Способ получения 5 -бром-6 -фтор-16 метил-3 ,17 - диоксипрегнан-20-она

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (и) 437280

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 30.10.72 (21) 1842029/23-4 (32) Приоритет 02.11.71 (31) P 151351 (33) ПНР

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 03.01.75 (51) М. Кл. С 07с 169/30

Государственный комитв

Совета Мииистров СССР оо делам изооретвний и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Генрих Сальва, Романа Яворска, Даниэля Квит и Мария Малиновска (ПНР) Иностранное предприятие

«Институт Пржемыслу Фармацевтичнего Варшава» (ПНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5а-БРОМ-бр-ФТОР-16а-МЕТИЛ3Р, 17а-ДИОКСИ ПРЕГНАН-20-ОНА

Предлагается способ получения нового

16а-метильного производного бромфторированных стероидов прегнанового ряда, являющихся соединениями с высокой физиологической активностью или ценными промежуточными продуктами в синтезе гормональных препаратов.

Известен способ получения 16а-метильного производного кортикостероидов путем взаимодействия Л16- прегненол-За-диона-11,20 с ме- 1р тилмагниййодиодом по Гриньяру с последующим введением 17а-оксигруппы енолацетатным методом.

Применив известную реакцию к соответствующему 5а-бром-бр-фторпрегнану, авторы 15 получили новое соединение — 5а-бром-6рфтор- 1án-метил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-он, обладающий ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения 5а-бром6р-фтор-16а-метил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20- 20 она заключается в том, что раствор ацетата

5а-бром-6Р-фтор-3Р-окси-16-прегнен-20-она в алифатическом или циклическом эфире, преимущественно в тетрагидрофуране, подвергают действию метилмагнийгалогенида в при- 25 сутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, образовавшуюся смесь геометрических изомеров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, из- 30 быток метилмагнийгалогенида и хлористого ацетила разлагают водным раствором хлористого аммония и полученную смесь изомеров

5а-бром-бр-фтор-16а-метил-Зр, 20-диацетокси17(20)-прегнена экстрагируют бензолом, после удаления бензола остаток окисляют органической перкислотой в среде нейтрального органического растворителя, после чего смесь изомеров 5а-бром-6Р-фтор-16а-метил — 17,20эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегна на или 5абром-бр-фтор-16а - метил-3P - ацетокси-17аоксипрегнан-20-он подвергают омылению, целевой продукт выделяют известными приемами.

Реакцию Гриньяра проводят известным способом при помощи бромида, хлорида или метилмагниййодида при температуре, не превышающей 30 С. Самые лучшие результаты получают при медленном введении метилмагнийбромида, растворенного в бензоле с добавлением тетрагидрофурана, в раствор исход ного соединения в тетрагидрофуране при 15—

20 С.

В качестве органической перкислоты применяют пербензойную, перуксусную и моноперфталевую кислоту, причем получают смесь изомеров 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-17,20эпокси-3,20-диацетоксипрегнана, или употребляют пермуравьиную кислоту, образующуюся из смеси пергидроля и раствора муравьиновой

437280 кислоты в уксусной кислоте, причем получают

5а-бром-6Р-фтор-16а-метил-3P - ацетокси-17аоксипрегнан-20-он.

В качестве нейтрального органического растворителя в реакции окисления органической перкислотой используют преимущественно ароматический углеводород, например бензол, или его низшие алкильные гомологи, галоидированный алифатический углеводород, например хлороформ, хлористый метилен или хлористый этилен.

Омыление можно проводить как в щелочной, так и в кислой среде. При гидролизе в щелочной среде можно применять гидроокиси, карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов, однако самые хорошие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора карбоната калия. При кислом же гидролизе наилучшие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора перхлорной кислоты.

Применяемый в качестве исходного продукта ацетат 5а-бром-6Р-фтор-3Р-окси-16-прегнен20-он может быть синтезирован с высоким выходом, например, путем бромфторирования ацетата 16-дегидропрегненолона.

П р им ер 1. В колбу, за щищенную ат доступа влаги и кислорода потоком осушенного азота, вводят 8 r ацетата 5а-бром-6р-фтор-3Рокси-16-прегнен-20-она, 43 мл безводного тетрагидрофурана и 0,4 r хлорида одновалентной меди. К интенсивно перемешиваемому содержимому колбы прикапывают небольшими порциями в течение 1 час раствор из 3 г метилмагнийбромида, 20 мл бензола и 2 мл тетрагидрофурана. Во время прикапывания температуру поддерживают 15 — 20 С, после чего содержимое колбы перемешивают еще в течение 40 минут при комнатной температуре, далее охлаждают до 15 С и медленно вводят в нее iIIo каплям 3 мл свежеперегна|нного хлористого ацетила в 7 мл бензола. Массу в колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, добавляют 70 мл бензола, Колбу охлаждают и при постоянном перемешивании добавляют 75 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Содержимое колбы переливают в делительную воронку, удаляют водный слой, а бензольный слой

IIpoMbIBBIoT несколько раз насыщенным раствором хлористого аммония и водой. После высушивания бензольного раствора безводным сульфатом натрия и упаривания растворителя получают 9 r смолообразного вещества, содержащего свыше 80 /о изомеров 5абром-6Р-фтор-16а - метил-3Р-20 - диацетокси17 (20) -,прегнена.

Этот продукт растворяют приблизительно в 100 мл эфира и к охлажденному раствору добавляют 10 мл 30 /о-ного раствора перуксусной .кислоты в уксусной кислоте, в которой следы серной кислоты предварительно нейтрализуют, добавляя 200 мл ацетата натрия. Смесь оставляют в темном месте в тече5

1О

15 го

65 ние 4 суток. После истечения этого времени эфирный раствор промывают по очереди водой, кислым карбонатом натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия и эфир упаривают. При этом получают приблизительно 9 г густого масла, содержащего свыше 60 /О смеси изомеров

5п-бром-бр - фтод-16а-метил-17,20 - эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегнана. Этот продукт растворяют в 80 мл метанола и к раствору добавляют 30 мл 10 -ного водного раствора карбоната калия. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем охлаждают, избыток карбоната калия нейтрализуют небольшим количеством уксусной кислоты в присутствии индикаторной бумаги и содержимое оставляют в холодном месте до следующего дня. Далее выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают охлажденным метанолом и водой.

После высушивания получают 4,3 г 5п-бром6Р-фтор-16а - метил-Зр, 17n - диоксипрегнан20-она т. пл. 204 — 206 С, который после перекристаллизации плавится при 210 — 213 С, (сс)D — 76 .

Найдено, о/о. С 58,90; Н 7,82; Вг 18,00;

F 3,89; О 11,18.

Вычислено, /0. С 59,34; Н 7,69; Вг 17,94;

F 4,26; О 10,77.

При мер 2. Повторяют опыт по примеру 1, только вместо метилмагнийбромида используют 4 r метилмагниййодида. Получают 3,8 г

5а-бром-6Р-фтор - 16а-метил-Зр, 17к -диоксипрегнан-20-она, т. пл. 203 — 205 С.

Пример 3. 2 r сырого 5к-бром-6Р-фтор16а-метил-Зр-20-диацетокси — 17 (20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 10 мл хлороформа и после охлаждения смешивают с 30 мл 5 /о-ного хлороформного раствора пербензойной кислоты. Смесь оставляют до следующего дня при комнатной температуре. После отмывания от кислоты и высушивания хлороформного раствора последний упаривают, а сухой остаток омыляют воднометанольным раствором карбоната калия. Получают 0,9 г 5а-бром-6р-фтор-16а-метил-ЗР, 17и-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 203 — 205 С.

Пример 4. 6 г сырого 5а-бром-6Р-фтор16а-метил-Зр, 20-диацетокси-17 (20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 40 мл эфира и после охлаждения смешивают с 30 мл 15 /о-ного раствора моноперфталевой кислоты в этиловом эфире, Смесь оставляют на 48 час. Затем выпавшую фталевую кислоту отфильтровывают, раствор отмывают от кислоты так же, как в примере 1, и после омыления водно-метанольным раствором карбоната калия получают 2,8 r 5м-бром-6Р-фтор16а-метил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл.

203 †2 С.

Пример 5, 9 г сырого 5а-бром-6Р-фтор16п-метил-Зр, 20-диа цетокси-17 (20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 50 мл уксусной кислоты, добавляют 8 мл

437280

Предмет изобретения

Составитель В. Пастухова

Техред 3. Тараненко

Корректор А. Дзесова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 3458/12 Изд. № 90 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 пергидроля и 4 мл 90% -ной муравьиной кислоты и нагревают при 40 — 50 С в течение

4 час. Затем раствор охлаждают и к нему при перемешивании приливаю г 200 мл холод ной воды. Смесь оставляют до следующего дня.

Далее отфильтровывают выпавший осадок, после высушивания он весит около 9,5 г и содержит свыше 60% 5а-бром-бр-фтор-1баметил-3P - ацетокси-17а - оксипрегнен-20-она.

Осадок растворяют в 80 мл метанола, добавляют 30 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия и дальше поступают, как в примере 1. Получают 4 г 5а-бром-бр-фтор-16аметил-ЗР, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. лл.

205 †2 С, Пример 6. 4 г сырого 5а-бром-бр-фтор1ба-метил-17,20-эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегнана, полученного согласно примеру 1, растворяют в 40 мл метанола, к раствору добавляют 4 мл 40%-ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют при комнатной температуре в течение 48 час. Затем закристаллизовавшийся 5а-бром-бр-фтор- l án-метил-ЗР, 17а-диоксипрегнан-20-он отфильтровывают и промывают холодным метанолом и водой.

После высушивания получают 1,8 г продукта, т. пл. 204 — 206 С.

Пример 7. 4 г сырого 5а-бром-бр-фтор16а-метил-3P — ацетокси-17а - оксипрегнан-20она, полученного согласно примеру 5, растворяют в 40 мл метанола, добавляют 4 мл 40%ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют на 48 час. После фильтрования, промывания и высушивания выпавшего осадка получают 1,5 r 5а-бром-бр-фтор-16а-метил5 Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она, т. пл. 205—

207 С.

l0 Способ получения 5а-бром-бр-фтор-16аметил-Зр, 17а-диоксипрегнан-20-она, о т л и ч аю шийся тем, что ацетат 5а-бром-бр-фторЗР-окси-16а-прегнен-20-она в алифатическом или циклическом эфире, преимущественно в

15 тетрагидрофуране, подвергают воздействию метилмагнийгалогенида в присутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, полученную смесь геометрических изо20 меров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, образующуюся смесь изомеров 5а,- бром-бр-фтор-16а-метил-ЗР, 20-диацетокси-17 (20) -прегнена окисляют ор. ганической перкислотой в среде нейтрального

25 органического растворителя, после чего полученную смесь изомеров 5а-бром-6Р-фтор-16аметил-17,20-эпокси-ЗР, 20-диацетоксипрегнана или 5а-бром-бр-фтор-1ба - метил-3Р-ацетокси17а-оксипрегнан-20-он подвергают омылению

30 и целевой продукт выделяют известными приемами.