппировывают в соответствующее 4,5дегидросоединение с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии

80 или в виде соли известными приемами.