Способ получения простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ! 434646

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента № (22) Заявлено 29.04.71 (21) 1647379/23-4 (51) М. Кл. С 07с 61/32

С 07с 69/74 (32) Приоритет 30.04.70 (31) 7015910 (33) Франция

Опубликовано 30.06.74. Бюллетень № 24

Государственный комитет

Совета Миннстрое СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.514.481 26.

07 547 481 07

Дата опубликования описания 19.12.74 (72!) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель, Жак Бендиа и Эдмон Тороманоф (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАНОИНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ EE ЭФИРОВ И СОЛЕЙ

В-О,C

15 (сн..) -сн, II

0 !!

<Нг)„— С003 (нг)а CH3

OH 1

Изобретение относится к области получения новых производных простаноиновой кислоты или ее эфиров, а также солей, обладающих свойствами простагландинов, которые могут найти применение в фармакологии.

Известные способы получения естественных простагландинов из семенной жидкости или мышечной ткани не позволяет получить их в достаточном количестве, что делает способ неэкономичным, дорогостоящим.

С целью получения новых соединений, имеющих строение и конфигурацию естественных простагландинов, но проявляющих улучшенную стойкость или увеличенную продолжительность действия по сравнению с естественными простагландинами, предложен новый способ получения производных простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей соответствующих формуле 1 где R — водород или низший алкил;

n — целое число 2 — 4;

m — целое число 3 — 5.

В формуле 1 прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в альфа-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.

Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в бета-конфигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

Предлагаемый способ заключается в том, 1о что алкиловый эфир 3-алкенилциклопентанон2-карбоновой кислоты общей формулы II где R — низший алкил;

20 m целое число 3 — 5; подвергают конденсации с алкиловым эфиром

raëîèäàëêåíoâ0é кислоты общей формулы

Х вЂ” СН,— СН= СН вЂ” (СН,).— СОЯ„ где Х вЂ” атом хлора или брома;

25 RI — низший алкил; п — целое число 2 — 4; предпочтительно в безводном органическом растворителе, например бензоле, в присутствии алкоголята щелочного металла, например

3р метилата натрия.

43464Ь (СН,)„- СО,Я

Для лучшего проведения процесса конденсации можно действовать на соединение формулы II энолатом щелочного металла.

Эта реакция может быть проведена в один прием, т. е. прямой смесью трех реагентов или в два приема, сначала образованием энолата действием щелочного алкоголята на алкиловый эфир формулы II с последующим взаимодействием последнего с эфиром галоидалкеновой кислоты. Полученный после конденсации алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкоголятом щелочного металла, омыляют при температуре ниже 50 С в присутствии гидроокиси щелочного металла, нагревают при температуре 50—

120 С, предпочтительно в безводном органическом растворителе, полученную при этом простадиеновую кислоту подвергают гидролизу в кислой среде в органическом растворителе. В качестве кислотного средства применяют щавелевую кислоту.

Полученную простаноиновую кислоту в результате гидр олиза простадиеновой можно перевести в известных условиях в эфир действием на нее спиртом в присутствии серной или паратолуолсульфокислоты, или обработкой диазолканом в среде органического растворителя, например хлористого метилена.

Желаемые соли простаноиновой кислоты можно получить по известному способу с использованием неорганического или органического основания.

Соединения общей формулы 1 и все промежуточные соединения, полученные согласно предложенному способу, могут быть представлены формулой где R — атом водорода или низший алкил;

Я вЂ” атом водорода, низшая карбалкокси группа;

К вЂ” атом водорода, карбокси или карбалкокси группа;

Яз†атом водорода или а-тетрагидропиранил радикал; т — целое число 3 — 5; п — целое число 2 — 4; если Ri — низшая карбалкокси группа, то

R — атом водорода;

Rg — сс-тетрагидропиранил радикал; в случае если Rq — низшая карбалкокси группа;

R — низший алкил;

R> — атом водорода;

Ra — а-тетрагидропиранил радикал;

Зо

65 когда Rq — карбокси группа;

R> 1 оба представляют атомы водоро.

R j да;

Ra — а-тетрагидропиранил радикал.

Пример 1. Приготовление метилового эфира 15я-гидрокси-9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты.

Стадия А. Этиловый эфир 15а-(а-тетрагидропиранилокси) - 9-оксо-8-карбэтокси-5-аис13-транс-простадиеновой кислоты. К раствору

3,3 r этилового эфира 3-(3 а-тетрагидропиранилокси - транс - 1 - октенил) -циклопентанон-2карбоновой кислоты в 15 см З-бензола, прибавляют 1,165 г трибутилата калия в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре; прибавляют тогда раствор 2,76 r этилового эфира 7-бром-5-гептеновой кислоты в 5 см бензола и оставляют реакционную смесь на 24 час при комнатной температуре; выливают смесь в ледяной водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой органический слой до нейтральности промывных вод; затем снова экстрагируют промывные воды хлористым метиленом, сушат объединенные органические слои на сернокислом магние и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (80: 20) и получают

3,9 г этилового эфира 15а-(а-тетрагидропиранилокси) -9-оксо - 8- карботокси-5-аис-13-транспростадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости; растворимой в органических растворителях и нерастворимой в воде.

Найдено, %: С 68,9; Н 9,2. Мол. вес 520.

СзоН4807.

Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23.

С т а д и я Б. Этиловый эфир 15и- (а-тетрагидропиранилокси) — 10 - карбэтокси - 9 - оксо5-аис-13-транс-простадиеновой кислоты.

Смешивают 2,8 г этилового эфира 15а-(атетрагидропиранилокси) -9 — оксо-8-карбэтокси5-аис-13-транс-простадиеновой кислоты и

5,6 см спиртового раствора 1,02 н. этилата натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 7 час; охлаждают, прибавляют

20 см толуола, отгоняют спирт азеотропно до того, как температура достигнет 110 С; затем сильно охлаждают реакционную смесь, выливают ее в водный раствор первичного кислого фосфата натрия, при перемешивании, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (90: 10), содержащей 1% триэтиламина; получают 2,3 г этилового эфира 15а-(я-тетрагидропиранилокси)10-карбэтокси-9-оксо-5-аис-13-транс-простадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворителях, нерастворимой в воде, 434646

Найдено, %: С 69,4; Н 8,9.

С30Н4807.

Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23.

С т а д и я В. 15а-тидрокси-9-оксо-5-цис13-транс-иростадиеновая кислота.

О м ы л е н и е. Смешивают 390 мг этилового эфира 15а — (и — тетрагидропиранилокси) - 10карбэтокси-9-окси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, 7,5 см 0,3 н. едкого натра и

1 см метанола и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре и в атмосфере азота на 40 час; отгоняют метанол выпариванием под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С, экстрагируют эфиром, леденят, насыщают водный слой хлористым натрием и подкисляют прибавкой ледяной 1 н. соляной кислоты; экстрагируют водный слой эфиром, промывают водой соединенные органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха при температуре ниже

30 С. Получена при этом 15а-(а-тетрагидропир анилокси) -10-кар бокси-9-оксо-5-цис-13-транспростадиеновая кислота.

Д е к а р б о кс и л и р о в а н и е. Остаток растворяют в 10 см бензола, нагревают при обратном холодильнике в течение 30 мин и выпаривают досуха. Получена при этом 15к-(атетрагидропиранилокси) -9- оксо-5- цис-13-транспростадиеновая кислота.

Г.идр олиз. Остаток растворяют в 8 см этанола, прибавляют 5,5 см 2%-ного водного раствора щавелевой кислоты и оставляют на ночь реакционную смесь при комнатной температуре; этанол удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои до нейтральности промывных вод и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексана этилового эфира уксусной кислоты — уксусной кислоты (40: 60: 1); таким образом собирают 131 мг

15а- гидрокси-9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеНОВОЙ КИСЛОТЫ.

Стадия Г. Метиловый эфир 15-гидрокси9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты.

При помощи хлорметиленового раствора диазометана этерифицируют 131 мг, полученных в предыдущих фазах, 15сс»-гидрокси-9-оксо-5цис-13-транс-простадиеповой кислоты; после хроматографии на силикагеле и элюировании смесью циклогексан — этиловый эфир уксусной кислоты (70: 30), получают 130 мг метилового эфира 15а-гидрокси - 9 - оксо-5-цис-13транс-простадиеновой кислоты; в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворителях, нерастворимой в воде.

Найдено, %: С 71,9; Н 9,7. Мол. вес 350.

С21Н 8404.

Вычислено, %: С 72,0; Н 9,7.

Стадия Д. Натриевая соль 15а-гидрокси9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты.

300 мг 15и-гидрокси-9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты нейтрализуются прибавкой 8,7 см нормального раствора едкого натра, Затем удаляют экстракцией эфиром оставшуюся кислоту, затем выпаривают воду под уменьшенным давлением. Таким образом получают 305 мг натриевой соли 15ñ -гидрокси-910 оксо-5-цис-13-транс - простадиеновой кислоты, имеющей вид очень густого желтого масла.

Найдено, %: С 66,7; Н 8,9. Мол. вес 358.

CgPH8 O4N3.

Вычислено, %: С 67.03; H 8,65.

Предмет изобретения

Способ получения простаноиновой кислоты или ее эфирров и солей общей формулы

О

25 (CHq) — СН8

ОН

О

11 CH.l,; enny

1

ОН

45 где R — низший алкил;

m — целое число 3 — 5; подвергают конденсации с алкиловым эфиром галоидалкеновой кислоты общей формулы

Х вЂ” СН вЂ” СН = СН вЂ” (СН8) — COUR i, 50 где Х вЂ” атом хлора или брома;

R — низший алкил; и — целое число 2 — 4, в органическом растворителе в присутствии

55 алкоголята щелочного металла, полученный при этом алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкого,Iÿòом щелочного металла, омыляют в щелочной среде, нагревают при темпера60 туре 50 — 120 С в органическом растворителе, полученную при этом простадиеновую кислоту подвергают гидролизу в кислой среде в органическом растворителе, образовавшийся целевой продукт выделяют или переводят в эфир

65 или соль извесгными приемами. ч0 где R — водород или низший алкил;

n — целое число 2 — 4;

m — целое число 3 — 5, отличающийся тем, что алкиловый эфир

3-алкенилциклопентанон-2-карбоновой кисло35 ты общей формулы