Способ получения производных бензодиазепина

 

с - ° .wi

О Д И C A Й "Pj:- 4"I 45384!

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 10.02.70 (21) 1400104/

1691948/23-4 (32) Приоритет 14.02.69 (31) 2255/69 (51) М.Кл. С 07d 53 06

Государственна1й комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (33) Швейцария

Опубликовано 15.12.74. Бюллетень ¹ 46

Дата опубликования описания 03.06.75 (53) УДК 547.712. .22(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко, АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

8зСН Б4 р

М Ф -! сн-в „ снм

82 6

883сц 34

rr0

15

Изобретение относится к способу получения новых производных бснзодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и проявляющих большую активность, чем известные соединения.

Предлагается основанный па известной реакции способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где Р! означает галоид или нитрогруппу;

1 2 — фс!!Ил, галоидфснил или пиридилра дикал;

R3 — атом водорода, алкил, оксиалкил, а цилокси11лк!!л, кароалкоксп или диалкилами ноалкилрадикал;

R4- — алкокси, диалкиламиноалкокси, оксиалкилокси, а IIIoKcHII:!1<01:cè, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и

Кз — атом водорода или карбалкоксирадикал, причем R„ IIe означает дпалкиламиноалкокси, если Яз — карбалкоксирадпкал, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11 о где R! — R; имеют указанные значения:

R« — мезил- илп тозплрадикал, при помощи сильного основания переводят в соответсты ющее 4,5-дегидросоединение; це.

20 левой продукт выделяют в свободном состоянии илп в виде соли известными приемами.

OTIlIcIIление мезил- пли тозплгруппы из соединения формулы 1! осуществляют сильным основанием, например гидридами щелоч25 ных металлов — гидридом натрия, алкоксида. ми щелочных метал IQB — метоксидом нат1)ия, триэтиламином и амидами щелочных металлов — амидом натрия и т. п., в безводной среде. Процесс целесообразно осуществлять в

ЗО инертном органическом растворителе, напрн453841

3 мер простых эфирах, спиртах — этаноле, углеводородах — бензоле, толуоле, диметилформамиде и при температуре 0 — 120 С, При этой реакции можно получить также изомерное соединение формулы 1, которое имеет двойную связь в положении 3, 4, а не в положении 4, 5. Изомеризацию последнего проводят обработкой основанием, например алкоголятами щелочных металлов — метоксидом натрия, гидридами щелбчных металлов — гидридом натрия, триэтиламином. Реакцию проводят преимущественно в инертном органическом растворителе — углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. и. и при температурах между — 40 и + 120 С.

Понятие «алкил» одно или в комбинации, I<51< «ал1 .Окси», Охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1—

G, предпочтительно с 1 — 4 углеродными атомами, как метил, этил, изопропил и т. п. Понятие «ацил» охватывает ацилгруппы, как алканоилостатки, например ацетил, пропионил, трет-бутирил, циклоалканкарбонилостатки— циклопропанкарбонил, ароил или аралканоилостатки — бензоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Понятие

«ãàëoHä» охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения общей формулы 1, имсющие основной характер, образу1от кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами — хлористоводороди, фос1«орной, бромистоводородной, лимонной, сер«ой, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой гг-толуолсульфоновои кислотой и т. д.

Пример. 0,4 г метоксида натрия прибавляют к раствору 1 г 7-хлор-1- (метоксиметил)-5-фенил-4 - (ii-толуолсульфонил) - 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота втечение 30 мип, зачем нейтрализуloT ледяной уксусной кислоroii и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают простым эфиром и три раза экстрагируют 2н. соляной кислотой. Промытые простым эфиром вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным аммиаком, три раза экстрагируют мстиленхлоридом и высушивают. После выпаривания вытяжки метилспхлорида дают 0,6 r желтого масла, которое хроматографируют па 20 г силикагеля с 10:о-н ° .

1<«01> H11XI уксусным эфиром в метиленхлоридс, получая

0,4 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксимстил) -5-фепил-2Н-1,4-бепзодиазепип-2-опа.

Масс-спектр: Л @ 314, главные фраге менты при — -286 (М ® — СО), 269 (М 9 — СН ОСН„). е - ЯЧР-спектр: 7,8 — 7,1 ppm (мультиплет), 8 ароматических протонов, (CDCL„), 5,40 ppm (дублет) и 4,88 рргп (дублет), ЛВ-система с

J = 10 цпс, Х вЂ” СН вЂ” О; 4,84 ppm (дублет) и 3,83 ppm (дублет), АВ = система с J

10,5 цпс, C> — протоны; 3,37 ppm (сипглет), ОСН„.

Исходное соединение получают следующим способом. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4 - оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при — 20 8,1 г метоксида натрия и перемеши1р вают в течение 5 мин. При — 20 прибавляют по каплям и при перемешивании 12 мл хлордиметилэфира. После прибавления продолжают перемешивание в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в

15 1 л годы и обрабатывают, как ооычно. Путем кристаллизации продукта-сырца затравливанием из метанола-эфира получают 11,5 r 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он4-оксида, плавящегося при Iб4 — 166 С. Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе растгорителей метиленхлорид— этилацетат (1: 1).

4,5 r цинкового порошка прибавляют порциями в раствор 3,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (метоксиметил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеппн-2-оп-4-оксида в 40 мл метиленхлорида и

10 мл ледяной уксусной кислоты. Кончив прибавлять, перемешивают в течение 30 мип, отфильтровывают и фильтрат промывают водным аммиаком и водой; метиленхлоридный раствор сушат и выпаривают. Путем кристаллизации остатка из спирта получают 2,4 <7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-1- (метоксиметил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл.

136 — 1 38 С (и" спирта) .

К раствору 3,2 г 7-хлор-1- (метоксиметил)-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина прибавля1О1

2,3 г тозилхлорида и оставляют стоять в хе«спие 3 ч при комнатной температуре. После удален1гя пиридина в вакууме остаток диспергируют в метиленхлориде и в 2н. соляной кисло! е. Мстиле11хлоридг« > lo фазу затем мо!От

10 1-ным содовым раствором и водои, сушат и

1<ьшаривают; кристаллический остаток перекристаллизоиывают из метанола — метилснхлорида и получают 7-хлор-1- (метоксиме50

1ил) -5-фенил-4- (гг-толуолсульфонил) -1,3,4,5-тстрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп, т. пл.

218 †2 С.

Лпалогичнь1м способом получают следую1цис соединения:

1,3-дигидро-1 - (метоксиметил) - 7-питро-5-фепил-21-1-1,4-бепзодиазепин-2-он, т. пл. 139—

141 С (из бензола — спирта);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метоксиметил) -2I 1-1,4-бензодиазепин-2-ОН, т, пл.

139 †1 С (из метанола);

5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1- (метокспметил) -7-нитро-2Н -1,4-бепзодиазепин -2-оп, т. Ил. 136 — 137 С (из метанола);

7-хлор-1,3-дип1дро-5- (о-фторфенил) -1- (ме453841

5 токсиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

113 †1 С (из метанола);

1 - (этоксиметил) — 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепип-2-он, т. пл. 105—

107 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-l - (1-метоксиэтил) — 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 131—

132 С (из хлористого метилена — гексана);

1,3-дигидро-l- (1-метоксиэтил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 189—

190 С (из метанола);

1- (1-этоксиэтил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 172—

174 С (из спирта);

1,3 - дигидро-7-нитро-5-фенил-1 - (пропоксиметил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 73—

76 С (из спирта);

1,3-дигидро-l- (гексилоксиметил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

108 — 109 С (из эфира);

1,3-дигидро-l - ((2-метоксиэтокси) - метил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - он, т. пл. 120 — 121 С (из метанола);

1- (карбометоксиметоксиметил) -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-он, т. пл. 157--159 С (из метанола);

1 - (карбометоксиметоксиметил) - 7 - хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2-он, т. пл. 195 — 196 С (из метанола — xëoðèс1ого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - ((2-оксиэтокси) - метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

129 — 131 С (из эфира);

1 - ((2-ацетокси-1-метокси) - этил) - 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2он, т. пл. 110 — 111 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро- 1 - ((2-окси-1-метокси)-этил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2 - он, т. пл. 157 — 159 С (из спирта);

1,3-дигидро-l- ((метилтио) -метил) -7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

142 — 143 С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро- l- ((метилтио) -метил)-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 115—

117 С (из простого эфира — гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3-дигидро - 1((метилтио) -метил) - 2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он, т. пл. 127 †1 С (из этилацетата — гексана);

1,3-дигидро-l- ((метилсульфинил) -метил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 - он, т. пл. 190 †1 С (из этилацетата);

7-хлор-1,3-дигидро-l- ((метилсульфинил)

-метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепип- 2 - он, т. пл. 158 †1 С (из этилацетата — гексана);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро-1-((метилсульфинил) -метил) - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 150 — 52 С (из этилацетата — простого эфира);

1,3-дигидро-l - ((метилсульфопил) — метил)-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он, т. пл. 190 — 192 C (из спирта — хлористого метилена);

7-хлор-1,3-дигидро- l - ((метилсульфонил)

-метил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин- 2 -он, 6 т. пл. 162 — 164 С (из этилацетата — простого эфира);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро- l-((метилсульфонил) -метил) -2Н-1,4-бензодиазепин5 -2-он, т. пл. 110 — 115 С (из спирта); этиловый сложный эфир 7-хлор-1,3-дигидро-1 - (метоксиметил) - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты, т. пл.

161 — 164 С (из хлористого метилена — просто-!

0 го эфира); гидрохлорид 7-хлор-1;3-дигидро-5-фенил-1((2- (1-пирролидинил) -этокси) -ътетил (-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 163 — 166 С (из ацетона — простого эфира);

I5 гидрохлорид 7-хлор-1,3-дигидро- l- ((2- (диметиламино) - этокси) - метил { -5-фенил-2Н-1.4-бензодиазепин-2-она, т. пл. 175 — 177 С (из ацетона — простого эфира);

1- ((1-3To! cn) - этил) — 1,3-дигндро-7-нитро20 -5-фенил-2Н-!,4-бепзодиазспин- 2 -он, т. пл.

170 — 173 С (пз эфира);

7-хлор-1,3-дип!дро-1- (1-метокси-2-пивалоилокси-этил) -5-фсннл-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 101 — 103=С (пз простого эфира—

25 Гсксана);

7-хлор-1,3-дигидро-l- (1-метоксп- 2 - (3,4,5-триметоксибензоилокси) -этпл) -5-фенил-1Н-1,4-бензодиазеппн-2-он, т. пл. 146 †1 С.

7-хлор-1- (2 - цпклопронанкарбонплокси-l-метоксиэтил) - 1,3-дпгидро-5-фенил- 2Н -1,4-бензодиазсппн-2-он, т. пл. 113 — 115 C (пз этанола);

7-хлор-1,3-дип!дро-1- (1-метокси-2- (и-метоксифенила цстоксп) -этил) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеппц-2-0!!, т. пл. 95 — 97 С (из простого эфира — гексана);

1,3-дпгидро-l- (мстоксиметиз) -7-бром-5- (2-пиридил) -2Н-1,4-бепзодиазепин-2-он, масс-спектр которого: 359. 361, 314/316, 280, 208, 45.

Предх!ст изобретения

Способ получения производных бепзодназепппа общей формулы

50 где R! — галоид нлп нитрогруппы;

55 К, — фепил, галоидфенил или пиридилрадикал;

R3 — атом водорода, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксирадикал;

60 R4 — алкокси, диалкила IHHDBëêoêñè, оксиалкокси, алкоксиалкоксн, анкил-.ио, алкилсульфинил или алкилсульфонилрадикал и

R — атом водорода илп карбалкоксирадикал, причем К не означает диалкиламиноалкокси, 65 если R — кapuaëêoêñèðàäèêàë, нли их со10

Сосгавитель Г. Коннова

Техред Н. Куклина

Редактор E. Хорина

Корректор Н. Аук

Заказ 1714 Изд. Ко 2019 Тираж 506 Подиисное

LIHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ЫОТ, Загорский филиал

453841

7 лей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

8 где R>--Кз имеют указанные значения и

14 — мезил- или тозилрадикал, переводят в соответствующее 4,5-дегидросоединение с помощью сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.