Способ получения производных 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

 

С П ИС

И ЗО ВРЕТЕ Н Ия

466630

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАTFHYJ (á1) Зависимый от патента— (51) М.Кл. С 07d 99/24 (22) Заявлено 26.10.71 (21) 1708896/23-4 (32) Приоритет 27.10.70 (31) 58 !О/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.02.75. Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 03.02.76 государственный комитет

Совета Министров СССР

llo делам иэооретеиий и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Хейслер, Ханс Биккель, Бруно Фехтиг, Хейнрих Пэтер и Рикардо Скартацци (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИ HO-ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Ас-1)Н- ь

COOB

С00Н, Изобретение относится к области получения новой группы соединений — 7-амино-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло (4,2,0) окт-3-енсоединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения аминосоединений. в том числе 7-яминоцефалоспорановой кислоты или ее производных, заключающийся в том, что соответствующее ациламиносоединение обрабатывают галогенирующим агентом, например пятихлористым фосфором. полученный при этом иминогалогенид подвергают взаимодействию со спиртом и получают соответствующий иминоэфир, при гидролизе которого образуется соответствующее аминосоединение.

Способ получения аналогичттьтх з-соединений с незамещенным 3 и 4 положением цефалового ядра не был известен.

Предлагается основанный ня известных реакциях способ получения: производных

7--ямитто-,цеф-3,-,ем-4-карбоновой -кислоты - общей формулы I

2 где R — водород или остаток, защищающий кярбоксигруппу, например трет-б;"тл, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил или триметилсилил; или их солей.

Способ заключается в 1ом, что цеф-3-емсоединение общей формулы где Ас — ацильный остаток органической карбоновой кислоты, например фенилацетил, R — остаток, защищающий карбоксигруппу, подвергают взаимодействию с имидгалогенидобразующим агентом, таким как пятихлористый фосфор, в присутствии органического основания, например ииридина, полученный при этом соответствующий имидогялогенид подвергают обработке спиртом, например метанолом, и получают соо1встствлощий иминоэфир, который подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта или отщеплением защитной кярборр ксигруппы или переводом соли в свободное

460630

3 соединение, или наоборот — свободного соединения в соль известными приемами.

Солями соединений формулы 1 могут быть кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами — соляной, серной или фосфорной, или с соответствующими органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например трифторуксусной. Солями соединений структурной формулы I, где R — водород, в первую очередь являются соли металлов или аммония — соли щелочных или щелочноземельных металлов (например, натрия, калия, магния или кальция), а также соли аммония с аммиаком или соответствующими органическими аминами.

В первую очередь для солеобразования применяют алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические и аралифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди- или полиамины, а также гетероциклические основания — низшие алкиламины, например триэтиламин, окси-низшие алкиламины, например 2-оксиэтиламин, бис- (2-оксиэтил) -амин или три- (2-оксиэтил) -амин, основные алифатические сложные эфиры карбоновых кислот, например 2-диэтиламиноэтиловый сложный эфир 4-аминобензойной кислоты, низшие алкиламины, например

1-этилпиперидин, циклоалкиламины, например бициклогексиламин, или бензиламины, например N, N -дибензилэтилендиамин, затем основания пиридинового типа, например пиридин, коллидин или хинолин. Соединения структурной формулы 1, где R означает водород, могут также иметь форму внутренней соли (амфионную форму).

Группа Ас в исходном веществе в первую очередь означает ацильный остаток органической карбоновой кислоты — в соответствующем случае замещенный фенилацетиловый, феноксиацетиловый, низший алканоиловый или низший алкеноиловый остаток, например фенилацетил, фенилоксиацетил, 4-окси-фенилацетил, гексаноил, октаноил, 3-гексеноил, 5-амино-5-карбокси-валерил (в соответствующем случае с функционально модифицированными карбоксильными и/или аминогруппами — этерифицированными в сложный эфир карбоксильными, например дифенилметоксикарбониловыми и/или ацилированными аминовыми, например фталоилиминовыми или галогенацетиламиновыми группами), н-бутилтиоацетил или аллилтиоацетил. Средствами, образующими имидгалогенид. где галоид связан с электрофильным центра.чьным ато-. мом, являются в. первую очередь- кислотные галогенангидриды — бромангидриды. и. хлор-. ангидриды. Это галогенангидриды неорганических кислот, в первую очередь содержащих фосфор кислот — фосфорокси-, фосфортри- и, в частности, фосфорпентагалогенангидриды, например хлорокись фосфора, фосфортрихлорид, и в первую очередь Фосфорпентахлорид, затем пирокатехилфосфортрихлорид, а также галогенангидриды кислоты, в частности хлор5

10 !

4 ангидриды, содержащих серу кислот или карбоновых кислот, например тионилхлорид, фосген или оксаллилхлорид.

Реакцию взаимодействия с одним из образующих имидгалогенид средств осуществляют в присутствии соответствующего (в частности, органического) основания, в первую очередь третичного амина, например третйчного алифатического моно- или диамина, как тринизшего алкиламина, например триметил-, триэтил- или этилдиизопропиламина, затем

N, N, N, N -тетранизшего алкил-низшего алкилендиамина, например, N N, N, N -тетраметил-1,5-пентилендиамина или 5, N, N, N -тетраметил-1,6-гексилдиамина, моно- или бициклического моно- или диамина — N-замещенного, например, N-низшего алкилированного. алкилен-, азаалкилен- или оксаалкиленамина, например N-метилпиперидина или

N-метилморфолина, затем 2,3,4,6,7,8-гексагидропирроло11,2-а)пиримидина (диазабпциклонена, ЛБН), или третичного ароматического амина — динизшего алкиланилина, например

U,N-диметиланилина, или в первую очередь третичного гетероциклического, моно- или бициклического основания — хинолина или изохинолина, в частности пиридина, преимушЕственно в присутствии растворителя, в соответствующем случае галоидированного, например галоидзамещенного, алифатического или ароматического углеводорода, например хлористого метилена. При этом можно применять приблизительно эквимолярные количества образующего имидгалогенид средства и основания; последнее можно применять в избытке или же наоборот приблизительно в количестве 0,2 — 1-кратном или 10-кратном, в частности приблизительно 3 — 5-кратном избытке.

Реакцию взаимодействия с образующим имидгалогенид средством осущестгляют преимущественно при охлаждении. приблизительно при температурах ст — 50 до +10 С, допустимы более высокие температуры, приблизительно до +75 С, если исходные вещества и продукты при этой температуре стабильны.

Имидгалогенидное соединение, которое обычно перерабатывают дальше, не выделяя, вводят в реакцию со спиртом, предпочтительно в присутствии одного из вышеприведенных оснований, получая иминоэфир. Применяют алифатические, а также аралифатические спирты1„в первую очерЕдь замдщ.нныЕ,— галоидзамещенные„например хлорированнь1е, или имеющие дополнительные гидроксильные группы низшие акланолы, например и-пропанол, изопропанол, этанол или н-бутанол, в частности метанол, затем 2,2,2-трихлорэтанол. а также в соответствующем счучае замешенные низшие фенил-низшие алканолы, как бензиловый спирт. Обычно используют избыток спирта, например, до 100-кратного количества, проводя реакцию преимущественно

460630

Ape охлаждении, при температурах приблизительно от — 50 до +10 С.

Иминоэфир предпочтительно расщепляют без выделения, воздействия соответствующим оксисоединением. При этом используют преимущественно воду или водную смесь органического растворителя — спирта, в частности низшего акланола, например метанола. Реакцию проводят обычно в кислой среде, например при значении рН приблизительно 1 — 5, которое в случае необходимости можно регу.лировать путем добавления основного средства — водной гидроокиси щелочного металла, например натрия или калия, или кислоты — минеральной, неорганической кислоты, как соляной, серной, фосфорной, трифторуксусной, и-толуолсульфоновой и борфторводородной.

Описанный трехступенчатый способ отщепления ациловой группы целесообразно прово. дить без выделения имидгалогенидных и иминоэфирных промежуточных продуктов обычно в присутствии органического растворителя, инертного по отношению к реагентам, — в соответствующем случае галоидированного углеводорода, например хлористого метилена, и/или в атмосфере инертного газа, например азота.

В полученном согласно изобретению соединении этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу можно известным способом (в зависимости от рода подлежащего этерификации остатка) перевести в свободную карбоксильную группу, например путем обработки химическим восстановителем, например хлоридом хрома (11), обычно в присутствии отдающего водород средства, например кислоты, в первую очередь уксусной, а также муравьиной, или спирта, преимущественно при добавлении воды.

Защищенную, например, силилированием или станнилированием карбоксильную группу можно обычным способом, например обработ кой водой или спиртом, освободить, причем этерифицированная в сложный эфир органическим силиловым или станниловым остатком карбоксильная группа может быть освобождена уже в условиях реакции расщепления данного изобретения.

Соли соединений структурной формулы 1 можно получить общеизвестным способом.

Так, например, соли соединений общей формулы 1, где R — водород, можно получить воздействием соединений металлов — солей щелочных металлов соответствующих карбоновых кислот, например натриевой соли а-этилкапроновой кислоты, или же аммиаком или соответствующим органическим амином, причем используют предпочтительно стехиометрические количества или только небольшой избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли соединений структурной формулы 1 получают обычным способом, например путием воздействия кислотой. Внутренние соли соединений структурной форму6 лы I, содержащие свободную карбоксильную группу, можно получить, например, путем нейтрализации солей (кислотно-аддитивных), до изоэлектрической точки с помощью слабых оснований или путем воздействия жидкими ионообменниками.

Соли можно обычным способом перевести в сгободные соединения, соли металлов и аммония, например, путем воздействия соответ1р ствующими кислотами, а кислотно-аддитивные соли — путем воздействия соответствующим основным средством.

Пример 1. Раствор 1,94 r дифенил»етилового сложного эфира 7Р-фенилацетила(5 мино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного хлористо о метилена охлаждают до — 15, затем добавляют 3,86 мл абсолютного пиридина и 31,6 мл 8 /О-ного раствора фосфорпентахлорида в хлористом метилене, 20 после чего реакционную смесь полчаса размеОС шивают при — 10 и еще полчаса при — 5

Золотисто-желтый раствор охлаждают затем до — 20 С и добавляют 26,8 мл абсолютного метанола с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не поднялась выше — 10 — 10 С.

Реакционную смесь размешивают 1 ч при — 10, затем еще 1 ч при 25 — 30 С отстаивают, после чего при сильном размешивании добавляют 80 мл 0,5 М водного раствора кис3р лого калийфосфата. Устанавливают рН-2 путем добавления по каплям r; двухфазную реакционную смесь 20 /о-ной фосфорной кислоты, затем размешивают 20 мин при комнатной температуре и разделяют фазы. Водный рас35 твор дважды промывают хлористым метиленом; соединенные органиче кие растворы промывают двумя порциями воды по 20 мл и высушивают над безводным сульфатом магния.

40 Растворитель удаляют при пониженном давлении; маслянистый остаток наносят на колонну из 110 г силикагеля (5% воды). Затем элюируют хлористым метиленом метиловый сложный эфир фенилуксусной кислоты и

45 хлористым метиленом, содержащим 3"о метилового сложного эфира уксусной кислоты, дифенилметиловый сложный эфир 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (с выходом

1,069 r), который кристаллизуют путем раст50 ворения в небольшом количестве хлористого метилена и добавлением в раствор при нагревании диэтилового эфира (в виде иглообразных кристаллов), затем промывают простым диэтиловым эфиром и высушивают; т. пл.

55 153 — 154 С; тонкослойная хроматограмма (силикагель): R — — 0,50 (в системе толуол: ацетон = 4:1), Rt = 0,65 (в системе толуол:ацетон = 2:1), Ry = 0,40 (в системе толуол:этилацетат = 1:1) и R = 0,33 (в системе толу60 ол:диэтиловый эфир = 1:1); УФ-спектр поглощения Х„,„, = 257 пм (Х = 8150) и

Х„,„„= 245 нм (Z = 7730) (в хлористом метилене) и л„„, = 255 нм (Х = 5500) и .„„„=

= 236 нм (Х = 4650) (в 95 /О-ном этаноле);

ИК-спектр поглощения; характерные полосы

460630

7 при 2,91, 2,97, 5,61, 5,78, 6,11, 7,14, 8,15, 8,29, 9,14, 9,83 мкм (в хлористом метилене) и 2,99, 5,65, 5,77, 6,08, 7,14, /,74, 7,84, 8,08, 8,53, 9,14, 9,85, 10,35 мкм (в минеральном масле).

Пример 2. В раствор 0,955 r 7р-(N-фенилацетиламино) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 60 мл абсолютного хлористого метилена добавляют 0,720 r триметнлхлорсилана и

0,474 г абсолютного пиридина. Затем 1 ч размешивают при комнатной температуре, охлаждают до температуры ниже — 20 С, после чего подряд добавляют раствор 3,20 г абсолютного пиридина в 30 мл абсолютного хлористого метилена и 23,4 мл 8 /О-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном хлористом метилене. Затем размешивают 60 мин при температуре от — 10 до — 12 С, снова охлаждают приблизительно до — 20 С, после чего добавляют 15 мл абсолютного метанола.

Затем 25 мин размешивают при — 10 С, затем

35 мин при комнатной температуре, добавляют 15 мл воды, повышают значение рН смеси с 1,8 до 2,2 путем добавления по каплям триэтиламина и еще 20 мин размешивают при комнатной температуре. Значение рН снова повышают до 3,8 путем добавления триэтиламина, затем двухфазную смесь размешивают

90 мин при охлаждении в ледяной ванне и фильтруют. Отфильтрованный остаток промывают метанолом, хлористым метиленом и диэтиловым эфиром, затем высушивают в вакуум-эксикаторе. Таким образом получают

7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту в аморфном виде; продукт перерабатывают дальше без очистки. Выход 0,4 г.

Пр и м е р 3. 0,380 r дифенилметилового сложного эфира 7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты обливают 2 мл анизола и 8 мл абсолютной трифторуксусной кислоты, прозрачный раствор 10 мин отстаивают при комнатной температуре, затем разбавляют приблизительно 20 мл абсолютного толуола.

Смесь затем упаривают под пониженным давлением; остаток еще дважды упаривают досуха совместно с толуолом, после чего взвешивают в 5 мл метанола, 5 мл диэтилового эфира и 0,5 мл воды. Устанавливают рН взвеси, равное 2, добавляя по каплям 5 -íûé раствор триэтиламина в метаноле, затем полчаса отстаивают в ледяной ванне, после чего тонкий осадок фильтруют через стеклянный нутч. Бледный бежеватый фильтровальный остаток промывают смесью метанола и хлористого метилена, затем диэтиловым эфиром, после чего высушивают под пониженным давлением при 35 С. Полученная таким образом в виде микрокристаллического порошка

7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота разлагается при 215 С; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле; проявитель — йод):

Rf — — 0,12 (в системе н-бутанол:уксусная кислота:вода = 67:10:23), К / —— 0,28 (в системе н-бутанол:пиридин:уксусная кислота:вода =

40:24:6:30) и R< — — 0,21 (в системе этилацетат:н-бутанол;пйридин;уксусная кислота:во8 да = 42:21:21:б:10); ИК-спектр поглощения (в минеральном масле):харакгерные полосы при 3,12, 3,80, 4,12, 4,92, 5,54, 6,05 (плечо), 6,19, 6,55, 7,05, 7,42, 8,23, 8,79, 9,55, 12,08, 5 12,69 и 13,04 мкм. Выход 0,179 r.

П р и м ер 4. Раствор 1,2 г сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7Р-фенилацетиламино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (получен путем обработки 7-фенилацетиламино-цеф-3to -ем-4-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтанолом в присутствии дициклогексилкарбодиимида) в 80 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до — 15 С и по очереди обрабатывают 2,87 мл абсолютного пиридина и 21,4 мл

15 8 "/о-ного раствора пентахлорида фосфора в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при — 10 С и затем 30 мин при — 5 С, потом охлаждают до — 20"C и обрабатывают 16,8 мл абсолютного метанола.

2а Перемешивают в течение 1 ч при — 10 C, а затем 1 ч при комнатной температуре и потом прибавляют 70 мл 0,5 М водного раствора кислого калийфосфата. Значение рН двухфазной реакционной смеси устанавливают на

25 2,0; после перемешивания в течение 30 мин фазу отделяют и водную фазу дважды промывают метиленхлоридом (по 50 мл) . Соединенные органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упазо ривают. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, содержащего 5 /о воды, причем элюируют метиленхлоридом, который содержит 5 "/о сложного этилового эфира уксусной кислоты, аморфный бесцветный сложный

55 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, ультрафиолетовый спектр поглощения (в этаноле): л„„„= 257 ни (2: = 6000); инфракрасный спектр поглощения (в минеральном масле):характерные по40 лосы при 5,60 и 5,78 нм. Выход 0,56 г, Из полученного таким образом сложного

2,2,2-трихлорэтилового эфира 7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты можно получить путем обработки цинком в присутствии

90 /о-ной водной уксусной кислоты 7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту; разложение при 215 С.

Аналогично получают путем обработки сложного трет-бутилового эфира 7Р-фенилок5О сиацетиламино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты пентахлоридом фосфора в присутствии пиридина с последующим прибавлением метанола и гидролизом продукта — иминоэфира— сложный трет-бутиловый эфир 7Р-амико-цеф55 3-ем-4-карбоновой кислоты, ультрафиолетовый спектр поглощения (в метиленхлориде): л.„„„= 256 нм (Х = 8000); инфракрасный спектр поглощения (в минеральном масле);

: характерные полосы при 5,61 и 5,78 нм.

Сложный трет-бутиловый эфир 7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты можно превращать путем обработки трифторуксусной кислотой в 7Р-амино-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, разложение при 215 С.

55 Пример 5. Вместо описанной в примере 1

460630

Нф

COOR

20

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Техред Т. Миронова

Редактор Е. Хорина

Корректор Л. Брахннна

Заказ № 5052 Изд. № 1334 Тираж 529 Подписное

1ЯНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

МОТ, Загорский филиал

9 хроматографической очистки можно переработать высушенный над сульфатом магния раствор продукта реакции следующим образом.

Раствор упаривают при уменьшенном давлении, маслянистый остаток растворяют в

2 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и раствор обрабатывают 1,1 r n-толуолсульфоновой кислоты в 15 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. Упаривают при уменьшенном давлении, остаток растворяют в 5 мл метиленхлорида и прибавляют в раствор диэтиловый эфир. Белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают.

Полученная таким образом соль 4-метилфенилсульфоновой кислоты сложного дифенилметилового эфира 7Р-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты плавится при 135 — 136 С; тонкослойная хроматография (силикагель):

R< —— — 0,67 (система хлороформ:этанол = 1:1), R = 0,55 (система н-бутанол:уксусная кислота:вода = 75:7,5:2! ) и Я = 0,69 (сисгема и-бутанол-этанол:вода = 40:10:50); ультрафиолетовый спектр поглощения (в этаноле) .. = 217 нм (Х = 8400), 2.Д,k = 238 нм (= 3350); инфракрасный спектр поглощения (в минеральном масле):характерные полосы при 5,57, 5,80, 6,12, 6,47, 7,14, 8,02, 8,14, 8,34, 8,64, 8,84, 9,00, 9,69 и 9,91 мкм. Выход 1,93 r.

Способ получения производных 7-амино-цеф-3-ем-4-карбоповой кислоты общей формулы где R — водород или остаток, защищающий карбоксигруппу, например трет-бутил, дифеl0 нилметил, 2,2,2-трихлорэтил или триметилсилил; или солей этих соединений, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ac — ацильный остаток органической карбоновой кислоты, например фенилацетил, и R — остаток, защищающий карбоксильную

25 группу, обрабатывают имидгалогенидобразующим агентом, например пентахлоридом фосфора,, присутствии органического основания, например пиридина, полученный при этом

30 имидгалогенид обрабатывают спиртом, например метанолом, и получают соответствующий иминоэфир, который гидрслизуют, с последующим выделением продуктов или отщеплением остатка, защищающего карбоксигруп35 пу, или переводом свободного соединения в соль или наоборот — соли в свободное соединение известными приемами.