Патент ссср 433670

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистинеских

Республик (») 433676 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.11.71(21) 1715000/23-4 (22)Приоритет10.11.70(31)98919/70 (33) Япония — — т

i (43) Опубликоваио25.06.74Яюллетеиь №23 (51) М. Кл.

С 07С 69/74

Гасударственный канитвт

Юаввта Министров СССР

as делам иэссрвтвний . и открытий (Я) УДК547.514.48 (088.8) (45) Дата опубликования описания06.01.76 и (72) Авторы Иностранцы иаобретения Масаясу Куроно, Фусае Ко юто и „,Масаки Хаяши (Япония) Иностранная фирма

Оно Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу полу:) чения новых простагландиновых эфи. p0a, представляющих собой эфиры проста гландинов Е, Е, 1, А или А

1 2 26 1 ( обладающих высокой физиологивеской ак-, I тивностыо. . (Известен способ получения депнлового эфира простагландина А, заключающийся, в том, что простагландий А подвергают взаимодействию с диазодеканом.

Однако при осуществлений таких способов нельзя получить непосредственно . эфир спирта, содержащий гетероатом, на1 пример атом азота, или гидроксильную группу, которая Ъетко дегидратируется вну.(.римолекулярно, или стерически затруд пенный спирт.

Предложен, способ получения эфиров, Т заключающийся в том, что соответствующий простагландин, например простаглан» дин, Е, превращают в соль с помощью

1 третичного амина, например триэтиламина, полученную соль подвергают реакции с

;пивалоилгалогенидом, образующийся при

1" этом смешанный ангидрид кислоты подвер- гают взаимодействию со спиртом или фе иолом, причем в зависимости от природы спирта или фенола образуются различные

15 эфиры простагландинов.

В качестве примера приводится уравне ние реакпии получении эфира простаглант дина E

433670

О

1 (С008

Н0

ОН

О О

)! с-о-с c(cH,1, О 5831

ИО

ОН " 5 Б11

НО

Таким же образом получают эфиры простагландинов Е, У „, А и А„.

При проведении предложенного способа сначала добавляют к простагландину или его раствору в органическом раство, рителе третичный амин, а затем пивалож1 галоид.

Реакцию ведут при перемешивании при комнатной температуре или при ох-: ,лаждении льдом. Через несколько минут добавляют большой избыток спирта или фенола, а затем пиридин, после чего смесь перемешивают при комнатной тем»: пературе 5 мин — 1 час.

По окончании реакции реакционную смесь промывают водой, органический слой упаривают в вакууме и получают сырой продукт, который отделяют и очишают хроматографией на силикагеле.

В качестве органического растворителя для растворения простагландина можно применять любой растворитель, который не участвует в реакции, например метиленхлорид, эфир или хлороформ.

В качестве третичного амина лучше г

Трвпииный амин

С Н11 пабалцилгалпгени3

35 применять триметиламин, триэтиламин, три бутиламин, триоктиламин, пиридин и т. п.

Количество каждого из третичных аминов и пивалоилгалоида должно быть равно или быть в небольшом избытке по срав»

40,нению с простагландином.

Количество спирта или фенола должно составлять 1-50 моль на 1 моль простагландина Количество пиридина, вносимого после добавления спирта или фенола, состав4р 1ляет половину объема простагландина.

В качестве спиртов или фенолов мож-, но применять разные соединения, так как реакцию можно проводить с . любым

50 спиртом или фенолом независимо от химического строения последних. Могут с успехом применяться алкилспирты, замешенные алкилспирты, моноатомные спир: ты или фенолы.

55 Алкилспиртами могут быть прямоцепоч, ные или разветвленные спирты или циклоалкилспирты, содержащие до 14 углерод, ных атомов, например метиловый или тетрадециловый спирт, циклогексанол, I

60 циклогексилметиловый спирт; а фенолами433670

: фенол, Ф -нафтол, м-трифтормвтилфенол и т. п.

Предлагаемый способ можно применять для получения известных"простагландиновых эфиров. Кроме того, по изобретению ., получают новые простагландиновые эфиры, например простагландин А - 2-диме1 тиламиноэтиловый эфир; простагландин Š— 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-1-пентиловый эфир, тетрагидрофурфуриловый эфир; простагландин Е -8-оксиокаи ловый эфир, Й -нафтиловыЯ эфир, -нафтиловый эфир, 5, 6, 7,8-тетрагидро-, -2-нафтиловый эфир, g (1,1,3,3-тетраметилбутил)-фениловьИ эфир, 2-пропоксиэтиловый эфир, феноксиэтиловый эфир, 2-диметиламиноэтиловый эфир, 2-диэтиламиноэтиловый эфир, 2-фталимидилэтиI ловый эфир, пиперониловый эфир, тетра1 гидрофурфуриловый эфир, 2-пиридиметило- вый эфир, 3-пиридиметиловый эфир, 4—

-оксибутиловый эфир, 6-оксигексиловый эфир, глицериновый моноэфир, 2,2,3,3,,4,4,5,5-октафтор-1-фениловый эфир, 8-карбоксиэтоксиэтиловый эфир, 9-карбоксиэтоксинониловый эфир, 11-карбоксиэтоксиундециловый эфир, простагландин ц Д, нафтиловый эфир, 9-карбоэтоксиниловый эфир.

Пример 1. 22,3 мг простагландина Е растворяют в 1 мп сухого метилен. 1 хлорида и к раствору добавляют 7 мг триэтиламина. Через 5 мин добавляют 8,3 мг пивалоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин и затем добавляют О, 18 мл 2,2,3,3,4,4, 5,5-октафтор-1-пентанола и 0,99 мл пиридина, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Затем в реакционную смесь добавляют 25 мл этилаце- .. тата и смесь промывают водой. Этилацетатный слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, потом упаривают в вакууме.

l Полученный концентрат очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем.

Продукт сначала элюируют смесью циклогексана и этилацетата (2:1), а затем очи шают с помощью тонкослойной хроматографии, после чего элюируют смесью цикло-, гексана и этилацетата (1:1), получают

24,7 мг 2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-1-пен тилового эфира простагландина E с вы1 ходом 69% в виде бесцветных кристаллов. .

В ИК-спектре имеются полосы поглощения (хлороформный раствор) при 3380 (гидроксильная группа), 2920, 2850,1740 (эфир, кетон), 1450, 1230, 11 50, 1110 (С-З ), 1080 и 970 см 1

Вычйслено, %: С 52,81;, Н 6,38;

F26,73

С Н 0 F

25 36 5

Найдено, %: С 52,99: Н 6,49;

Р 26,58.

Пример 2. 44 мг простагландина

Е растворяют в 3 мл сухого метилен2 хлорида и к раствору добавляют 14 мг триэтиламина и 16,6 мг пивалоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют 400 мг октаметиленгликоля и 0,2 мл пиридина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа.

Реакционную смесь разбавляют 50 мл циклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагеля. Побочный продук и спирт элюируют смесью циклогексана и этилацетата сначала при соотношении 4:1, а затем при 3:2. Затем продукт элюируют этилацетатом и получают 35,3 мг 8-оксиоктилового эфира простагландина Е с выходом 58,6% в виде бесцветных кри25 сталлов.

В ИК-спектре имеются полосы поглощения при 3380 (гидроксильные группы)

2920, 2850, 1740.. (зфир, кетон), 1460, 1245, 1160, 1080 и 970 см 1-.

Вычислено, %: С 69,6; Н 10,07.

Найдено, %: С 69,84; Н 10,31.

Пример 3. 3 1,0 мг простагландина F2 растворяют в 3 мл сухого метиленхлорида. К раствору добавляют 5 9,73 мг триэтиламина и 11,6 мг пивалоилхлорида. После перемешивания смеси в течение 10 мин при комнатной температуре в нее добавляют 250 мг С(-нафтола и

0,13 мл пиридина. Далее смесь перемешива

4О ют при комнатной температуре еще 1 час.

Затем раствор разбавляют 50 мл циклогексана и, хроматографируют на колонке с 10 r силикагеля. Сначала элюируют побочный н последовательно смесью

4б циклогексана и этилацетата при соотноше» ниах 4:1, 3:2 и 1:.1. Затем продукт по- . следовательно элюируют смесью циклогек-. сана и этилацетата (2:3) и этилацетатом и получают 29,4 мг. Ч -нафтилового эфира простагландина с выходом 70% га в виде бесцветных кристаллов.

В ИКспектре имеются полосы поглощения (хлороформный раствор) при 3380 (гидроксильная группа), 29 20, 2850, 1750 (зфир), 1600, 15 10, 1460, 1260, 1130 и 970 см 1-.

Вычислено, %: С 74 97; Н 8,39

Найдено, %: С 75,08 /-/8,45.

60, .Пример 4. 36,8 мг, проста433670

7 гландина A растворяют в 1 мл сухого

1 метиленхлорида, затем к раствору добавляют 12,2 мг триэтиламина и 14,5 мг пиевлоилхлорида, после чего раствор пе-, ! 5 ремешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляют 0,2 мл ди метиламиноэтанола и 0,1 мл пиридина.

Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температу» ре, после чего ее растворяют в 50 мл этилацетата и промйвают водой. После обычной обработки сырой продукт очища- . ют с помощью хроматографии на колонке, состоящей из 5 г силикагеля, и получают при элюировании этилацетатом 27,2 мг 2-диметиламиноэтилового эфира простагландина А с выходом 61Уо. Получа10

1460 и 970 см

Вычислено, Уо.. С 70,72; Н 10,14;

N 3,44.

30 ют светло-желтое маслянистое вещество.

B ИК-спектре имеются полосы (хлороформный раствор) при 3450 (гидроксильная группа), 2920, 2760 (Я -СН ), 3

2850, 1735 (эфир), 1710 (кетон), 1585, 25

Найдено, %: С 70,96; Н 10,23;

ЯЗ, 18.

Пример 5. 33,4 мг простагландина А растворяют в 1 мл сухого метиленхлорида и к раствору добавляют 11,1 мг,триэтиламина и 13,2 мл пивалоилхлорида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют к нему 0,2 мл н. децилового, спирта и 0,1 мл пиридина. Смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл циклогексана и хроматографируют на колонке с 10 г силикагеля. Спирт элюируют сначала циклогексаном, а затем смесью циклогексана и этилацетата (последовательно при соотношении

10:1 и 8:1). Получают 28,0 мг, н.децилового простагландина А с выходом

59% в виде светло-желтого маслянистого вещества.

В ИК-спектре имеются полосы при

3415 (гидроксильная группа), 2935, 2860, 1735 (эфир), 1710 (кетон), 1590, 1460 и 975 см 1

Вычислено, й: С 75,90; Н 10,62.

Найдено, й: С 75,72; Н 10,91.

Аналогично получают следующие эфиры, приведенные в таблице.

СО

Я о л

С0

CD

Л о

С0

00 о

СО

Io

CD

CD

CU о и

Ф

Ц ф ф х о

t

С0

CQ

С0 о

Я

СО

СО о о

0Q о ,о

СО Ф о о л о л(С о> о к

Ф к о

tQ о

СО

С0 о Ф о о

CU о о

fQ л»0

CD о С0

Оо

w C0

t о

<о

t» t

» CD

Оо Ф СО

»- о

° -1 о

С0

1-» о

СО л1 о с л о

tQ

С4 л о о сО л» о

О

С0 л о

Ч

CU

° -1 о о

tQ î л

СО

СО o

» (» CD о

С0

<о (С0

1-»

tQ

СО

t» t Ж о о

СО»О т» Я

„О) о о

t t т.» о

С0

СО

Гт-1 о оо

tQ C

CQ p

СЧ»

tQ

rr o

t Г» лй

» о

tQ

CQ

С4 оо

СО т т я лл

О»0

Яв

Л Щл оо

tQ 1 со О

Сц л оо

С0

"а ощ

n o

С ) лч о о

CD t

cu CD оо

e4 t»

О) (U 1-» оо

on с

С 3» оо

СЧ tQ

0) л я л оо

СО

n Gl

С ) т-» оо

СО »Q п

С ) т» со

СО»

Щ р

СО» о (О

СтЗ оо

СО ф

СО С4 сО л оо

О С0 Ф о о - к

t= o 4

»л о о о

Э ф

Ш Л

Ф о ж а а о

М

o o

Qj ф а л

О к к о

Л х о

f Ъ !

I ф

Ct

f»

t" д

I а

СО О к

СО Й т-» т-» ф и ф. д

Я у, о

В

И

Ш и о о

М

I о

Ф д

> о х к й:(СЧ 0) И

-9 ф

1 5 д

Ф о о ! о

0»

М о

И

М о о

Оо

С0 Щ

1-( о

t CD о

iQ n

С0 т-» (т-1 о

О со

tQ т-» сО л

СЧ о

on

Л С4

0) w

СЯ

- CD оо

Щ

СО »Q

СО т» оо о

СОЕ аО со л со t» с л сна оо оо

Я С0 hJ 1

CDw CDw ят» яЛ»

433670 оо

»О Щ що л1 оо

С С0

CD т.»

Я 1-» оо

0Q tQ щ с 4 т-»

Ф

A д

»ю

Ж

Ф ц ф f

Я с

ОО о

CQ я т.»

Оо

CQ сО С0

1-»

ОО 3

hl о О

С 3

С) 1-»

»О по

1 р л < оо

СО»

Я,-» оо

hl С0

О)

СЧ W

Oо oО Ф

tQ

nî, CD

О О

Щ що р, л» о<

О) л оо

Щ 3

СО (Ч с ) л»

СО

t cO

СО л О)

\»О)

1, л

С3 о л

Ol о»

Ю

° -4 о

С9

СО о» сО

ГО о

Я

CD (О

CO о» (О

СO

СЧ о

Г»

1-4 о

t л с сО

t о о л сГ о

СО о о. л (О л

С ) о сГ

О

ГО

t0 о

t о

С9

Я ч о

СМ

О

D) л1 о

С")

СЧ л о л1

Го л о

t0 Й л о

СО

"Г о (О с л1 о 1" 1 0

Я

„СО о

<о

t t

° -(Я о о

Ю ч о (О

Ч о

tQ л о (О Ф л1 о о

СО л о

С9

t л о со

l л о 1

Г

1- о Г

1-1 о

t о оо (q t

CD

CU

OoCD СО с о оо

ГО Гао я л1 о

ГО О

СО t

hl CD оо СО ао я л оо

o co л щ л

Иб

3e

ГО о

Г0 О

CO t

nl CD о, ао

CO Гe4 CD о

ГО О

CO t

Я О) о ао

СО t оГ CD оо

Я t

CD O я л4 оо я л

CD w

nl л оо

Cu t

CD O

Я 4 оо

nl Г

CD O с4 л оо

Я СО

CD СЧ я л оо

СО tO д) л л1 оо

О СО

С9 оо сО СО щ л л оо

O C0 Ф л щ л оо

СО (0 с9 л1 л1 оо сО СО аФ

YJ л

Э о

Ж

Гч

0) а о о о

g o

И м ф м

Ш й

) СЯ о55

Л 3

l е

Щ Ж

ГО

Ф л а а

4 о

1 м

Г Ъ

Ю

А

Ф

О

Ц ж

М о

Э

g о

3С

l о

Ф о

3С

Е

Ц f

Б ф о

3 ,Я 3

Дц о, g o

"о

1 ю

CV И 9

Ф о

oО

al O ) л(O ГО

ГО

CD л я л оа

t0 Al р) 1

1-1

М о (ч

Ъ

l о !

Л

Ц

СГ

С9 а о

Г- CO (О СО

o o

Я СО

CD CD о л

СО

1 л 1- е

СО

СМ

1- 1- а о са

t Г л

ОО ,0 О

СО CO Г с) оГ о оо

ДОСГСО

CD t-CDO

CD д 1-4

ОOOО

CO t cO C0. сопл л с 3 (О СО

CD Г

CD rt

СО CO

Оо

CO ГС CD оо л

Оо р) щ л

Ж о

Г.е Ф и а о

o o

О (g

Ш И

g (-в

ГО Ж

° ГО

l ф 1-4

СЧ 4 а

СЧ 1

433670

Ф

Щ и

К

3, Д Ф о

Ш

Ф

Ц оо я л4

0) w я л оо

СО ГО щ л

С9 1-1

М о

ГО О

Г - t CD оо

tQ cO

СО W я л

М о о 4

03

hl о

° «т т-!

CD о, ю-т (О

lQ о тт о Ф

CD (О (О

CD о1

° Ч

Я о

Ф4 Ф т о т-т

СЧ (О о о

CD

Я

Я

l о

Г о

CD

Я т-т о тт

t т-т о т-т

t т-т

tQ с0

С» т-4 о во

t t

СЧ CD о (О

oQ

СЯ оо

lQ СО

CQ тт

СЯ оо сЧ С0

CD O \1 т-(о

cv o

CD t

nl CD оа

tQ Ф

Фя

CQ т4 оо

O CQ т-1

Щ т-1

g o

< o

К 1 8 о 1

С9

iQ

О) (О о

СЯ о

CO

"1 г-1

tQ

Я

l т"т о

Я

oD

О1

Ж

% о

6

С

8 !

1 и

"О1 и б

lQ

03 tQ

О) l сц О)

lQ O т1 Я Ф т!1т

Я ° .4

Л о е

1 g о 33670

433670

Составитель В.Пастухова

Редакто;Г-3агpебелbнаsr Техред Н.Ханеева Корректор Т добровольская

Заказ (фО Изд. hh фЦ Тираж 506 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патепт», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Предмет изобретения

1, Способ получения простагландиновых эфиров, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что простагландин подвергают взаимодейст» вию с третичным амином, полученную соль подвергают реакции с пивалоилгалогенидом, образуюшийся при этом смешанный ангидрид кислоты подвергают взаимодействию . со спиртом или фенолом с последуюшим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийс я тем, что применяемый в качестве исходного простагландин представляет собой

1 простагландин Е, простагландин Е

1 2 простагландин F, простагландин А

2g 1 или простагландин А

2

3. Способ по п. 1, о т л и ч аюшийс я тем, что в качестве третичного амина примейяют триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, триоктиламин или пиридин.

4 С .Способ поп, 1, отличаюшийся тем, что взаимодействию с ангидридом кислоты подвергают спирт или фенол в количестве 1-50 моль на 1 мсаь

15 простаглайдина.