Способ получения производных прегнановой кислоты
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К flk76HTУ
"" 439974
Союз Советских
Социалистинеских
Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 18.08.72 (21) 1821217/23-4 (51) М.Кл. С 07с 169/36 (32) Приоритет 04.10.71 (31) Р 2150270.5 (33) ФРГ
Государственный комитет
Совета Министров СССР
IIo делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 15.08.74. Бюллетень № 30
Дата опубликования описания 19.05.75
Иностранцы
Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Клаус Прецевовски, Хельмут Хофмейстер, Эрих Герхардс, Клаус Меигель и
Карл Хейиц Кольб (ФРГ).
Иностранная фирма
«Ц1ерииг АГ» (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ПРЕГНАНОВОЙ КИСЛОТЫ
СН 0Н !
С=О
СООТГ» !
HC 08.;
--R!
1
Изооретение относится к способу получения новых производных прегнановой кислоты, представляющих собой слогиные эфиры прегнановой кислоты, содержащие в положении 20 свободную или замещенную оксипруппу и обладающие высокой физиологической активностью.
Известно, что а-кетол боковой цепи стероида, например, За,21-диоксипрегна|н-11,20-диона или кортизона, под действием ацетата д вухвалентной меди в метаноле легко окисляется до глиоксаля, который затем ineperpyinпировывается под дейсввием окислителя и в результате реакции ic метанолом дает эпимерные метилгликоляты.
Применив известный способ к;производным кортизона, авторы получили новые физиологически активные производные прегна2 новой кислоты, обладающие ценными свойствами.
Предлагаемый, способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы 1 с заместителем 014 в а- или р-положении, где — А —  — означает группировки — СН вЂ” СНе —, — СН = СН вЂ” или — СС1=
=СН вЂ”, R< — атом водорода или метильная группа, R2 — атом водорода или ацильная
1р группа, Rs — атом, водорода или при желании замещенный углеводородный радикал, или
Ке u Ra представляют собой диалкилметиленовую или ци клоалкилиденовую группу, Х— атом водорода или галогена или метильная группа, У вЂ” атом |водорода или галогена и
Z — гидроксилыная группа или атом галотена того же атомнаго веса или меньше, чем у У и где по крайней мере одна из групп Х, Y или
439974
RI имеет заместитель, отличный от атома водорода, заключается в том, то 21-оксистериод общей формулы II см. стр. 1. где — А —  —, Х, У, Z и К, имеют указанные значония, подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (11) и ,полученный продукт или выделяют или имеющиеся сложноэфирные группы омыляют и/или этерифицируют свободную 20-оксигруппу и/или 21-.карбоксильную группу или конденсируют с кетонами, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Пример 1. Раствор 1.1,3 r ба-фтор-11р, 21-диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 500 мл абсолютного метанола смешивают с
3,0 г ацетата меди (II) в 500 мл абсолютного метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 170 час, затем фильтруют и упари вают в вакууме. Остаток омешивают с 10 /о-ным,раствором гидроокиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом.
Органическую фазу промывают, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.
Остаток хроматопрафируют на 1,3 .кг. кизельгеля. ба-фтор- l l р, 20а-диокси-З-оксо-1 ба-,метил-1,4-препнадиен-21-метиловый эфир вымывают 6 — 7 /о-ной смесью ацетон: метиленхлорид и после перекристаллизапии из смеси ацетон-гексан, получают 1,40 г продукта с т. пл. 191 — 192 С. (а)2О5 = 0 (хлороформ).
Вымыванием 10 -ной смесью ацетон-метиленхлорид,получают ба-фтор-11р, 206-диокси-З-оксо-lба-метил-1,4-препнадиен-21-.метило-. вый эфир и после .двукратной перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 2,9 г продукта с т. пл. 128 †1 С. (и) Я = +22 (хлороформ).
П р им е р 2. 6 r ба-фтор-11р, 2l-.диокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион в 180 мл н-бутанола оставляют на 8 дней с 1,6 r ацетата меди (II) Обработку проводят так же, как в примере 1.
Сырой продукт хроматографируют . на
350 r кизельгеля, ба-фтор-111з -20а-диоксн-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21 -бутнловый эфир вымывают 9 — 11 /о-ной смесью ацетонметиленхлорид и после перскристаллпзяции из смеси ацетонгексан получают 960 мг Tlpoдукта с т. пл. 144 — 145 C, (и)Я = +3,4 (хлороформ). 9 г смеси би-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен-21-бутиловый эфира с би-фтор- l l б, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-,прегнадиен-21-бутиловым эфиром вымывают 11 — 13О/о-ной смесью ацетон-метиленхлорид и 13 — 15 /о-ной смесью вымывают ба-фтор-llр, 206-диокси-З-оксо-lби-,метил-1,4-прегнадиен-21-бутиловый эфир, после перекристаллизации которого из смеси ацетон-гексан получают 1,71 r продукта с т. пл.
176 — 177 С, (и) " = +12 (хлороформ).
Пример 3. Смесь 8,2 г ба-фто р-9а-хлор-11 j), 21-диокси- l ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона, 200 мл изобутаноля и 4,1 г ацетата меди (II) нагревают 53 часа на паровой ба4 не и обрабатыва1от, как описано в примере 1.
Сырой продукт хроматографируют на 400 г кизельгеля. Вымывают G — -7О/О-.НОН смесью ацетон-метиленхлорид би-фтор-9а-хлор-l l б, 20а-диокси-3-оксо-16а-метил - 1,4-прегнадиен-21-нзобутиловый эфир и, после перекристаллнзации из смеси ацетон-гексан, получают
1,0 г продукта с т. пл. 189 С, (а) 25 = +48 (диоксан). Вымывают 8 — 10О/о-ной смесью метиленхлоридацетон ба-фтор-9а-хлор- l l р, 20Р-диокси-3-оксо- 1 бе.-метил — 1,4-прегнадиен21-изобутиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон.гексан получают
2,1 г продукта с т. пл. 215 †2 С (а)-" = +39 (диоксян).
Пример 4. 16 r ба, 9и-дифтор-11(1, 21-диокси-lба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона, 8 г ацетата меди (II) и 1000 мл метанола подвергают взаимодействию, как в примере 1, обрабатывают и хроматографируют. Вымывают 6 — 8 -ной,смесью ацеточ-,метиленхлорид и после перекристаллнзации из смеси гексан-ацетон, получают 1,1 г ба, 9о.-дифтор-11(3, 20а-диокси-З-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метиловый эфир с т. пл. 174 С, (g) Я = +21 (диоксан). Вымывают
9 — 11 /о-ной смесью ацетон-метиле нхлорид ба, 9а-дифтор- l l р, 20р-диокси-3-оксо-1 ба-меЗ0 тил-1,4-прегнадиен-21-метиловый эфир и после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 5,3 г продукта с т. пл. 236 С, (а) 5 = + 17 (диоксан) .
Пример 5. 16 г ба-фтор-2-хлор-11р, 21 - диокси-lба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона с 8 r ацетата меди (11) в 800 мл метанола выдер>кивают в течение 50 час при кипячении
С OOP Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Сырой продукт хроматографи руют на 1,24 кг кизельгеля. Вымывают 8 — 9 /О-,ной смесью ацетон-метиленхлорид и после перекристаллизяции из смеси ацетон-гсксап получают 550 мг ба-фтор-2-хлор- l lg, 20а-дноксп-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнядисн-21-метиловый эфир с т. пл. 230 — 232"C, (и) Я = — 1,4 (диоксян) . Вымывают 10 — 13 / -ной смесью 10,5 г смеси би-фтор-2-хлор-l lg, 20а-диок50 си-3-оксо- l би-метил-1 4-прегнадиен-21-метилового эфира в виде вязкого бесцветного масла. Вымывают 13 — 14О/о-ной смесью ацетонметиленхлорид н после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 1,12 г ба-фтор-2-хлор-l l Р, 20/-диокси-3-оксо-lба-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 211 †2 С (и) Я =- — 13 (диоксан). П р н м е р 6. 5,0 г ба-фтор-118, 21-диоксн- 1 ба-мстил-1,4-нрсгнадисн-3,20 диона смс00 шивают с 250 мл изопропанола и 2, 5г ацетата меди (II) Смесь кипятят 6 час с обратным холодильником и обрабатывают, как в примере 1. Сырой продукт хромятографируют на 250 r кизельгеля. Вымывают 7 — 9 /о -ной 55 смесью ацетон-метиленхлорид и после пере439974 5 кристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 309 мг ба-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо16а-метил-1,4-прегнадиен-21 - изопропиловый эфир с т. пл. 183 — 184 С, fa)D = +8,5 (хлороформ). Вымывают 10 — 12 /О-ной смесью ацетон-метиленхлорид и после перекристаллизаци и из смеси гексан-ацетон получают 459 мг ба-фтор- l l р, 20(l-диокси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4= прегнадиен-21-изопропиловый эфир с т. пл. 182 — 183 С, (а),",= +19 (хлороформ). Пример 7. В условиях, описанных в примере 1, проводят реакцию, причем в качестве растворителя берут изоамиловый спирт; из 16,0 г ба-фтор-l I (I, 21-диокси-I баметил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 3,88 г ба-фтор-l l Р, 20а-диокси-3-оксо-Iба-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентилового эфира с т. пл, 74 — 78 С (из смеси гексан-ацетон), (a)D = +4,4 (хлороформ) и 1,47 r ба-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентилового эфира с. т. пл. 188 С (из смеси гексан-ацетон), (а) = + 12 (хлороформ) . П р и м eip 8. В условиях реакции, описанных в примере 1, но с растворителем трет. бутанолом, из 20,0 г ба-фтор-11р, 21-диокси- l ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 9,8 г смеси ба-фтор-11р, 20а-диокси-3-оксо-l ба-,метил-1,4- прегнадиен-21-трет. бутилового эфира и ба-фтор-l l р, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегнадиен-21-трет. бутило вого эфира, а также 1,08 г ба-фтор-11Р, 20(1-диокси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-трет. бутилового эфира с т. пл. 182 С (из смеси гексан-ацетон), fa)D = +16 (хлороформ). Пример 9. В условиях реакции, описанной в примере 1, но с этанолом в качестве растворителя, из 8,6 г ба, 9а-дифтор-l IP, 21-диокси - 1ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь ба, 9а-дифтор-11Р, 20а-диокси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира и ба, 9а-дифтор-11р, 20Р-диокси-3-оксо- l ба- метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира и 3,1 r ба, 9а-дифтор-11р, 20Р-диокси-3-оксо-l ба-метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира с т. пл. 215 — 216 С, (a)D = +16 (диоксан). Пример 10. В условиях реакции, описанной в примере 2, из ба, 9а-дифтор-lIP, 21-диокси-l ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают смесь ба, 9а-дифтор-l l р, 20а-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-,прегнадиен-21 áóòèëîвого эфира и ба-9а-дифтор-Ii), 20р-диокси-:3-оксо- l ба-метил,1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира. Пример 11. В условиях реакции, описанной в примере 1 из 16 г ба-фтор-9а-хлор-11р, 21-диокси- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 8,3 r смеси ба-фткр-9а-хлор-11р,20а-диокси-3- оксо- l ба-,м етил-1,4-пр егн адиен-21- м етилового эфира и ба-фтор-9а-хлор-l l f, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегнадиен-21-мети6 лового эфира и 2,3 г ба-фтор-9а-хлор-11(, 20)3-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с теипературой разложения 245 С, (а) ь = +46 (диоксан). 5 О Пример 12. В условиях реакции, описанной и примере 2, из 8,0 г ба-фто р-9а-хлор-11р, 21-диокси- l ба-,метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 1,35 r ба-фтор-9а-хлор- l l Р, 20а-ди10 окси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 175 С (из смеси гексан-ацетон), (а)" = +33 (хлороформ) н 640 мг ба-фтор-9а-хлор-l l Р, 20р-диокси-3-оксо- 16п-метил-1,4-прегнадиен - 21 - бутиловый 15 эфир с т..пл. 196 С (смесь ацетон-гексан), (а) 25 = +4Г (хлороформ). Пример 13. В условиях реакции, описанной в примвре 1, но с циклогексанолом как растворителем, из I I Р, 21-диокси-ба, l ба-диметил-1,4-:прегнадиен-3,20-диона получают смесь 11ф, 20а-диокси-З-оксо-ба, 1 ба-диметил - 1,4-прегнадиен-21-циклогексилового эфира и l l р, 20р-диокси-3-оксо-ба, 1 ба-ди25 метил - 1 4-прегнадиен-21 - циклогексилового эфира. П р и и е р 14. В условиях реакции, описанной в примере 1, из 19,8 r ба-фтор-9а, 11р-,дихлор-21-окси- l ба-,метил-1,4-прегнадиен-3,20-ди она получают 12,3 r ба-фтор-9а, 11р-дихлор-20)-окси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 217 — 219 С (из смеси ацетон-гекса н) (a)D = +82 (диоксан). Пр и м е р 15. В условиях реакции, описапз5 ной в примере 1, из 18,1 г ба, 11Р-дифтор-9а-хлор-21-окси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона получают 12,1 ба, 11Р-дифтор-9а-хлор-20)-окси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 246 — 247 С (из 4О смеси ацетон-гексан), (a)D — — +34 (диоксан). Пример 17. 16 r ба-фтор-11р, 21-диокси-l ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона подвергают взаимодействию с гексаналом в ус45 ловиях, описанных m примере 1, и получают 2,32 г ба-фтор-l l Р, 20а-диокси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-дретнадиен-21-гексилового эфира с т. пл. 99 С, (а)Я = +32 (хлороформ) и 50 4,89 г ба-фтор- l l р, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-.прегнадиен-21-гексилового эфира с т, пл. 162 — 169, (а) Я = +11 (хлороформ). Пример 18. 10,5 r ба-фтор-11р, 21-диокси- l ба-:метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона под55 вергают взаимодействию с циклогексанолом в условиях, описанных в примере 1, и получают 2,29 r ба-,фтор-l l Р, 20а-диокси-3-оксо-1ба-метил - 1,4-прегнадиен-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 107 С, (a)D = +12 (диоксан), 60 и 3,85 г ба-фтор-11р, 20j3-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4 - прегнадиен-21 - циклогексилового эфира с т. пл. 228 С, (a)D = +14 (диоксан). II р и м е.р 19. 12 г ба-фтор-l l Р, 21-диокси. 55 -1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона подвер 439974 7 гают взаимодействию с деканолом в условиях, описанных в примере 1, и получают 1,бг ба-фтор-11Р, 20а-диокси-3-оксо-16и-метил-1,4-прегнадиен-21-децилового эфира в виде вязкого масла, (и)Я= +8 (хлороформ) и 2,67 г би-фтор-11Р, 20р-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-дециловый эфир с т. пл. 123 — 125 С, (а)" = +13 (хлороформ). Пip и м е р 21, 1,0 г ба-фтор-11р, 20р-диокси-З-оксо-16а-метил-1,4.прегнадиен-21-дециловый эфир растворяют в 15 мл пиридина и смешивают с 3 мл ацетангидрида, подвергают реакции в течение ночи при комнатной температуре и высаживают 500 мл воды, содержащей 50 г хлорида натрия. Осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Раствор многократно промывают водой и сушат над сульфатом 1натрия. После отгонки растворителя остается 1,12 г сырого продукта, который хроматографируют на 250 г кизельгеля. Вымывают б — 90/О-ной смесью ацетон-гексан 680 мг ба-фтор-11р-окси-20р-ацетокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-децилового эфира, который после отгонки растворителя представляет собой аморфный порошок, с т. пл. 129 — 13ГС, (u)> = +24 (хлороформ). Пример 22. 500 мг ба-фтор-11р, 20(1-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-циклогексилового эфира подвергают реакции с реагентами, указанными в примере 21, и обрабатывают в тех же условиях. После хроматографирова ния и п@рекристаллнзации получают 202 г ба-фтор-11Р-окси-20р-ацетокси-3-оксо-16а-метил-1,4-:препнадиен-21-циклогексилового эфира с т. пл. 238 С, (а) з = +22 (хлороформ). П р и.м е р 23. 900 мг би-фтор-11Р, 20а-диокси-3-оксо-16а-:метил-1,4-прегн адиен-21-изопентилового эфира растворяют в 12 мл пиридина и смешивают с 3 мл ангидрида пропионовой .кислоты. Через 3 дня выливают в 300 мл ледяной воды, содержащей хлорид натрия. Сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают 578 мг ба-фтор-11Р-акси-20а-,пропионилокси-3-оксо-1би-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентиловый эфир с т. пл. 148,2 С, (а) Я = +52 (хлороформ). П р имер 24. 600 мл ба-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-пр гнадиен-21-изопентилового эфира в пиридине под|вергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масляной кислоты,,как указано в примере 23. Обрабатывают, как описано, и послс перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан, получают 526 мг ба-фтор-11р-окси-20(1-,бутирилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-изопентилового эфира с т. пл. 194,6 С, (а)Я = +26 (хлороформ). П р.и м е,р 25. 1,10 г ба-фтор-11р, 20и-ди5 l5 З0 G0 8 окси-3-оксо-16и-метил-1,4-прегнаднсн-21-гсксилового эфвра в 10 мл пирндина подвергают взаимодействию с 2 мл ацета нгидрида, как описано в примере 21, и затем обрабатывают. После хроматографической очистки н перекристаллизации из смеси ацетон-гексац получают 846 мл ба-фтор-11(1-окси-20и-ацетокси-3-оксо-16и-метил-1,4-п реги адиен-21-гексилового эфира с т. пл. 159,9 С, (а)" = +50 (хлороформ). Пример 26. 600 мл би, 9и-дифтор-11р, 20а - диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира растворяют в 20 мл пиридина и смешивают с 2 мл ангидрида масляной кислоты. Обрабатывают, как описано в примере 22, и очищают сырой продукт кристаллизацией из смеси ацетон — гексап. Получают 381 мг ба, 9а-дифтор-11Р-окси-20(1-бутирилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнаднен-21-метилового эфира с т. пл, 188 4 С, (и) "" = +49 (хлороформ). Пример 27. 650 мг би, 9а-дифтор-11Р, 20р - диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиеп-21-метилового эфира растворяют в 15 мл пириди на и смешивают с 3 мл ангидрида капроновой кислоты. Через 6 дней протекания реакции при комнатной температуре обрабатывают реакционную смесь как описа но в примере 23. После перекрисчаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 710 мг би, 9а-дифтор-11Р-окси-20Р-гексаноилокси-3-оксо-1ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 83 6 С, (а) = +17,2 (хлороформ). Пример 28. 700 мг ба, 9а-дифтор-11р, 20Р-диокси-3-оксо-16c. — метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира в 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида каприловой кислоты выдерживают 6 д ней при комнатной температуре и обрабатывают, как описано в примере 23. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 561 мг би, 9а-дифтор-11(1-окси-20р-октаноилокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-этилового эфира с т. пл. 163,0 С, (а)" = +29 (хлороформ). Пример 29. 77 мг ба-фтор-9а, 11р-дихлор-20(1-окси-З-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира в 15 мл пиридина и 2 мл ангидрида валериановой кислоты подвергают взаимодействию и обрабатывают, как описано в примере 23. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 780:мг ба-фтор-9а, 11 (3-дихлор-20(1-:валер илокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 217,ГС (c разложением), (a)> = +75 (хлороформ). Прим ер 30. 700 мг ба-фтор-11Р, 20Р-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-гексилового эфира в 15 мл пиридина подвергают взаимодействию с 2 мл ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают и очищают хроматографией, как описано в примере 21. По439974 9 лучают 570 мг 6и-фтор-11р-окси-20р-пропионилокси-3-оксо-lба.метил-1,4-прегнадиен-21-гексилового эфира с т. пл. 124,5 С, (а) " = +23 (хлороформ). II р и м ер 31. 250 мг 6а-фтор-llр, 20а-окси-3-оксо-1 ба-метил-1,4-.прегнадиен-21-метилового эфира в 3 мл пиридина подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описано в примере 21. После перекристаллизации из смеси ацетон-гексан хроматографически очищенного продукта получают 143 мг 6и-фтор-11р-окси-20и-ацстокси-3-оксо-16и;метил-1,4-прегнадиен-21-метилового с. т. пл. 167,6 С,(и) > = +53 (хлороформ) . При мер 32. 250 мг 6а-фтор-11р, 20р-диокси-З-оксо-16а.метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира в 3 мл пиридина подвергают взаимодействию с 1 мл ацетангидрида, затем обрабатывают, как описано в примере 23. Перекристаллизовывают сырой продукт из смеси ацетон-гексан и получают 145 мг 6а-фтор-11Р-окси-20P - ацетокси-3-оксо-16и-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира с т. пл. 185,3 С, (а)Я = +31 (хлороформ). П р и.м е.р 33. 1,03 г 6а-фтор-l l р, 20р-диокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегн гдиен-21-бутилового эфира в 8,мл пиридина подвергают реакции с 2 мл а нгидрида масляной кислоты в условиях, описа|нных в примере 23. После обработки и перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 784 мг 6а-фтор-11Р-окси - 20р-бутирилокси-3-оксо- l ба-метил-1,4прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 183 С, (иф = +28,5 (хлороформ). П р и м е.р 34. 700 мг 6и-фтор-11р, 20(1-диокси-3-оксо- l би-.ìñòèë-1,4-прегнадиен-21-трет. бутилового эфира в 10 мл пириди на подвергают взаимодействию с 3 мл ангидрида масляной кислоты и через 5 дней обрабатывают, как описано в примере 21. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетон-гексан получают 10- 1 м 7 6и-фткр-11 f -оксн-20р - бутирилоксн-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегпадиен-21-трет. бутилового эфира с т. пл. 202,2 С, (и)Я = +23 (хлороформ). Пример 35. 1,32 г 6а-фтор-l l P, 20n-диокси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-метилового эфира в 50 мл метанола подвергают взаимодействию с 5 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия. Через 20 час разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Водную фазу подкисляют 10 мл 1 н..раствора серной кислоты и снова экстрагируют мети7PHi.7îðèäîì. Полученный раствор метнлгнхлорида высушиваю7 над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают с неболыпим количеством этилацетата. После продолжительного стояния выпадают кристаллы, которые отсасывают и получают 225 мг 6и-фтор-1! Il, 20и-диокси-3-оксо- l би-метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновую кислоту с i0 Зо 10 т. пл. 252,3 С с раз.7оженпем, (и)" = +15,8 (хлороформ) . П р и мер 36. 4,1 r ба-фтор-11р, 20(3-диоксн-З-оксо-16а-метил-1,4-прегпадиен-21-метилового эфира в 100 м I метанола подвергают реакции с 5 мл 1 и. раствора гпдроокнсп на7рия н обрабатывают, как описано в примере 35. Получают 3,10 r 6а-фтор-11р, 208-днокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегнадиен-21-карбоновую кислоту в виде вязкого масла (аф = +23 (диоксан). П р имер 37. 2,15 г 6а-фтор-1lР, 20(1-днокси-3-оксо- l ба-метил-1,4-прегнaäèåí-21-карбоновой кислоты в 100 мл ацетона подвергают реакции при комнатной температуре с 1 мл 70 -:íîé хлорной кислоты. Через 5 дней высаживают 2 л воды, содержащей хлорид натрия и отфильтровывают осадок. Осадок растворяют в метиленхло риде и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют для очистки на 250 г кизельгеля. Вымывают 7 — 10 -ной смесью ацетон-.гексан 960,мг 6и-фтор-11Р-окси-20(1, 21-изопропилидендиокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,21-диона. Получают 412 мг кристаллов, которые,перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, после чего они плавятся при 276,5 С с разложением, (а) Д = +7,8 (хлороформ) . Пример 38, 490 мг 6а-фтор-l l р, 20и-днокси-З-оксо-1 бе.— метил-1,4-прегнадиен-21 - карбоновой кислоты в 10 мл ацетона подвергают реакции при комнатной температуре с двумя каплями 70 -ной хлорной кислоты. Через 22 часа обрабатывают и очищают, как ука 3;ll10 в примере 37. После перекристаллизацин получают 152 мг 6а-фтор-l l Р-окси-20и, 21-изопропилидендиокси-16а-мстил-1,4-прегн адиен-3,21-диона с т. пл. 192,1 С, с разложени- (и)> =14 (х р фор ) П р н м е р 42. В ус7овиях, описанных в примере 2, 20 г 6а-фтор-11Р -21-диоксн-16и-мстил-4-прегнен-3,20-диона подвергают реакции и получают 15,3 r смеси Gn-фтор-11р, 20а-ди оксн-3-оксо- l би-метил-4-прегнен-21-оутилового эфира и 6а-фтор-11р, 20р-диокси-3-оксо-lби-метил-4-прегнен-21-бутилового эфира и 300 мг 6а-фтор- l l Р, 20а-диокси-3-оксо- l ба;метил-4-прегнен-21-бутилового эфира с т. пл. 94 С (из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир), (а) = +54 (хлороформ), а также 2,8 г 6а-фтор- l l Р, 20р-диокси-3-оксо- 1 ба-метил-4-прегнсн-21-бутилового эфира с т. пл. 139 С (из смеси ацетон-гексан), (и) " = +65 (хлороформ). П р и iI е р 43. В условиях реакции примера 1, из 7 г 11р, 21-диокси-1 ба-метил-1,4-прегнаднен-3,20-диона получают 5,8 г смеси нз 11 jl, 20-6-диокси-3-оксо-1ба-метил-1,4 - п реги адиен-21-бутилового эфира и l l(l, 20р-диокси-3-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиеп-21-бутилового 439974 COOh. ! HC OH.) --Tt 1 1 V l0 сн,он С=О 35 Предмет изобретен ия Составитель В. Пастухова Редактор Л. Емельянова Техред Г. Васильева Корректор А. Степанова Заказ № 791 Изд. № 1999 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 МОТ, Загорский филиал 11 эфира, а также чистые соединения: 230 мг 11р, 20а-дигидрокси-З-оксо-lба-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 166,3 С (из смеси метиленхлориддиизопропиловый эфир), (а)Я-2,7 (хлороформ) . П р и мер 44. В условиях реакции, описанной в примере 1, 10 г ба, 9а-дифтор,11р, 21-дикси- l ба-метил- 1,4-,п регн адиен-3,20-диона подвергают реакции с 5 г ацетата,меди (II) и 250 мл н-,бутанола. После мроматографирова ния сырого про дукта получают: 1,05 г ба, 9а-дифтор- l l Р, 20а-диокси-3-оксо- 1 бо.-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 143 С (эфир), (а) зД = +6,1 (хлороформ), и 1,37 г ба, 9а-дифтор-l l Р, 201з-диокси-З-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира с т. пл. 187,3 С (из смеси ацетон-гексан), (а)25 = +12,8 (хлороформ). П р и и е р 45. В условиях реакции, описанной в примере 1, подвергают реакции 10 г ба-фтор- l l Р, 21-диокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3,20-,диона с 6 г ацетата меди (I I) и 500 мл этиленгликоля. После хроматографирования сырого продукта получают 1,81 г би-фтор- l l р, 20Р-диокси-3-оксо- l би-метил-1,4-прегнадиен-21-2 -окси этиловый эфир с т. пл. 205 С (из смеси ацетон-гексан), (а) з = +54 (пиридин), D П р и.м е р 46. 2,0 r ба-фтор-l l Р, 20Р-диокси-З-оксо-16а-метил-1,4-прегнадиен-21-бутилового эфира в 35 мл бензилового спирта смешивают с 50 мг трет, бутилата калия. Смесь .нагревают под аргоном яа паровой ба не. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают разбавленной уксусной кислотой, водой и суп1ат. Растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток хроматографируют на кизельгеле. Получают 431 мг ба-фтор-l l Р, 20(1.диокси-3-оксо- 1 ба-метил-1,4-прегнадиен-21-,бензилового эфира с т. пл. 216 C (из смеси ацетон-гексан) (а)Я = +57 (пи.ридди) . Способ получения производных прегнановой кислоты общей формулы с заместителем ОК2 в а- или Р-положении, где — А —  — означает группировки — СН2— — CH2 —, — СН = СН вЂ” или — СС1= СН вЂ”, l5 R< — атом водорода или метильная группа, R2 — атом водорода или ацильная группа, R3 — атом водорода или при жела|нии замещенный углеводородный радикал, или Кз и R3 представляют собой диал14илметиленовую 20 или циклоалкилиденовую группу, Х вЂ” атом водорода или галогена или метильная группа, У вЂ” атом водорода или галогена и Z— гидроксилвная группа или атом галогена того же атомного веса или меньше, чем у У и где по крайней мере одна из групп Х, У или R имеет заместитель, отличный от атома водорода, оглича ощийся тем, что 21-оксистероид общей формулы 40 где — Л вЂ”  —, Х, У, Z и R имеют указанные значения, .подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии ацилата меди (II), и полученный продукт или выделяют, или при 45 желании имеющиеся слож ноэфирные группы омыляют и/или этерифици руют свободную 20-оксигруппу и/или 21-,карбоксильную группу или ко н денсируют с кетонами, с последующим выделением целевого продукта из вестны50 ми приемами.