Способ получения производных бензодиазепина
( ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Союз Советских Социвлистимеских Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 53/06 (22) Заявлено 28.07.71 (21) 1688071/23-4 (32) Приоритет 29.07.70 (31() 11438/70 (33) Швейцария Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.722.07 (088.8) Опубликовано 15,07.74. Бюллетень № 26 Дата опубликования описания 25.12.74 (72) Авторы изобретения Иностр анцы Иозеф Хеллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма «Ф. Гоффманн-ля Рош и Ко АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕП И НА Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на известной реакции, охватываемый настоящим изобретением способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия. Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы (1) еще атом кислорода, 5- или б-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членньш аро»атический гетероцикл, и и — число 0 или 1, или их солей, заключающийся в том, что в соединен и и общей формулы (I I ) 10 20 где R>, Rq, R> и п — имеют приведенные выше значения, первичную оксигруппу в боковой цепи переводят путем взаимодействия с соответствующим средством ацилирования в радикал формулы (111) Ri где Ri — галоид или нитрорадикал; R2 — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал; Кз— алкоксирадикал; R4 — галоидалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, моно- или диалкиламино, замещенный — NRgRg-алкилрадикал, где Ко и R7 каждый означает атом водорода или алкилрадикал, или вместе с атомом азота— замещенное, при необходимости содержащее — Π— Со — R4 где R4 имеет приведенные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоя30 нии или в виде соли известными приемами. ÑÍ.> 0 — СО-В4 СН вЂ” К 0 1,т — ( сн, C Х Ке (0)п < H.—,0Н ! С Н-К 11 — ,. 0 CН,, С вЂ К, (0) 436498 Выражение «алкил» в отдельности или в сочетании, например «алкокси», «галоидалкил», «алкоксналкил», «карбоксиалкил» и т. п., охватывает неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы с 1 — 6, предпочтительно 1 — 4 атомами углерода, как метил, этил, изопропил и т. п. Выражение «галоидалкил» включает моно-, ди- и тригалоидалкильные группы. Выражение «галоид» охватывает четыре атома галогена — фтор, хлор, бром и йод. Если R4 означает галоидалкильную группу, то речь идет, например, о моногалоидалкильной группе, как хлорметильная или о дигалоидалкильной группе, как дихлорметил. Если R4 означает алкоксиалкильную группу, то эта алкоксиалкильная группа означает, например, метоксиметильный радикал. Если R4 означает карбоксиалкильную группу, то речь идет, например, о а-карбоксиалкильной группе, как 2-карбоксиэтил. Если R4 означает моноалкиламиногруппу, то эта моноалкиламиногруппа является, например, метиламино- или этиламиногруппой. Если R4 означает замещенную алкильную группу, то речь идет, например, об аминоалкильной группе, как аминометил, диалкиламиногруппе, как диэтиламинометил, или о замещенной 1-пирролидинил-, пиперидиноили формолиногруппой алкильной группе. Если R4 означает замещенный в случае надобности, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то в качестве гетероатомов пригодны, в частности, атомы азота, кислорода и серы, и охватывает, например, замещенный в случае надобности 5- или 6-членный ароматический, содержащий один или два атома азота, или один атом кислорода или серы, или атом кислорода или серы и атом азота гетероцикл, в частности, замещенный в случае надобности одной или двумя алкильными группами фурановый, тиофеновый, оксазоловый, изоксазоловый, пиразоловый, пиридиновый или пиридазиновый радикал. В качестве примеров следует назвать: 2-фуриловый радикал; 4-метил-5-оксазолиловый радикал; 5-метил-3-изоксазолиловый радикал; 1,5-диметил-3-пиразолиловый радикал; 2-, 3или 4-пиридиловый радикал; 2-пиридазиниловый радикал и 2-тиениловый радикал. В сооответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I), где R4 означает моноалкиламино, получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (II) с изоцианатом общей формулы О=С=И+-К, (IV) где Rq означает алкил, например, с метилизоцианатом, этилизоцианатом и т. п. Чтобы получить остальные соединения формулы (I), т. е. соединения, где R4 отличен от моноалкиламинорадикала, соединение формулы (II) обрабатывают реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы НОСС R4 () 5 65 где R4 имеет приведенные для формулы (I) значения, за исключением значения моноалкиламинорадикала. Если радикал R4 содержит первичную или вторичную аминогруппу, то аминогруппа может носить защитную группу (например, формильную группу), которую в свою очередь удаляют после ацилирования. В качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (V) для ацилирования соединений формулы (I I) применяют, например, ангидрид (как янтарный ангидрид, хлоруксусный ангидрид и т. п.), галогенид кислоты (как дихлорацетилхлорид, хлорид фуран-2-карбоновой кислоты, хлорид 5-метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты, изоникотиноилхлорид-гидрохлорид, никотиноилхлорид и т. д.), имидазолид (имидазолид пиколиновой кислоты, имидазолид пиразин-2карбоновой кислоты, имидазолид метоксиуксусной кислоты, имидазолид 4-метил-оксазол5-карбоновой кислоты,,имидазолид-1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты, имидазолид никотиновой кислоты и т. п. или также другие, пригодные, как средства ацилирования, производные). Условия реакции не являются критическими и могут варьироваться в зависимости от применяемых в качестве средств ацилирования производных карбоновой кислоты или изоцианата. Можно работать, например, при комнатной температуре, выше или ниже комнатной температуры. Кроме того, целесообразно работать в обычном инертном органическом растворителе, как-то углеводородах, например, бензоле, толуоле и т. п., хлорированных углеводородах, как хлористый метилен и т. и., эфирах, как тетрагидрофуран и т. п., диметилформамиде, пиридине, и т. п. Соединения общей, формулы (I), имеющие основной характер, образуют кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлористоводородная кислота, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, и-толуолсульфокислота и т. п. Пример 1. К перемешиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси)этил)-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавляют 4,0 г ангидрида янтарной кислоты и 6,0 мл триэтиламина, причем вскоре образуется прозрачный раствор, который оставляют стоять в течение ночи, сгущают, поглощают остаток в 100 мл 5%-ного водного раствора карбоната калия, промывают эфиром, подкисляют .разбавленной уксусной кислотой и экстрагируют полученное масло хлористым метиленом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и кристаллизуют остаток путем затирания с гексаном. Получают 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4бензодиазепин-1-ил) -2-метоксиэтил - гидрогенсукцинат с т. пл, 167 †1 С. При перекристаллизации из ацетона т. пл. не повышается. Ис436495 ходный продукт получают, например, следующим образом. К охлажденному до — 20 С раствору из 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида добавляют 8,1 г натрийметоксида и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждения до — 40 С прикапывают 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана. В течение 30 мин температуре дают повыситься до 0, размешивая наливают на 500 мл воды, выпавший материал отделяют и поглощают в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена после сушки над сульфатом натрия выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Перекристаллизация из метанола дает 7-хлор-1- ((2-хлор-1-метокси) этил) -1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 152 154 Ñ. К раствору из 36,3 г 7-хлор-1-((2-хлор-1метокси)этил)-1,3-дигидро - 5-фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она в смеси из 400 мл диметилформамида и 20 мл воды добавляют 16 r ацетата калия и в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до 0 реакционную смесь выливают на 1600 мл воды. Выделившийся продукт отделяют и поглощают в хлористом метилене. Промытый водой и высушенный над сульфатом натрия раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1-((2окси-1-метокси)этил)-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 154 †1 С. Вторая модификация кристаллов плавится при 190— 1920С. Пример 2. К перемешиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси)этил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавляют 5,7 г ангидрида хлоруксусной кислоты и 6,0 г триэтиламина и затем в течение 4 час оставляют стоять при той же температуре. Полученный раствор сгущают при пониженном давлении, маслянистый остаток поглощают в хлористом метилене и полученный раствор хроматографируют на 300 г силикагеля 20%-ным ацетилацетатом в хлористом метилене. Однородные фракции объединяют, сгущают и перекристаллизовывают из эфира и гексана. Получают 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-I Н-1,4 - бензодиазепин-1-ил) -2-метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 124 †1 С. Пр им ер 3. К раствору из 10,3 r 7-хлор1,3-дигидро-1-((2-окси-!-метокси) этил1 - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 125 мл пиридина по каплям добавляют 10,4 r хлорида фуран-2-карбоновой кислоты при 30 — 35 С. Затем реакционную смесь размешивают еще в течение часа при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в хлористом метилене, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Оставшееся масло кристаллизуют при затирании гексаном и получают сырой продукт с т, пл. 126 — 129 С. При перкристаллизации из этанола получают 2- (75 65 хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - I Н-1,4 бензодиазепин-1-ил) -2 - метоксиэтил - (фуран — 2карбоксилат) с т. пл. 129 †1 С. П и и м е р 4. Согласно описанному в примере 3 способу из 10,3 г 7-хлор-1.3-днгидро-1((2-окси-1-метокси) этил) -5-фенил — 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 11,6 г хлорида 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты получают 2-(7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- I Н - 1,4-бензодиазепин-1-ил) -2-метоксиэтил - (5-метилизоксазол-3-карбоксилат) с т. пл. 145 †1 С после перекристаллизации из этанола. Пример 5. 6,1 г изоникотиновой кислоты с 60 мл тионилхлорида в течение часа нагревают до 50 — 55 С. Раствор сгущают, остаток суспендируют в бензоле и вновь сгущают. Полученный таким образом сырой изоникотиноилхлорид-гидрохлорид при 30 — 35 С по порциям добавляют к раствору из 5,15 г 7-хлор1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 75 мл пиридина и в течение часа размешивают при комнатной температуре. Осадок отсасывают и промывают хлористым метиленом. Фильтрат сгущают в вакууме, остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, хлористометиленовую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остающееся масло кристаллизуют из эфира и получатот сырой продукт с т. пл. 174 †1 С. Перекристаллизация из этанола дает 3,2 г 2-(7-хлор-2,3-дигидро2-оксо-5-фенил-IН-1,4-бензодиазепин - 1 - ил)2-метоксиэтил-изоцианат с т. пл. 177 †1 С. При мер 6. К суспензии из 3,45 г 7-хлор1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл бензола и 5 мл пиридина добавляют 2,5 in никотиноилхлорида и в течение 16 час размешивают при комнатной температуре. После сгущения в вакууме остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают раствором бикарбоната, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся масло кристаллизуют из эфира и после перекристаллизации из этилацетата-гек."ана получают 2- (7-хлор-2,3-лигидро-2-оксо-5фенил-IН-1.4-бензодиазепин-I-ил) - 2-метоксиэтилникотинат с т. пл. 138 †1 С, после повторной перекристаллизации из этилацетатагексана т. пл. повышается до 140 — 142 C. Пример 7. Суспензию из 8,0 г N,N -карбонил-ди-имидазола в 40 мл тетрагидрофурана после добавления 5.76 r пиколиновой кислоты в течение 2 час перемешивают в атмосф" ре азота при комнатной температуре, получатот прозрачный раствор имидазолида пиколиновой кислоты. Одновременно приготавляют раствор имидазолнатрия из 0,16 г натрия с 1,6 г имидазола в 20 м.л тетрагидрофурана путем нагревания с обратным хо.чодильттиком, без доступа влаги, к которому после охлаждения до комнатной температуры добавляют суспснзию из 8,1 г 7-хлор-1.3-дигидро-1- ((2-окси-1метокси)этил)5-фенил-2Н-1.4 - бензодиазепин2-она в 50 мл хлористого метилена. Затем при 436495 65 комнатной температуре добавляют приготовленный раствор имидазолида пиколиновой кислоты и продолжают размешивать в течение ночи. Затем осадок отфильтровываюг и фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток поглощают в хлористом метилене, раствор промывают раствором бикарбоцата натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Оставшееся масло кристаллизуют при затирании с эфиром и получают после перекристаллизации из этанола эфира 2- (7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - I Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) -2-метоксиэтил-пиколинат с т. пл. 151 — 153 С. Пример 8. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 r 7-хлор-1,3дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 5,8 г пиразин-2карбоновой кислоты — 4,6 г 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-IН-1,4 - бензодиазепин1-ил)-2-метоксиэтил-(пиразин-2- карбоксилат), который после перекристаллизации из метанола плавится, разлагаясь при 113 †1 С. Пример 9. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1 — метокси) этил) - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 4,2 г метоксиуксусной кислоты — маслянистый сырой продукт, который после хроматографии на 200 r силикагеля 20О/о-HbIM этилацетатом в хлористом метилене и последующей перекристаллизации из эфира-гексана дает 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2оксо-5-фенил- I Н-1,4-бензодиазепин-1 - ил) - 2метоксиэтил-метоксиацетат с т. пл. 103 — 105 С. Пример 10. К суспензии из 3,45 г 7-хлор1,3-дигидро-1-((2-окси-I-метокси) этил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина при комнатной температуре по каппям добавляют 20 мл этилизоцианата и затем в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. Полученный прозрачный раствор затем при пониженном давлении сгущают досуха. Маслянистый остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 5%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Оставшееся масло кристаллизуют при затирании с гексаном и после перекристаллизации из эфира-гексана получают 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - I Н-1,4бензодиазепин-1-ил) -2-метоксиэтил- — этилкарбамат с т. пл. 117 — 119 С. Пример 11. Аналогично описанному в примере 10 способу получают из 3,45 г 7-хлор1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 20 мл метилизоцианата — 2-(7-хлор-2,3-дигидро - 2-оксо-5-фенил- IН-1,4-бензодиазепин-1 - ил) -2-метоксиэтилметилкарбамат, который после перекристаллизации из эфира-гексана плавится при 134 — 136 С. П р имер 12. Аналогично примеру 7 получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-((2-окси-1. метокси) этил)-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин3-она и 5,95 r 4-метил-5-оксазолкарбоновой кислоты — маслянистый сырой продукт, который очищают хроматографией на 200 г силикагеля смесью ацетон (толуол) ледяная уксусная кислота (50: 50: 1). Однородные фракции после перекристаллизации из этанола дают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- 5 -фенил-IН-1,4бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил - (4-метилоксазол-5-карбоксилат) с т. пл. 151 †1 С (разл.) . Пример 13. Аналогично примеру 7 получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-((2-окси-1метокси)этил)-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин2-она и 6,6 г 1,5-диметил-3-пиразолкарбоновой кислоты — 2-(7-хлор-2,3-дигидро - 2-оксо-5-фенил-IН-1,4-бензодиазепин-I-ил) - 2 - метоксиэтил-(1,5-д иметил-пиразол-3-карбоксилат), который после неоднократной перекристаллизации из этанола плавится при 195 †1 С при разложении. Пример 14. К суспензии из 10,3 г 7-хлор1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) — 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл бензола и 15 мл пиридина добавляют 11 r дихлорацетилхлорида и в течение 6 час размешивают при комнатной температуре. После сгущения в вакууме остаток поглощают в хлористом метилене, хроматографируют на 450 г силикагеля 20О/О-ным этилацетатом в хлористом метилене и перекристаллизовывают из эфира-гексана. Получают 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо5-фенил- I Н-1,4-бензодиазепин- I-ил) - 2-метоксиэтил-дихлорацетат с т. пл. 116 †1 С. Пример 15. Аналогично описанному в примере 2 способу из 5,3 г 1,3-дигидро-1-((2окси-1-метокси) этил) -7-нитро-5 — фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 2,85 r ангидрида хлоруксусной кислоты и 3,0 мл триэтиламина после хроматографии на силикагеле 20О/,-ным этилацетатом в хлористом метилене и перекристаллизации из хлористого метилена-эфира получают 2- (2,3-дигидро-7-нитро-2-оксо-5-фенил-I Н-1,4-бензодиазепин- I-ил) - 2 - метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 117 — 121 С (разл.). Исходный материал можно получить следующим образом. К суспензии из 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляют 6,7 г гидроокиси калия (в чешуях). Полученный прозрачный раствор сгущают досуха и оставшуюся соль растворяют в 150 мл диметилформамида. Охлаждают до — 40 и по каплям добавляют 19,5 г 1,2-дихлор-I-метоксиэтана и размешивают в течение 5 мин при — 40 С. В течение 30 мин температуру повышают до 0, размешивая выливают на 500 мл воды, выпавший продукт отсасывают и поглощают в хлористом метилене. Хлористометиленовый раствор после высушивания над сульфатом натрия выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1-((2-хлор-1-метокси)этил)-1,3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он с т.пл. 162 †1 С. К раствору из 10 г 1-((2-хлор-1-метокси) этил)-1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил - 2Н - 1,4. 9 бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида добавляют 10 r ацетата калия и в течение 1 час нагревают до 110 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 800 мл воды. Осадок отделяют и поглощают в хлористом метилене. Промывают водой, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют на 600 г силикагеля 20 /о-ным этилацетатом в хлористом метилене и затем только этилацетатом. Элюированные этилацетатом однородные фракции дают после перекристаллизации из этанола с небольшим количеством активного угля 1,3-дигидро-1-((2окси-1-метокси)этил)-7-нитро-5-фенил-2Н -1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 201 †2 С. Пример 16. Аналогично описанному в примере 7 способу получают из 9,13 г 7-бром1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5- (2пиридил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 5,76 r никотиновой кислоты — 2- (7-бром-2,3-дигидро2-оксо-5- (2-пиридил) -1Н-1,4 - бензодиазепин-1ил)-2-метоксиэтил-никотинат, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 147 — 150 С (с разложением). Пример 17. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают из 2,7 г 7-хлор1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) этил) - 5-фенил-2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он-4 оксида с 1,0 г ангидрида янтарной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 25 мл бензола сырой продукт с т. пл. 188 †1 С. Кристаллизация из хлористого метилена-эфира дает чистый 2- (7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) -2 - метоксиэтил - гидрогенсукцинат-4-оксид с т. пл. 191 †1 С. Исходный продукт получают, например, следующим образом. К перемешиваемой суспензии из 13,8 г 7хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1 - метокси) этил)5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 7,8 г триметилхлорсилана. Образующийся прозрачный раствор продолжают размешивать еще в течение 5 мин и в течение 15 мин прикапывают 8,4 мл триэтиламина. Затем размешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают выпавший триэтиламингидрохлорид, промывают фильтрат ледяной водой и высушивают над сульфатом натрия. После сгущения маслянистый остаток растирают с гексаном с получением кристаллов и после перекристаллизации из ацетонитрила получают 7-хлор-1,3дигидро-1- (1- метокси - 2 - (триметилсилокси) этил)-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 104 — 106 С. К раствору из 8,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(1метокси-2- (триметилсилокси) этил) - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 5,6 г т-хлорнадбензойной кислоты и продолжают размешивать еще в течение 4 час. 436495 Выпавшую,m-хлорбензойную кислоту отсасывают и фильтрат промывают 10 /о-ным карбонатом натрия и водой. Хлористометиленовый раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Оставшееся масло (10 г) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 4 мл воды и в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллы отсасывают, промывают этанолом и эфиром. После пе 10 рекристаллизации из этанола получают 7хлор-1,3-дигидро-1- ((2-окси-1-метокси) - этил)5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он — 4-оксид с т. пл. 210 — 212 С. Аналогичным способом получают следую15 шие соединения: 1) 1- ((N N-диэтилглицин-2) 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н -1,4- бензодиазепин - 1ил) -2-метокси-этилат, т. пл. 195 — 200 С (c разл.); 20 2) 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5 -фенил-1Н1,4-бензодиазепин-1-ил (2-метоксиэтил) -5 - метил-изоксазол-3-карбоксилат-4-оксид с т. пл. 210 †2 С; 3) 2-((7-хлор-5-(О-фторфенил)- 2,3-дигидро25 2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2-метоксиэтил-никотинат с т. пл. 155 †1 С; 4) 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил -1Н1,4-бензодиазепин-1-ил)-2 - метоксиэтил - тиофен-2-карбоксилат с т. пл. 134 — 135 Ñ; 30 5) 2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5- фенил-1Н1,4-бензодиазепин-1-ил) -2 - метоксиэтил - глицинат с т. пл. 115 — 116 С. Предмет изобретения СН-0 — Co-R г 4 CH — R У вЂ” Cr бсн2 C N В, (0)„ 45 н, 50 где Ri — галоид или нитрорадикал; R — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал; R — алкоксирадикал; R4 — галоидалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, моно- или диалкиламино, замещенный — ХКД7-алкилрадикал, где 55 R и R7 каждый означает водород или алкилрадикал, или вместе с атомом азота — замещенное, при необходимости содержащее еще атом кислорода, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный 60 или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и n — число 0 или 1, или их солей, 35 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы (I) 436495 12 о со R4 Составитель Г. Коннова Редактор Н. Белявская Техред Г. Васильева Корректор О. Тюрина Заказ 3312/16 Изд. Мз 1826 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Тиюграфия, пр, Сапунова, 2 11 отличающийся тем, что в соединении общей формулы (II) сг1-Он ! CCH H8л ! м СФО (д} СН, С вЂ” N ! 82 (o)„ где Rt, R> Rs и а — имеют приведенные выше значения, первичную оксигруппу в боковой цепи переводят путем взаимодействия с соответствующим средством ацилирования в радикал формулы (III) где R4 имеет приведенное выше значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
