Способ получения производных 4нбензо-(4,5)-циклогепта-/1,2- /-тиофена

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (Ц) 442600 (я) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 06.09.72 (21) 1827724/23-4 (51) М. Кл.

С 07с(63/18 (32) Приоритет 08.09. 71(32) 13157/71 (33) Швейцария

Государстеенный комнтет

Совета Министров СССР ао делам нэооретеннй н отнрытнй (53) УДК 547.735. .07 (088.8) "Опубликовано 05.09.74Бюллетеиь №33

21.01.7 (72) Авторы Иностранцы изобретения Жан-Пьерр Буркин, Густав Шварб и Эрвин Вальдфогель (Швейцария) Иностранная фирма

Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4НБЕНЗО-(4,5)-ЦИКЛОГЕПТА- (1,2- ) -ТИОФЕНА

10 где и

R u

1,6 зует с Я

Изобретение относится к способу полу- чения не описанных в литературе производных 4Н-бензо-(4,5 )-циклогепта- (1,2 — g)-тиофена общей формулы где 1 1 - водород, галоген или низшая алкоксигруппа, находящиеся в положении

6 или 7; Й вЂ” низший алкил или их

2 солей, которые обладают физиологической активностью. /

Известен способ получения производньц

9, 1 0-дигидро-4Н-бензо- { 4, 5 )-циклогепта:-(1,2- Sj тиофена общей формулы

К вЂ” водород или низший ал4 кил;

К вЂ” низший алкил или вме6 сте образуют тетра1 метилен или пентаметит — низший алкил a R обра

5 и R ди-, три- или тетраме4

442600

3 тилен, при взаимодействии 9 10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- (1,2 ()»

-тиофен-4-она с соединением общей формулы на1-м -сн- ск-сн-м-1т

I 3 +4 5 где R 3 и 86 имеют вышеуказанные значения;

Н61 хлор, бром, йод.

Предлагаемый способ получения соединения формулы I заключается в том, что соединение общей формулы !

3

1 2 где R и 8 — как указано выше.

Э

4. -"- Г

Х - низшая алкиламино-,диалкиламиногруппа, или насыщенный гетероциклический радикал, который наряду с атомом азота, которым " он связаж, с трициклом, может содержать еще кислород, серу, азот или Я низший алкил, гидролизуют и дегидратируют с по- следующим выделением целевого продукта ,в виде основания или соли известным способом.

Гидролиз обычно проводят в присутствии неорганических и сильных органиче ских кислот, например соляной, бромисто- водородной, серной, фосфорной, метансуль фоновой, толуолсульфоновой, трифторуксусной и трихлоруксусной.

Реакцию осуществляют в интервале тем

/ ператур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при 80-120 С.

Время реакции обычно не превышает 1 час.

Во всех примерах брутто-формулу соединений определяют по данным микроанализа.

Пример 1, 4-(1-Этил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо-(4,5 ) -циклогепта- (1,2— Ь) -тиофен-9- j10H+н.

10 r 4- (1-этил-4-пиперидил)»9- (4метилпиперазинил)-4Н-бензо-(4, 5 )-цикло5 гепта-(1,2-b) -тиофен-4-ола и 100 мл Зй. .соляной кислоты перемешивают 0 5час при о

Э

100 С, кристаллизующийся уже из горячего раствора гидрохлорид отфильтровывают при о

С, сушат и получают чистый гидро10 хлорид 4- (1-этил-4-пиперидилиден) -4H-бензо-(4,5 )-циклогепта- t1,2- Ь) -тиофен-9-(10Н)-она, т. разл, 290-300 С, брутто-формула С Н >08 НС1 .

20 21

Для получения основания 10 г полученного гидрохлорида суспендируют в 200 мл воды, подщелачивают 3 н.. раствором едкого натра, экстрагируют 200 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают остаток из 5-кратного количества этилацетата, получая целевой продукт, т. пл. 128-1ЗОЧ, брутто-формула C Н N OS13,5 г основания растворяют в 50 мл горячего абсолютного этанола, добавляют горячий раствор 2,95 г яблочной кислоты в 50 мл абсолютного этанола, выдеро живают при О- 5 С, отфильтровывают соль, перекристаллизовывают ее из 30-кратного количества абсолютного этанола и получают чистый малат целевого продукта в виде моногидрата, т. пл. 140-145оС (разл.), брутто-формула С Н NOS

20 21

35 (6(35 "Н 0

Для.синтеза исходного спирта 7,8 г магниевых стружек активируют йодом, на,ливают на них 45 мл абсолютного тетра40 lгидрофурана и по каплям добавляют rv5 мл

: смеси из 52,4 r 1-этил-4-хлорпиперидина и 40 мл абсолютного тетрагидрофура на. После добавки нескольких капель 1,21

-дибромэтана начинается реакция Гриньяра.

Оставшуюся часть смеси добавляют по каплям в течение 30 мин, наблюдая поl стоянное кипение реакционной смеси, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до 10 С, при этой температуре в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 50 г 9-(4-метилпиперазинил)-4Н-бензо-(4,5 )-циклогепта- (1,2- b) -тиофен-4-она в 200 мл абсолютного тетрагидроо, фурана, перемешивают 1,5 час при 10-15 <, выливают на 400 г льда, содержащего

50 т хлорида аммония, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают, растворяют остаток в

150 мл абсолютното кипящего этанола и

4426ОО

2 о

Т. пл. С

Диметиламино

Водород

128-130

То же

То же

Метил

То же

Бутиламино

1- Морфолинил

128-130

197-199

1-Тиоморфолинил

1 Пирролидинил

Пиперидино йи этиламино

152-153

6-Хлор

117-119 (раэл.)

188-190

Водород Изопропил

То. же и-Бутил

Метил

То же

7-Хлор

Е В м

1 92-1 94 (разл. )

1 43-1 46 (разл. )

170-172

1-Метилииперазинил

1-Метил 4-пиперазинил

7-Метокси добавляют 25,5 г фумаровой кислоты в

350 мл абсолютного этанола. После охлаждения в течение нескольких часов при о

0-5 С отфильтровывают осадок, перекристаллиэовывают его иэ 45-кратного коли- 5 чества абсолютного этанола и получают чистый фумарат 4-(1-этил-4-пиперидил)-9-(4-метилпиперазинил)-4 Н-бензо»(4,5)

-циклогепта- (1,2-Ь) -тиофен-4.-ола, т. пл.—

148-154 С, брутто-формула 1 16 о

С Н N 0&С Н 0

25 33 3 4 4 4

30 r фумарата растворяют в,.300 мл воды, подшелачивают концентрированным

1 15

Ф

Т. пл. фумарата.

Т. пл. кислого малата, П р и ме р ы 3-9. 4-{1-Этил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта-(1,2-5) -тиофен-9 (IOHj-он, т. пл.

128-130 С, получают аналогично примео ру 1, используя вместо 3 н. соляной кислоты 20%-ную серную кислоту, 20%-ную метансульфоновую кислоту, 20%-ную толу- 50 олсульфоновую кислоту> Зн. бромистоводородную кислоту, 3 н. фосфорную кислоту, 20%-ную трифторуксусную кислоту или 20%-ную трихлоруксусную кислоту.

Пример 10. 9-(4-Метилпиперазинил )-4Н-бенэо- (4,5 ) -циклогепта- (1,2- Б)

-тиофен-4-он.

70 г 9 (10)-бром-4Н-бензо-(4 5)-циклогепта- (1,2- () -тиофен-4-она, 72 г

1-метилпипераэина, 400 мп диоксана и Q) раствором едкого патра, экстрагируют, 300 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают и выделяют

4- (1-этил-4-пиперидил ) -9- (4-метилпиперазинил) -4Н-бенэо-(4,5 ) -циклогептаф,2-b) -тиофен-4 .-ол, т. пл.-178-181 С, П п и м e,ц 2. В условиях прймера

° 1 из 6(или 7) — 8 -4-(1- Д -4-пипери.

1 . 2 дил ) -9-) -4Н-б енэо-(4,5 ) -циклогептаф,2-Ь) -тиофен-4-олов получают 6 (или 7)- К -4 ($- »4-пиперидилиден)-4Н-бензо-А,5)-циклогепта- f1,2- g)

-тиофен-9 (IОН)-оны, перечисленные в таблице.,1

40,5 г трет-бутилата калия перемешивают о

16 час при 20-25 С, упаривают в вакууме, к остатку добавляют 350 мл воды и экстрагируют 350 мл бензола. Экстракт сушат над сульфатом натрия, упаривщот и получают маслянистый остаток, содержаший 9: и 10-(4-метилпиперазинил)-4Н-бензо-(4,5 ) -цнклогепта- (1,2- 6) -тиофен-4-оны в соотношении 3:2.

35 г остатка растворяют в 120 мл абсолютного этанола, слегка цодкисляют спиртовым раствором соляной кислоты при комнатной температуре, охлаждают до о

0-5 С, отфильтровывают осадок, два раза перекристаллизовывают его иэ 40-кратного количества абсолютного этанола и получают гидрохлорид целевого продукта, содержа442 6ОО 8

Структуру соединения определяют с помошью ЯМР-спектроскопии.

Смесь 70 г 9,10-дибром-9,10-дигидро.- 4Н:бензо-(4,5 ) -циклогепта- (1,2- Ц

-тиофен»4-она, 31,6 г гидроокиси калия и 3200 мл метанола кипятят 2 час с обратным холодильником при перемешивании о

Ф размешивают <4 час при 0-5 С, отфильт ровывают кристаллы, перекристаллизовыц>вают из 100-хратйого количества метанола и получают целевой продукт, т. пл.

134135 С, брутто-формула С Н В1 08.

13 7

По данным ЯМР спектроскопии атом брома находится скорее в положении 10, чем в положении 9.

l 2

Пример 13. 9 (10)-Бром-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта)- (1,2- в) -тиофен-4-он.

Смесь 129 r 9, 10-дигидро-4Н-бен г, 45 зо-(4,5)-циклогепта- 11,2- $ j -тиофен-4-она, 214 г Я -бромсукцинимида, 1,2 г перекиси бензоила и 2000 мл абсолютного четыреххлористого углерода, кипятят 3 час с обратным холодильником. при перемеши- ®0 50, ванин, фильтруют в горячем состоянии, концентрируют фильтрат до 1/3 первона чального обьема, выдерживают несколько ча-, сов при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы, сушат, перекристаллизовывают из 7-кратного количества хлороформа и получают чистый 9,10-дибром-9, 1 0-дигидро-4Н-бензо-(4,5 ) -циклогепта -(1,2-b)- тиофен-4-он, т, пл. 134-135 С (разл,), брутто-формула С Н В Р 0 8

7 щего 0,5 моль этанола, т. пл. 263-265Ч;: (разл.), брутто-формула С Н N 0 3 °

18 18

° НС1 .0,5 С Н OH.

2 5

50 r . гидрохлорида растворяют в 210 мл воды, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт,над сульфатом натрия, упаривают, перекристалли« зовывают остаток из 4-кратного количест»

1 ва изопропанола и получают целевой продУкт т re. 140-142 С, брутто-формула

М 03.

18 18

Пример 11. 9-(4-Метилпиперазинил ) -4Н-бензо-(4,5 ) -циклогепта- f I; 2- Ь ) -тиофен-4-он.

Аналогично примеру 10 после растворения смеси 9 (4-метилпиперазинил)-4Н.-

- бензо-(4,5 )-циклогепта- )I,2-Ц -тиофен

- 1-она и 10- (4-метилпиперазинил=4Н-бензо-(4,5 ) -циклогепта- (1,2- Ь) -тио фен-4-оона в 5-кратном количестве изопропанола кристаллизуют 9- (4-метилпиперазинил)-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- 1,2- в) -тиофен-4-он, еше раз перекристаллизовывают из 4-кратного количества изрпропанола и получают соединение о

I т. пл.-140-142 С, которое идентично со единению, полученному в примере 10.

Пример 12. Аналогично примерам

10 и 11 получают 9-диметиламино-, 9-бутиламино-, 9-(1-морфолинил), 6-хлор-9-(1-тиоморфолинил)-; 9-(1-пирролидинил)-, 9-пиперидино-, 9-диэтилами но-7-хлор-, 6-бром-9- (1-метил-4-пипер ° зинил)- и 9-(1-метил-4-пиперазинил)-7-метокси-4Н-бензо- (4, 5 ) -циклогепта- (1, 2 - О) -тиофен-4-он.

Предмет изобретения!

Способ получения производных 4Н-бен1 зо-(4,5 ) -циклогепта- (1,2- $ ) -тиофена обшей формулы

0 где 1 — водород, галоген или низшая алкоксигруппа, находящиеся в положении . 6 или 7; R — низший алкил, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы где R и 8 имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” низшая алкиламино-, диалкиламиногруппа, или насьпценный гетероцикличе1 ский радикал, который наряду с атомом,4426 0

Составитель Л.Не теренко

Редактор Г.Шарганова Тепрел H.Kàðàíäàøîâà Корректор A.Степанова

Заказ $ g Изд. М Ы1 Тираж 5О6 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 азота, которым он связан с трициклом, может содержать еще кислород, серу, азот, М -низший алкил, подвергают гидро10

Г .лизу и дегидратации с последующим выде лением цблевого продукта в виде основа1 ния ищ соли.-известным с.тособом.