Способ получения производных бензодиазепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ нц 436496

СоЮэ Советских

Социалисти4есккх республик (61) Зависимый от патента № (22) Заявлено 24.10.69 (21) 1371310/1620670/

/23-4 (32) Приоритет 24.10.68 (31) 43-77502 (33() Япония

Опубликовано 15.07.74. Бюллетень № 26 (51) М. Кл. С 07d 53/06

Государотвенива иоветат

Совета Министров СССР ее делам изоеретений и открытий (53) УДК 547.8.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рузи Тачикава, Хирому Такаги, Тецуо Мийадера, Тошихару Камиока, Мицунобу Фукунага и Иоичи Кавано (Япония) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Санкио Ко, ЛтД» (Япония) E (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИНА

Ъ", Х вЂ” А

20 где R>, R2 и R — могут быть одинаковыми нли различными и означают атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алко- 25 кси, окси, нитро, циано, ацил, трифторметил, амино, ациламино, N-моно(низший)алкиламиИзобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемьш способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известныс структурные аналоги подобного действия.

Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы I но, N-ди(низший) алкиламино, ацилокси, карбокси, алкоксикарбонил, кар бамоил, N-моно (низший) алкилкарбамоил, N-ди (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио, низший ал5 килсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

R4 — атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацилрадикал;

К5и R6 могут быть одинаковыми или раз10 личными и означают атом водорода или низший алкилрадикал;

А — полиметиленовая группа, которая может быть замещена низшей алкильной или фенильной группой;

15 Х вЂ” атом кислорода или серы, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

436496 где Ri, Кг, Кь Кь Rü 14, А и Х вЂ” имеют приведенные выше значения, Z — кислотный радикал, подвергают обработке водой или основанием. Целевой продукт выделяют известными приемами.

В приведенной общей формуле I упомянутая низшая алкильная группа может быть прямой или разветвленной, как например мстил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор. бутил, трет. бутил и т. п. Низшая алкоксигруппа может представлять собой, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутоксигруппу и т. п. Атомом галогена могут быть фтор, хлор, бром и йод. Ацильная группа может представлять собой алифатическую группу и ароматическую ацильную группу, например такую, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил, толуоил, нафтоил и т. и.

Ациламиногруппа может представлять собой, в частности, ацетиламино, пропиониламицо, бутириламино, бензоиламино, толуоиламино, нафтоиламиногруппу и т. п. N-моно(низшей) алкиламиногруппой может быть, например, N-метильная группа, N-этильная, N-пропильная или N-бутиламиногруппа. N-ди (низшей)— алкиламиногруппой может быть, например, Х-диметил, N-диэтил, N-дипропил или N-дибутиламиногруппа. Ацилоксигруппа может представлять собой, например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси-, бензоилоксигруппу и т. д. Алкоксикарбонильная группа может представлять собой, в частности, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т. п. N-моно(низшая) алкоксикарбамоильная группа может представлять собой, например, N-метил-, N-этил-, N-пропил- или N-бутилкарбамоил. N-ди(низшая)алкилкарбамоильная группа может представлять собой, например, N-диметил-, N-диэтил-, N-дипропил- или N-дибутилкарбамоил.

В качестве низшей алкилтиогруппы может быть, например, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтиогруппа и т. п. В качестве низшей алкилсульфинильной группы может быть, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т. п.

Алкилсульфонильная группа может представлять собой, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т. п. Циклоалкильная группа может представлять собой, например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т. п. Аралкильная группа может представлять собой, например бензил, фенилэтил и т. п. Арильная группа может представлять собой, например, фенил, нафтил и т. п. Полиметиленовая группа может представлять собой, например этилен, пропилеи, триметилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 2,3-бутилен, тетраметилен, 1-фениэтилен, 1-фенйлметилэтилен и т, п.

Предлагаемый способ основан на открытии того факта, что соль.бензодиазепина II характеризуется тенденцией участвовать в процессе замыкания кольца в том случае, когда рН

55 бО

65 среды находится в пределах повышенных величин. Так, например, такую конверсию можII0 с достижением положительных результатов осуществить путем обработки раствора указанной соли бензодиазепина II в среде подходящего растворителя водой или неорганическим или органическим основанием.

В качестве примеров подходящих растворителей, которые могут быть использованы с этой целью, следует упомянуть низшие спирты, в частности такие, как метиловый и этиловый; галогенсодержащие углеводороды, в .астности такие, как хлороформ и дихлорэтан и т. п. соединения.

В качестве примеров упомянутых подходящих неорганических и органических оснований, которые могут быть использованы для проведения процесса по предлагаемому способу, следует указать карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, в частности такие, как карбонат натрия, карбонат калия; алифатические амины, в частности такие, как триэтиламин; пиридин и т.,д. Тем не менее в ходе проведения процесса конверсии могут быть использованы также любые другие органические и неорганические основания, которые обеспечивают воз;Io>KHOc Tb поддержания вначале процесса повышенной величины рН раствора соли бензодиазепина II.

B тех случаях, когда соль бензодиазепина

II необходимо превратить- в бензодиазепиновое соединение 1 в водной среде, такую конверсию можно без каких-либо затруднений технологического порядка осуществить прежде всего путем растворения исходного продукта в большом избытке воды без введения в процессе конверсии дополнительного количества воды.

По завершении указанного процесса обработки конечное бензодиазепиновое соединение

1 без каких-либо затруднений можно выделить из реакционной среды обычным способом. Так, например, в том случае, когда в ходе проведения процесса бензодиазепиновое соединение 1 плохо растворяется в используемом растворителе, в частности таком, как вода или этиловый спирт, выпавший в осадок конечный продукт можно отделить фильтрованием, а в том случае, когда в используемом растворителе бензодиазепиновое соединение 1 растворяется легко, в частности в таком растворителе, как хлороформ или дихлорэтан, конечный продукт можно выделить отгонкой растворителя и перекристаллизацией остатка из подходящего растворителя, в частности такого, как этанол.

Пример 1. 7-хлор-5-фенил (5,4-b) -оксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

В раствор 3,6 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (4оксиэтил)-2,3 - дигидро - 1Н-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл воды непрерывно вводят

5 /О -ный водный раствор углекислого натрия до рН 8,0 — 9,0. Затем продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и сушат, в резуль43649о

40 тате чего получают целевой продукт, которыа представляет собой кристаллическое вешесгво с т. пл. 175 — 176,5 С.

По предлагаемому способу, аналогично примеру 1, заменяя соответствующую соль бензодиазепина 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (2оксиэтил) - 2,3- дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинхлоридом, получают следующие соединения бензодиазепина:

7-нитро-5-фенил -(5,4-b)- оксазолидин-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазспин-2-он, т. пл.

217 — 221 С (разложение);

7-бром-5-фенил- (5,4-b) -5 -iIe THëoêñàçoëèäèí2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-о (т. пл. 180 — 182 С);

7,8-дихлор - 5-фенил - (5,4-Ь) - 5 -метилоксозолидин-2,3,4,5 — тетр агидро - 1Н-!,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 196 — 197,5 С);

7-хлор-1-метил - 5 - фенил - (5,4-b) -оксазолидин -2,3,4,5-тетрагидро-1Н - 1,4 - бснзодиазспин2-он (т. пл. 181 — 183 С);

3,7,9-триметил-5-фенил- (5,4-b) -оксазолидин2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,4 - бснзодиазепин-2-он (т. пл. 218 — 221 С);

7-хлор - 1-метил-5- (2-хлорфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин — 2,3,4,5 — тетрагидро -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 155 — 158 С);

7-нитро-1-метил - 5 - фенил- (5,4-Ь) -5-ме тилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4 - бензодиазепин-2-он (т. пл. 156 — 158 С), 7-хлор-5- (2-хлорфенил) - (5,4-b) -5-метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н -1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 190 — 192 С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (2-фторфенил) - (5,4-Ь) -оксазолидин2,3,4,5 - тетрагидро - 1Н-1,4-бепзодиазепин-2-он (т. пл. 181 — 183 С);

7-бром-5- (2-хлорфенил) - (5,4-b) -оксазолидин2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин - 2- он (т. пл. 204,5 — 207 С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (2-метилфенил) - (5,4-Ь) -5 -метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 203 — 205 С; плавится с разложением);

7-хлор-5- (4-нитрофенил) - (5,4-Ь) -5 -метилоксазолидин-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 193 — 195 С);

7-хлор-3-метил-5-фенил- (5,4 Ь) - 5 — метилоксазолидин-2,3,4,5 — тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 216 — 217 С);

7-хлор-3-метил-5-фенил- (5,4-Ь) - тиазолидин2,3,4,5-тетрагидро - 1Н - 1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл. 205 — 207 С) и

7-хлор-5-фенил - (5,4-b) - тиазолидин - 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (т. пл.

214 — 243 С) .

Пример 2. 7-хлор-5-фенил - (5,4-Ь) - 5 -метилоксазолидин -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4-бенз оди аз еп ин-2- он.

Враствор 4,,8 г 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4-(2окси-н-пропил) -2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинбромида в 40 мл этилового спирта порциями добавляют 3 мл пиридина. Вещество, вы5

60 б5 г авшее в осадок, отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и высушивают, в результате чего получают кристаллический продукт с т. пл. 186 — 188 С.

П р и м с р 3. 7-хлор-9-метил-5-фенил- (5,4-b)5 -метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазепин-2-он.

В смесь 3,4 г 7-хлор-9-метил-5-фенил-2-оксо4- (2-окси-н-пропил) - 2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепинхлорида в 50 мл бензола отдельны,IH порциями вводят при постоянном псремешивании 2,0 r триэтиламина. После этого персмешивание продолжают B течение еще 1 часа. Затем бензол отгоняют, остаток про IblBBют водой, перекристаллизовывают из эти Irîвого спирта, в результате чего получают це",åâîé продукт с т. пл. 251 †2 С.

Аналогично, используя в качестве одного из исходных продуктов 7-хлор-1-этил-5-фенил2-оксо-4-(2-окси-н-пропил)-2,3-дигидро-1 Н-1,4бензодиазепин - и-толуолсульфонат получают

7-хлор-1-этил-5-фенил -(5,4-b)-5 -метилоксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он, который представляет собой кристаллическое вещество с т. I.ë. 158 — 160 С.

Пример 4. 7-хлор-4- (2-хлорфенил) -(5,4-b)оксазолидин - 2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор- (2-хлорфенил) -2-оксо-4- (2-оксиэтил)-2,3-дигидро-1Н -1,4-бензодиазепинхлорида получают кристаллическое вещество, плавящееся с разложением при 201 — 204 С.

Пример 5. 7-хлор-5-фенил- (5,4-b) -тетрагидро-2Н-1,3 -оксазин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н1,4-бензодиазепин-2-он.

Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5-фенил-2-оксо-4- (3-окси-нпропил) -2,3-дигидро — 1Н-1,4-бензодиазепинйодида получают кристаллическое вещество с т. пл. 221 — 223 С.

Пример 6. 7-хлор-3-этил-5-фенил- (5,4-b)оксазолидин-2,3,4,5-тетрагидро - 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Аналогично способу, описанному в примере 3, с использованием в качестве исходного продукта 7-хлор-5 - фенил-3-этил-2-оксо-4- (2оксиэтил) - 2,3 - дигидро-1Н-1,4-бензодиазепинбромида получают кристаллическое вещество с т. пл. 183 — 184 С.

Пример 7. 7 - хлор — 1 - бензил - 5 - фенил(5,4-Ь)-5 -метилоксазолидин - 2,3,4,5 - тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

В раствор 5,8 г 7-хлор-1-бензил-5-фенил-2оксо-4- (2-окси - н - пропил) -2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепинхлорида в 30 мл воды постепенно порциями добавляют значительное количество воды до помутнения раствора, после чего образовавшееся и выпавшее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат и получают вещество с т. пл. 154 — 157 С, 436496

Предмет изобретения разнизмоили об10

Х вЂ” А

А XH

Составитель Г. Коннова

Техред Е. Борисова Корректор Н, Лук

Редактор Л. Емельянова

Заказ 33725/3 Изд. № 1982 Тираж 506 Подйисйое

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Мйнистров СССР йо делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производнык оензодиазепина общей формулы 1

r де R>, Кз и Кз — могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, галоид, низший алкил, низший алкокси, окси, нитро, циано, ацил, трифторметил, амино, ациламино, N-моно(низший) алкиламино, N-ди (низший) алкиламино, ацилокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно (низший) алкилкарбамоил, N-ди(низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил или низший алкилсульфонилрадикал;

R4 — атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или фенацилрадикал;

Кзи Кз могут быть одинаковь1ми или личными и означают атом водорода или ший алкилрадикал;

А — полиметиленовая группа, которая

5 жет быть замещена низшей алкильной фенильной группой;

Х вЂ” атом кислорода или серы, отличающийся тем, что соединение щей формулы П где R» Кь Кз, R4, Rs, Ка, А и Х вЂ” имеют приведенные выше значения; Z — кислотный радикал, подвергают обработке водой или

25 основанием с последующим выделением целевого продукта известными приемами.