Способ получения шифровых оснований 7-амино-3- дезацфетоксицефалоспорановой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

E ц 458131

Союз Советских

Социалистических

Респчблик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 99/24 (22) Заявлено 28.10.71 (21) 1709973/23-4 (32) Приоритет 28.10.70; 08.07.71 (31) 84946;

160935 (33) CILIA

Опубликовано 25.01.75. Бюллетень № 3

Государственный комитет

Совета Миннстров СССР (53) УДК 547.789(088.8) ло делам изобретений н OTKpblTNH

Дата опубликования описания 17.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Дуглас Барри Дэвис и Джозеф Эдвард Долфини (CIIIA) Иностранная фирма

«Е. P. Сквиб энд Санз, Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ШИФФОВЫХ ОСНОВАНИЙ

7-АМИ НО-3-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОС ПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ

О

R — CH= N 13

0 СООН

R — CH=N — c.t:, СООН

Изобретение относится к получению производных цефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известный способ получения производных

7-а-амико-бензил-3-метилцефалоспорина заключается в том, что сульфоксид пенициллина нагревают при 100 — 175 С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения соединений общей формулы где R — алкил, фенил, фенил, замещенный гидроксильной или алкоксильной группой, галоидом, амино-, нитро- или карбометоксильной группой, фенилалкил, фурил, нафтил. Этот способ заключается в том, что 1-окись Шиффова основания 6-аминопенициллановой кислоты формулы в которой карбоксильная группа защищена, 10 à R имеет указанное значение, нагревают в присутствии катализатора при

70 — 145 С.

Предпочтительно, чтобы соединение общей формулы 1 было растворено в инертном орга15 ническом растворителе. Катализаторы, пригодные для этого процесса, содержат кислые вещества, например неорганические кислоты (серная кислота), органические кислоты, как сульфокислоты, например низшие алкансуль20 фокислоты (метан и этансульфокислоты) и карбоциклические арилсульфокислоты (например, р-толуолсульфокислота и 1-нафталинсульфокислота) и такие кар боновые кислоты, как, например, галогензамещенные

25 низшие алкановые кислоты (трифторуксусная кислота); кар боциклические ароматические кислоты (бензойная и фталевая кислоты); соответствующие ангидриды любых указанных кислот (например, ангид30 рид трифторуксусной кислоты, уксусный ан3 гидрид, бензойный ангидрид и фталевый ангидрид); четыреххлористое олово и хлористый алюминий. Аминные солевые катализаторы включают, например, пиридиновые соли метансульфокислоты, р-толуолсульфокислоты, дихлорметанфосфорной кислоты, нафталин-2сульфокислоты и трифторуксусной кислоты.

Могут быть использованы различные соли азотистых оснований фосфорной и серной кислот с рК,)4, предпочтительно выше 7. Могут применяться различные первичные, вторичные и третичные моно- и полифункциональные азотистые основания, включающие хинолин, бензимидазол и их замещенные аналогии; анилин и диметиланилин.

Растворители, пригодные для данного процесса, содержат толуол, диметилформамид, диглим, ксилол, диметилацетамид, бензол, этилендихлорид и тетраметилмочевина.

Продукты выделяют известными способами.

Конечный продукт, представляющий собой

Шиффово основание, может быть гидролизован для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 1, N-Бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты. Сульфоксид метилового эфира.

А. Получение N-бензилиден — 6 - аминопенициллановой кислоты.

73,8 ммолей третичнооктиламиновой соли

N-бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты добавляют к 240 мл метиленхлорида, охлажденного до 0 — 5 (водно-ледяная баня).

После диспергирования добавляют 158,4 ммоля бензальдегида. Вслед за этим следует добавление в течение более 30 мин 8 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего

76,2 ммоля трифторуксусной кислоты. В процессе добавления этого раствора реакционная смесь постепенно делается прозрачной и, наконец, превращается в светлый, слегка желтый раствор. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение более, чем одного часа перед концентрированием ее до /з первоначального объема в вакууме при температуре, не превышающей

30 С. При охлаждении концентрата в холодильнике выкристаллизовывается желаемый продукт с выходом около 82 мол. O .

Б. Получение метилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

35 ммолей N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 25 мл диглима и к раствору добавляют избыток диазометана в эфире. Смесь оставляют на 15 мин перед упариванием ее до /з первоначального объема.

Охлажденный эфир выкристаллизовывается с

82 /о-ным выходом.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

3,2 ммоля метилового эфира N-бензилиден6-аминопенициллановой кислоты растворяют в

50 мл абсолютного диоксана и к раствору прикапывают 3,2 ммоля м-хлорпербензойной кис458131 хлорметана и добавляют 165 ммолей 2,2,260 трихлорэтанола с последующим добавлением

29,9 ммолей дициклогексилкарбодиимида. Последний растворяют быстро, после чего следует осаждение дициклогексилмочевины. После перемешивания в течение 90 мин мочеви65 лоты, растворенной в 20 мл диоксана. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре до полного отсутствия реакции на надкислоту. Затем реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают водным раствором при рН 7,2, Органический слой сушат и выпаривают до получения коричневого масла. его очисткой получается желаемый продукт приблизительно с 20О/о-ным выходом.

10 Пример 2. Сульфоксид метилового эфира

N-салицилиден-6 - аминопенициллановой кислоты.

Л. Получение N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты, 15 25,2 ммолей третично-октиламиновой соли

N-салицилиден - 6-аминопенициллановой кислоты добавляют к 100 мл метиленхлорида и охлаждают до 5 . После диспергирования добавляется 50 ммолей салицилового альдеги20 да с последующим добавлением 25,7 ммолей трифторуксусной кислоты. Продукт выкристаллизовывают во время реакции приблизительно с 78 -ным выходом.

Б. Получение метилового эфира N-салици25 лидеп-6-аминопенициллановой кислоты.

25 ммолей N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 26 мл метанола и к полученному раствору добавляют избыток эфирного раствора диазометана. Смесь

30 оставляют стоять в течение 15 мин перед упариванием досуха для получения желтого масла. Масло промывают разбавленным холодным основанием для получения сложного эфира с приблизительным выходом 92О/О.

35 В. Получение сульфоксида сложного эфира

N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

27,2 ммоля метилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты раство40 ряют в 360 мл абсолютного дихлорметана.

К полученному раствору медленно добавляют

27,2 ммоля м-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 40 мл абсолютного дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают в тече43 ние 45 мин перед разбавлением дихлорметаном и промыванием водным раствором при рН 7,2. Органический экстракт сушат и выпаривают для получения желаемого сульфоксида с выходом около 78О/О. После однократной

30 перекристаллизации вещество имеет т. пл. около 146 — 149 С.

Пример 3. Сульфоксид трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

55 Л. Получение трихлорэтилового эфира Nсалицилиден — 6 - аминопенициллановой кислоты.

29,9 ммолей N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты растворяют в 150 мл ди458131

65 нопеницпллановой кислоты. ну отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат разбавляют дихлорметаном и промывают холодной водой при рН 3,5 и снова при рН 7,2. Органический слой выпаривают досуха и обрабатывают бензолом. После удаления твердого вещества бензол выпаривают в вакууме. Получающееся масло перекристаллизовывают из смеси хлороформа с эфиром для получения желаемого продукта, имеющего т. пл. около 145 — 150 С с выходом около 69 /о.

Б. Получение сульфоксида трихлорэтилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

Следуя методике примера 2 В, но заменяя эквивалентное количество метилового эфира

N-салицилиден - 6- аминопепициллановой кислоты, получают сульфоксид трихлорэтилового эфира с выходом около 77 /о и т. пл. около

138 †1 С.

Пример 4. Сульфоксид N-салицилиден6 - аминопенициллановой кислоты.

312 ммолей (1,00 г) N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 300 мл метиленхлорида. К полученному раствору при комнатной температуре в течение более

20 мин добавляют раствор 312 ммолей л-хлорпербензойной кислоты в 100 мл метиленхлорида. Реакцию заканчивают в течение 30 мин.

Смесь концентрируют и растирают с эфиром.

Выход составляет около 90 /о.

Пример 5. Сульфоксид 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

22,5 ммолей сульфоксида N-сал:щилиден-6аминопенициллановой кислоты растворяют в дихлорметане и 112,5 ммолях пиридинг. К хорошо перемешиваемому раствору добавляют

112,5 ммолей трихлорэтанола и 22,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида. Через 90 мин выпавшую в осадок дициклогексплмочевину отфильтровывают, промывают слабой кислотой и основанием, сушат и выпаривают в вакууме.

Обработкой бензолом и выпариванием фильтрата получают желаемый продукт с выходом около 75 /о.

Пример 6. Сульфоксид метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

Л. Получение сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты.

9,26 ммолей 6-аминопенициллановой кислоты смешивают со 100 мл воды. К полученному шламу при 5 С добавляют 9 26 мл 1 í. раствора соляной кислоты. В тсчение более

20 мин добавляют 9,3 ммоля я-хлорпербензойчой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 час. После этого анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле показывает, что все исходное вещество вступило в реакцию и определяется только один продукт. Диоксан удаляют при пониженном давлении и м-хлорбензойн о кислоту экстра5

55 гируют эфиром. Продукт сушат при температуре пп?ке 0 для удаления воды.

Б. Получение сульфокспда метилового эфира 6-амцнопенициллановой кислоты.

:1 ммоля сульфоксида 6-ампнопенициллановой кислоты растворяют в 75 мл метанола.

К полученному раствору при 5 С добавляют

12 ммолей диазометана в 40 мл эфира. Раствор перемешивают в течение 30 мин и растворители удаляют при пони?кенном давлении для выделения желаемого продукта.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

Суспензию 0,1 мл сульфоксида метилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты в

200 мл хлороформа обрабатывают 0,11 моляаи салицилового альдегнда и к смеси добавляют 0,1 мл триэтиламппа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь промывают холодным 1 /о-ным водным раствором бпкарбоната натрия и холодной водой. После сушки над сульфатом ,атрия примерно около часа раствор выпаривают досуха для выделения продукта, который образует порошок при растцранип с эфиром.

П р п AI е р 7. Сульфокснд N-салнцплпден6-ампнопеницилланоBîé кислоты.

9,26 ммолей 6-амипопеннцпллановой кислоты растворяют в 100 мл воды и охла?кдают до

5 С. К полученному раствору добавляют

9,26 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Затем в течение более 20 мпн к раствору добавляют 9,20 ммолей м-хлорпербензойной кислоты в 100 мл диоксана. Смесь перемешивают в течение 2 час при 5 С. По данным анализа»етодом тонкослойной хроматографии, не остается никакого исходного вещества п образуется сульфоксид 6-аминопенпциллановой кислоты. Растворители концентрируют выпариванием и я-хлорбензойную кислоту экстрагируют эфиром. Раствор сульфоксида 6-аминопепицнллаповой кислоты перемешивают с салициловым альдегидом в течение 30 мпн и затем гыпаривают досуха при пониженном давлешш. Остаток растворяют с хлороформом и отфильтровывают. Выпаривание хлороформа и растирание с эфиром приводит к выделеншо конечного продукта.

Пример 8. Сульфоксид бензилового эфиг,а N - салицилиден-6-аминопенпцпллановой кислоты.

Заменяя 2,2,2-трихлорэтанол (см. пример 5) па 0,112 молей бензплового спирта, получают

?Yåëÿåìûé продукт.

Пример 9. Сульфоксид р-метокспбензилового эфира N-салицилиден-6-ампнопенициллановой кислоты.

Заменяя 2,2,2-трихлорэтанол (см. пример 5) па 0,112 молей р-метоксибензплового спирта по,яучают желаемый продукт.

П р и и е р 10. Сульфоксид триметилацетилоксиметиловый эфир N-салицплпден - 6 - ами.

458131

Таблица 1

Получаемое Шиффово основание

Пример

Альдегид

1-Нафтилальдегид м-Н итробензальдегид р-Хлорбензальдегид р-Карбометоксибензальдегид р-Этоксибензальдегид о-Диэтиламинобензальдегид и-Октальдегид

Фенилацетальдегид

2-Фурфурол

12

13

14

1-Нафтилиден м-Нитробензилиден р-Хлорбензилиден р-Карбометоксибензилиден . p-Этоксибензилиден о-Диэтиламинобензи лиден и-Октилиден

Фенилэтилиден

2-Фурилметилиден

16

18

19

Пример 11. Сульфоксид метилового эфира N-триметилацетилидена-6-аминопенициллановой кислоты.

Раствор 1 экв. триметилацетилальдегида и

1 экв. сульфоксида метилового эфира 6-аминопенициллановой кислоты в бензоле обрабатывают избытком осушающего агента в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривание при пониженном давлении приводит к получению продукта в виде масла.

Подобным же способом, следуя процедуре примера 6 и 7 и заменяя салициловый альдегид этих примеров на эквивалентное количество указанного альдегида, получают указанные

Шиффовы основания сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты либо в свободной форме, либо в виде метилового спирта, приведенные в табл. 1, Пример 21. Сульфоксид бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

А. Получение бензоилоксиметилового эфира

N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

К раствору 100 ммолей N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты в 250 мл метиленхлорида добавляют 100 ммолей триэтиламина с последующим прикапыванием

100 ммолей бензоилоксиметилхлорида в 50 мл метиленхлорида. В процессе добавления реакционную смесь энергично перемешивают при 20 — 25 С. Затем реакционную смесь разбавляют абсолютным эфиром для осаждения солянокислого триэтиламина и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для получения желаемого продукта.

Б. Получение сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

Следуя методике примера 1 В, но заменяя метиловый эфир N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты на эквивалентное количество бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт.

П р п м е р 22. Сульфоксид р-метоксибензилового эфира N-салицилпден-6-аминопенициллановой кислоты.

8

А. Получение N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

300 г N-ce zuvлиден-6-аминопенициллановой кислоты, третично-и-октиламиновой соли смешивают с 1200 мл метилендихлорида. В течение более 15 мин периода времени в полученный шлам добавляют раствор 51,6 мл трифторуксусной кислоты в 135 мл метилендихлорида. Соль растворяют и через несколько минут выкристаллизовывают свободную кислоту в виде больших прямоугольных призм. Смесь охлаждают и перемешивают в течение 2 час.

После фильтрования кристаллы дважды по

160 мл промывают метилендихлоридом. Выход составляет около 209,4 r (теоретический выход 212 г) .

Б. Получение сульфоксида N-салицилиден6-аминопенициллановой кислоты.

11,4 г N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты (определенное с таким расчетом, чтобы иметь 10 r чистой кислоты) растворяют в 100 мл изобутилацетата и в течение более

30 мин добавляют раствор 6,3 r м-хлорпербензойной кислоты (85/о-ной чистоты) в 20 мл изобутилацетата. После часа перемешивания при комнатной температуре (отрицательная иодкрахмальная реакция) отфильтровывают тонкие иглы и промывают 10 мл изобутилацетата. Выход продукта составляет около 7,66 г.

Перекристаллизация из метанола дает продукт, отвечающий следующим данным анализа.

Вычислено, %,. С 53,55; Н 4,79; N 8,33;

S 9,53.

С зН зХ ОзЯ (мол. в. 336,37).

Найдено, /о. С 53,66; Н 4,72; N 8,37; S 9,69.

С, Получение сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты, 16,8 г сульфоксида N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты взбалтывают в

200 мл метилендихлорида (высушенного на молекулярных ситах) и охлаждают до 3 — 5 С.

Добавляют 8,15 мл пиридина (100 ммолей) и затем 12,5 мл р-метоксибензилового спирта (100 ммолей) . Раствор становится прозрачным. После этого в течение более 30 мин при

3 — 5 прикапывают раствор 12,5 г дициклогексилкарбодиимида (60 ммолей) и 50 мл высушенного метилендихлорида. Через 5 мин после начала добавления начинает выпадать в осадок дициклогексилмочевина, что указывает на протекание реакции. Реакцию продолжают 30 мин на холоде и заканчивают через 30 мин при комнатной температуре и 1 час при 35 — 40 . После выдерживания смеси на холоде в течение часа отфильтровывают побочный продукт дициклогексилмочевины. Затем фильтрат дважды по 200 мл промывают водой — один раз при рН 3,5 и затем при рН 7,5. После разделения метилендихлоридный раствор сушат над 20 r безводного сульфата магния, отфильтровывают и фильтр промывают 35 мл высушенного метилендихлорида. Фильтрат концентрируют в вакууме при10

Таблица 2

Пример

Продукт (Х) Реагент (Х) 45

Триметилацетилиден

1-Нафтилиден л -Нитробензилиден р-Хлорбензилиден р-Карбометоксибензилиден р-Этоксибензилиден о-Диэтиламинобензилиден и-Октилиден

Фенилэтилиден

2-Фурилметилиден

Триметилацетилиден

1-Нафтилиден м-Нитробензилиден р-Хлорбензилиден р- Карбометоксибензилиден р-Этоксибензилиден о-Диэтиламинобензилиден н-Октилиден

Фенилэтилиден

2- Фурилметил иден

31

32

33

34

37

38

55

65 мерно до 75 мл, фильтруют и смешивают со

100 мл изопропилового спирта. Оставшийся метилендихлорид удаляют дальнейшим концентрированием и продукт выкристаллизовывают в течение часа при комнатной температуре и в течение часа на холоде. После фильтрования осадок промывают 25 мл изопропилового спирта и 40 мл эфира и после сушки получают около 17,6 r продукта. Выход продукта около 77%; т. пл. 127 — 129 С.

Вычислено, 7О: С 60,51; Н 5,30; N 6,14;

$7,02.

CqqHq4N O S (мол. в. 456.52).

Найдено, о о: С 60,63; Н 5,31; N 6,06; $7,04.

Пример 23. Метиловый эфир N-салицилиден — 7 - амино — 3 - дезацетоксицефалоспорановая кислота.

2,5 ммоля сульфоксида метилового эфира

N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты суспензируют в 15 мл толуола и добавляют в достаточном количестве р-толуолсульфокислоту, которая служит катализатором.

Реакционную смесь в течение часа нагревают с обратным холодильником. После охлаждения раствор разбавляют хлороформом и промывают водным раствором, имеющим рН 7,2.

Органический экстракт сушат и выпаривают до получения масла, Очистка масла методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле дает желаемый перегруппированный продукт, имеющий т. пл. 167 — 169 С.

Пример 24. Трихлорэтиловый эфир Nсалицилиден-7-амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

1,5 ммоля сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 50 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляют 1 мл уксусного ангидрида. Реакционный сосуд на один час погружают в масляную башо при 125 С. Затем диметилформамид выпаривают в вакууме, что приводит к получению коричневого масла. 5Келаемый перегруппированный продукт отделяют методом препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле.

Пример 25. Метиловый эфир N-салицилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

0,29 ммоля сульфоксида метилового эфира

N-салицилиден - 6- аминопенициллановой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляют 0,12 мл уксусного ангидрида. После этого реакционный сосуд на один час погружают в масляную баню при 125 С. Затем диметилформамид выпаривают в вакууме до получения коричневого масла. Келаемый перегруппированный продукт выделяют при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле.

Пример 26. Метиловый эфир N-бензилиден - 7 - амино - 3 — дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Следуя методике примера 23, но используя эквивалентное количество сульфоксида мети5

40 лового эфира N-бензилиден-6-аминопсннциллановой кислоты вместо соединения N-cалицилидена, получают метиловый эфир N-бензилиден - 7 — амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 27. р-Метоксибензиловый эфир

N-салицилиден - 7 — амино — 3 — дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Следуя методике примера 23, но используя

2,5 ммо IB сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида, применяемого в примере, получают желаемый продукт.

Пример 28. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир

N-салицилиден-7-амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Следуя методике примера 23, но применяя

2,5 ммоля сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты в лесто сульфоксида, использованного в примере, получают желаемый продукт.

Пример 29. Бензоилоксиметил N-бензилиден - 7 - амино - 3 — дезацетоксицефалоспоранат.

Следуя методике примера 23, но применяя эквивалентное количество сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира N-салицилиден-6аминопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт.

Следуя методике примера 23, но применяя

2,5 ммоля указанного сульфоксида метилового эфира N-X-6-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира

N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты, получают метиловые эфиры N-Х-7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, приведенные в табл. 2.

Пример 40. р-Метоксибензиловый эфир

N-салицилиден-7-амино — 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты, 500 мг сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден - G - аминопенициллановой кислоты растворяют в 75 мл бензола с последующим добавлением к полученному раствору 100 мг пиридиновой соли дихлорметилфосфорной кислоты, 0,1 мл салицилового аль458131

 — CH=N

I

Я вЂ” CH=N

3 ся

Снз

О

СООН

Составитель Е. Соколова

Техред Т, Миронова

Корректор В. Брыксина

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 510/20 Изд, № 320 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, ир. Сапунова, 2 дегида и 0,1 мл пиридина, Смесь осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 19 час и конденсат сушат молекулярным ситом. После охлаждения до комнатной температуры раствор отфильтровывают и выпаривают досуха. После образования шлама во влажном 95%-ном этаноле и охлаждения до комнатной температуры выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают 95%-ным этанолом. Выход составляет около 230 мг (46% от теоретического). Прибавлением гексана к маточному раствору дополнительно получают

10 мг вещества. Концентрированием второго маточного раствора досуха получают вещество (около 300 мг), содержащее около 60 мг продукта.

Пример 41. N-Салицилиден-7-амино-3дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

100 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 7 — амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты растворяют в 2 мл

90%-ной уксусной кислоты при 0 С. После этого к раствору добавляют 400 "»r цинковой пыли и реакции дают возможность протекать в течение часа. Затем цинк удаляют фильтрованием, а уксусную кислоту выпаривают до получения твердого желаемого продукта.

Пр имер 42. N-Салицилиден-7-амино - 3дезацетоксицефалоспорановая кислота.

1 г р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-7-амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты обрабатывают 30 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 15 мин.

Раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с эфиром до получения продукта в виде порошка, имеющего т. пл. около 197 †1 С.

Способом, подобным способу, описанному в примерах 41 и 42, все другие сложные эфиры Шиффовых оснований 7-АДСА могут быть превращены в их свободные соли. Обработка кислоты желаемым основанием дает соответствующую соль.

Пример 43. Этиловый эфир 7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Раствор метилового эфира N-салицилиден7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в смеси диметоксиэтана и воды (2: 1) обрабатывают 1 экв. 1 н. соляной кислоты и

1 экв. анилина в течение 2 час. Затем раствор разбавляют водой и экстрагируют эфиром.

Водный слой доводят до рН 7,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (сульфатом натрия) и выпаривают при пониженном давлении при комнатной температуре для осаждения желаемого продукта.

Пример 44. 2,2,2 - Трихлорэтиловый эфирамино - 3 - дезацетоксифенолоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 10 ммолей 2,2,2 -трихлорэтиловогс эфира N - салицилиден - 7 — амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты в 100 мл

0,1 н. раствора соляной кислоты и 50 мл эфира энергично перемешивают в течение 45 мин.

Водный раствор отделяют, подщелачивают (рН 7,5 — 8) и экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный слой сушат (сульфатом натрия) и выпаривают до выделения желаемого продукта.

Предмет изобретения

Способ получения Шиффовых оснований

7- амино — 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы где R — алкил, фенил, фенил, замещенный гидроксильной или алкоксильной группой, галоидом, амино-, нитро-, или карбометоксильной группой, фенилалкил, фурил или нафтил, отличающийся тем, что 1-окись Шиффова основания 6-аминопенициллановой кислоты формулы

35 в которой карбоксильная группа защищена, а R имеет указанное значение, 45 нагревают в присутствии кислотного, аминосолевого или основного катализатора при

70 — 145 С в инертном органическом растворителе.

Приоритет по признакам:

50 28.10.70 — используется в качестве катализатора органическая кислота или ее ангидрид, четыреххлористое олово;

08.07.71 — используется в качестве катализатора соль амина.