Способ получения 3-метиленцефамсоединений

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 4426д2 1 (61) Зависимый от патента(22) Заявлено 24.02.72 (21) 1752088/23-4 (51) М. Кл. (32) Приоритет25.02.71(31) 118941 (33) США

С 07 с1 99/24

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК 547.86.07 (088. 8) .Опубликова".о 05. 09. 74.Бюллетень >33

Дата опубликования описания 29.10 75

J (72) Автор изобретения

Иностранец

Роберт Раймонд Чавлет (США) Иностранная фирма

Эли Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-NETHJ)EHIIEl1lAM--СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефам-соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения 3-метиленцефаi.1-соединений обшей формулы (I) i де К1 — атом водорода, алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода; защитная группа карбоновой кислоты, ион щелочногt).- или шелочноземельного металла, Я вЂ” атом водорода, алканоил, включан>ший от 1 до 8 атомов углерода; циклоалканоил, включающий от 6 до 10 атомов у1 лерода; оксиалканоил, включающий от 2 до 8 атомов углерода; алканоил, вклточающнй от 3 до 8 атомов углерода, замешенный карбоксильной и аминовой или защи1иейной аминогруппой; бензоил, замещенный бензоил или группа ацила формулы

5 а О р —

1 в которой Р— Я -тиенил, Р -тиенил, и -фурил, Р -ффуурриилл,, ббееннззооттииеенниилл, бензо-фурил, фенил или замещенный фенил, Z атом кислорода или серы, т1 равно 0 или

1, ттт — целое число от О до 3, и ц атом водорода или алкил, включаюньчй от l до 3 атомов углерода, Ь вЂ” атом водорода, алкил, включающий от 1 до 3 атомов угле-рода; гидроксильная групп., аминогруппа, защищенная аминогруппа при условии, что лт в случае, когда тт равно 1, Р представляет собой фенил или замещенный фенил и

b - атом водорода или алкил, включан>паяй от 1 до 3 атомов углерода.

Способ заключается в том, что r.îàöèll-ние обшей формулы (П) где Й 1 и R имеют вышеуказанные

2 значения;

Я вЂ” алканоил, включающий от 2 до 4

3 атомов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атомов углерода; бензоил, замещенный бензоил, алкил, включающий от 1 до 4 атомов углерода; алкокситионокарбонил, включаюший от 1 до 12 атомов углерода; амидиногруппа формулы где

1-де Я Ц, Я и g имеют одинаксвое или различное значение и представляют, собой атом водорода, алкил, включающчй от 1 до 6 атомов углерода; циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода, арил, аралкил, замешенный арил или за-мешенный аралкил; тиокарбамоильная группа формулы в которой д и Я ц, взятые в отдель-! ности, имеют одинаковое или различное значение и представляют собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замещенный фенил, или Йа и Rg, взятые вместе, образуют 4- или 5-членный алкиленовый, азаалкиленовый или оксаалкиленовый мостик; моноциклическая гетероалкильная группа, бициклическая гетероарильная группа или группа формулы

+ в которой М является катионом шелочного или шелочноземельного металла, причем в случае, когда R представляет собой амидино- или замешенную амидиноб

40 группу, Я,1 - атом водорода, или когда

Ц представляет собой группу — $ О М

Ъ 3 то Й1 представляет собой М подвергают обработке молекулярным водородом в присутствии катализатора гидрогенизации или выделяюшимся в процессе реакции водородом, образуемым химически активной металлической парой, или амальгамированным металлом, или сочетанием металла и кислоты в присутствии диметилформамида, или солями двухвалентного хрома.

Защитная группа карбоновой кислоты

ОтнОситсЯ к Образуюшйм Органический эфир или ангидрид радикалам, которые обычно служат для сохранения карбоновой кислоты в качестве пенициллина и цефалоспориновых антибиотиков и как правило для сохранения карбоновой кислоты. в функции аминокислот и пептидов. В качестве зашитных групп используют такие группы, которые неустойчивы и могут легко расшепляться в кислой или в шелочной гидролитической или гидрогенолитической среде, к ним относятся, например, третбутил, бензил, параметоксибензил, 2,2,2трихлорэтил, паранитробензил, бензгидрид, 4-метоксибензгидрил, фенацил, пара-, бромфенацил„ тетрагидропираниловые эфиры и смешанные ангидриды, образуемые уксусной и прогионовой кислотами.

Восстановительную реакцию замешения осушествляют в условиях каталитической гидрогенизации гутем растворения 3-замешенной метилцефалоспорановой кислоты, или ее сложного эфира, или катионоактивной соли этой кислоты в соответствующем растворителе и гидрогенизации раствора в атмосфере водорода, поддерживаемого под давлением в интервале от 1,05 до

35 кг/см . Гидрогенизацию можно вести о при температуре примерно от 5 до 65 Г, преимущественно от 25 до 45 С. о

B качестве наиболее эффективных для данной реакции катализаторов можно назвать катализаторы основных металлов, например кобальта и никеля, пре:мушественно активированные катализаторы типа Ренея, такие как никель Ренея и кобальт Ренея, и катализаторы драгоценных металлов, таких как платина, палладий и родий. Наиболее предпочтительным катализатором гидрогенизации является никель Ренея. Каталитическое восстановление можно осушествлять в различных растворителях. Обычно испо ьзуют любой водный или неводный растворитель, не являюшийся химически активным по аfношению к исходному материалу, поеимушественно такой растворитель, который

442602 сам не восстанавливается. Так, например, в качестве растворителей можно применять метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран и другие, либо в отдельности, либо в смеси с водой.

В случае использования 3-замешенного ме- . тилцефалоспорина в виде соли можно применять в качестве растворителя воду.

Процесс гидрогенизации ведут примерно

24 час и указанном, наиболее предпочти- lg тельном, интервале температур, хотя при более высоких температурах реакция протекает быстрее.

Восстановительную реакцию замещения можно проводить в условиях химического 15

) восстановления, в результате чего выделяется водород. Функцию восстанавливающего агента может выполнять легко окисляемая металлическая соль. Восстанавливающие химические реагенты, которые могут быть 20 применены по изобретению, включают металлический цинк в присутствии соответствующей кислоты, амальгамированные металлы, такие как амальгама цинка и амальгама алюминия, биметаллические соединения, та- 25 кие как пара цинк — свинец, и соли окисляюшихся металлов, HclTlpHMLp хнорид хрома, бромид хрома, ацетат хрома и так далее.

Реакцию химического восстановления осуществляют в водной среде, содержащей 5О диметилформамид (ДМФ) ини диметинацетамид (ДЯА),и смешанный расворитель, такой как эфирный растворитель, смешиваемый с водой. Последний может быть добавлен в том случае, когда это вызвано раство35 римостью 3-замешенцог0 метилцефалоспорина. Используемые в данном случае совместные растворители могут включать тетрагидрофуран, диоксан и так далее.

Восстановление ведут любым из указан40 ных вы ше восс тана в ли вающих хим ич еских реагентов в течение примерно от 6 до

24 час в интервале температур примерно от 0 до 60 "С, предпочтительно от 1 5 до

45 С.

В случае использования в восстановительной реакции замещения аманьгамированного металла применяют систему растворителей, включающую воду, спиртовой

50 растворитель, такой как этанол, и диметилформамид. Когда используют цинк или бим етанлическое соедине пие, раствор атель

Ъ включает смесь воды, растворитель, смешиваемый с водой, такой как тетрагидро55 фуран, диметилформамид, кислоту, такую как муравьиная.

Наиболее предпочтительным восстанавливакнцим реал.ентом являегся цинк в присутствии кислоты, в качестве которой могут быть применены разбавленные водйые растворы неорганических кислот, например соляная или серная, концентрацией от 0,5 до 5%, или карбоновая с величиной рК менее 0,4, в частности муравьиная, хлорированные уксусные кислоты, такие как моно-, ди- и трихлоруксусные кислоты.

Наиболее предпочтительной является, муравьиная кислота., Химическое восстановление осуществляют в присутствии диметилформамида или диметилацетамида, количество которого не является критическим, при условии, f что оно обеспечивает каталитическую активность и соответствует, по крайней мере, 1 вес. % от используемого восстанавливающего агента. Однако в некоторых случаях желательно применять большие количества диметилформамида или диметилацетамида для увеличения растворпмо» сти исходного продукта.

Химический восстанавливающий агент применяют преиму.цественно в избыточном количестве. Например, наиболее предпочтительный восстанавливающий агент, цинк, вводят в количестве примерно 2-10

r атом на 1 r 3 — замешенного метилцефалоспорина. Аналогично кислоту, используемую в сочетании с восстанавливающим агентом, также применяют в избыто пном количестве.

Восстановительную реакцию замещения можно осуществлять, испоньзуя 3-замешенный метилцефаноспорин B виде свободной кислоты, или ее соли, или эфира, Однако, когда защитной группой карбоновой кислоты является группа, образующая нестойкий эфир или ангидрид, и используется цинк в присутствии муравьиной кислоты, применяемый нестойкий эфир может претерпевать значительное разложение, в результате чего образуется 3-метиленцефал1 формулы I в виде свободной кислоты..

В случае, когда К1 в формуле ll представляет собой эфирную защитную группу карбоновой кислоты, такую как бензин, бензгидрил или параметоксибензил, и гидрогенизацию осуществляют в присутствии никеля Ренея, эфирная группа и основном остается нерасшепленной в ходе восстановительной реакции замещения. Аналогинный результат получают в случае, когда применяют цинк в присутствии муравьиной кислоты. Однако при использовании в качестве

/ катализатора гидрогенизации палладин инн палладия на каком-либо носителе в сочетаI нии с бензилом, замешенным бензином или бензгидриловым эфиром в значительной сте-! пепи может протекать процесс восстановне— l

442602 ния спожных эфиров в спирты, в оообенности в случае, когда восстановительную реакцию замещения осуществляют при повышенных температурах.

Следовательно, когда необходимо получить 3-метиленпефам-4-карбоксилат формулы I, в которой К представляет собой зашишенную группу карбоновой кислоты, восприимчивую к расщеплению в условиях восстановительной реакции замещения, 10 сначала может быть получена незамещенная 3-метиленцефам-4-карбоновая кислота.

Продукт восстановления — 3-метиленцефам«4-карбоновая кислота, . полученный восстановительной реакцией замещения, может быть видеден и затем защищен требуемой эфирной группой путем реакции этерификации ипи может быть получен ангидрид этой кислоты, или смешанный ангидрид уксусной и нроциановой кислот в соответствии с xopouro щ известными способами.

Так. например, 3-этокситионокарбонилЭ тиометнл-"7 амино- g -цефем4-карбоновую кислоту, получаемую взаимодействием 7-- аминоцефалоспорановой кислоты (7ACA) с этилксантатом, подвергают реакции гидрогенизации в присутствии никеля Ренея, в результате чего получают 3-метипен-7—

-аминоцефам 4-карбоновую кислоту. Цефамовую кислоту затем подвергают аципярова 30 нию и этерификации по известным способам, в результате чего получают эфир формулы I.

Когда R в формуле 11 представляет

+ собой группу $ 0 М, исходное соеди3

35 нение подвергают восстановительной реакции замещения в условиях протекания катапитической гидрогенизации, преимущественно в присутствии катализатора — никеля

Ренея-, в результате чего получают 3«метиленцефам — соединение формулы 1 с высоким выходом. Когда восстановительная реакция замещения протекает в условиях химического восстановления, например при использовании цинка в присутствии 45 муравьиной кислоты и диметипформамида, образуется лишь незнач ительное кол пчес тво 3-метиленцефам-4-карбоновой кислоты или ее эфира.

ГIопучение 3-метипен-7-аципамидоцефам- 5О, -4-карбоновых кислот, сложных эфиров и солей этих кислот, представленных формулой 1, по описанной выше восстановительной реакции замешения обычно сопровождается образованием соответствующего изомера 3-метил-7-ациламидо- 11 -цефем3

4-карбоновых кислот, эфиров ипи солей, и в некоторых случаях образуется соот— ветствуюший 3-метил- Q -цефемовый изомер.

Смесь продуктов восстановления, вкпб чающая 3-метиленцефам и 3-метил-

3 и — Ь -цефемовые кислоты, соли и эфиры, может быть разделена на отдельные изомерные продукты восстановления хроматографически при использовании соответствующего адсорбента. Для хроматографического разделения в качестве адсорбентов могут быть применены силикагель, глинозем и т. д. Смесь продуктов восста новпения может быть разделена на соответствующие изомеры путем фракционированной перекристаллизации или тое1коспой» ной хроматографии по известным способам.

3-метиленцефам 4-карбоновые кислоты, соответствующие изобретению, как правило, представляют собой высококристаплические вещества во многих случаях с повышенной растворимостью в воде по сравнению с растворимостью соответствующих замешен3 ных 3-метил- Ь -цефам-2-карбоновых кислот (дезацетоксицефалоспорановых кислот). В противоположность 3-метил- Q

+цефем-4-карбоновым кислотам оединения

3-метиленцефама не имеют линий спектра поглощения ультрафиолетовых лучей в области длин волн 260 мк, но так же, как и

3-метил- g -цефемовые соединения,они имеют линию спектра поглощения инфракрасных лучей в области примерно

-1

1790 см, что соответствует карбонипу

Р -лактама, Исследование спектра ядерного магнитного резонанса 3-метиленовых соединении показало присутствие водорода, входящего в группу аллила, содержашего четыре атома углерода, и двух атомов водорода винипьных групп, связанных с углеродцым заместителем, при содержании в ьинипьной группе трех атомов углерода; эти характеристики соотве гствуют структуре Э-метипенцефам-4-карбоновых кислот, рассматри ваемых в описании.

Следующие примеры более полно иллюстрируют изобретение.

fI р и м е р 1. Раствор 1 г внутренней соли 3-амидинотиометип-7-(2 -феноксиацетамидо)- g -цефем-4-харбоновой

3 кислоты. в 100 мп 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гндрогенизацни при комнатной температуре в течение 18час в атмосфере газообразного водорода при давлении 45 p5i. (3,15 кгс/см2) в присутствии 6 r никеля Ренея, служащего катализатором. Гидрогенизацию осуществляют и аппаратуре гидрогенизации ГIарра низкого давления. Катализатор отфильтровывают, и фипьтрат выпаривают в вакууме дпя удаления этанольного растворителя. К водному

442602

10 концентрату добавляют этилацетат, затем этот раствор подкисляют до достижения величины рН, равной 2,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния в вакууме до получения небольшого объема., При охлаждении этилацетатного концентрата осаждается 3-метилен-7-(2 -феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоновая кислота в виде белого криста ..тического вешества.

Элементарный анализ согласно формуле

С Н М О 5

Вычислено, %: С 55,17; Н 4,63;

М 8,04.

Найдено, %: С 55,38; Н 4,86; N 8,09

Линии спектра ядерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде показали следующие сигналы при указанных значениях: 6,50 f $, 2Н, С H ), 5,40 (S, 2H, CH цепи ответвления), 4,90

$S, 1Н, С4Н), 4,72-4,42 (Л, 4Н, С

СН иС НиС НиС Н,3,20-2,60 (КП, ог1, Н ароматического кольаа1 и

0,92 (Д, 1Н, амид N Н).

Пример 2. Раствор 1 r 3-амидинотиометил-7-(2-фенилацетамидо)3

-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл

50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере газообразного водорода при давлении

3, 15 кг/см в присутствии 6 r никеля

Ренея в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают B вакууме с целью удаления этанола. Водный концентрат смешивают с этилацетатом и доводят величину рН до

2,5, используя для этого 1 н. соляную кислоту. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Высушенный этилацетатный . слой выпаривают до получения небольшого объема в вакууме и охлаждают, в результате чего получают 3-метилен-7-(фенилацетамидо)-цефам-4-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов.

Элементарный анализ согласно формуле

16 16 2 4

Вычислено, %: С 57,82; Н 4,85;

N 8,43.

Найдено, %: С 57,84; Н 5,04; 4 8,31

Пример- 3. Раствор 1 г 3-амидинотиометил-7-(2 -(d-тиенил)-ацетамидо|-цефем-4-карбоновой кислоты в

100 мл 50%-ного (по объему) водного этанола подвергают гидрогенизации в течение 12 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении

3,15 кг/см в присутствии 6 r никеля

Ренея в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и промывают водой. фильтрат и катализаторную промывку соединяют вместе и выпаривают досуха в вакууме. Осадок растворяют в 25 мл воды и добавляют 50 мл этилацетата. Эту смесь р подкисляют 1 н. соляной кислотой, доводя величину рН до 2,5. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха.

Аморфный осадок перекристаллизовыва1д ют из дихлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7- (2 -(д -тиенил)- -ацетамидо) -цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого кристаллического вешества.

Пример 4. 1 г натриевой соли

g0 3-этокситионокарбонилтиометил-7- (2 -(О(-тиенил)-ацетамидо)- g -цефем 45

-карбоноьой кислоты растворяют в 100мл

50%-ного (по объему) водного этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при

2 комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 45pSi (3, 1 5 кг/см 2) в присутствии 6 r никеля

Ренея в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпариваЭОют в вакууме с целью удаления этанола.

К полученному водному концентрату добавляют этилацетат, и изменяют величину рН этого концентрата, доводя ее до 2, 5, L н. соляной кислотой. Этилацетатный слой отдеЗ5 ляют, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Осадок перекристаллизовывают из хлорметилена, в результате чего получают

3-метилен-7-(2 - (9 -тиенил)-ацетамидо «цефам-4-карбоновую кислоту, представля40 юшую собои белое кристаллическое вешество.

Пример 5. 1 г натриевой соли

3-бензоилтиометил-7- (2 - g(-тиенил)-ацетамидо)- Й -цефем-4-карбоновой кис5

4 ло ты растворяют в 50 мл воды содержашей 5О мл этанола, и раствор подвергают гидрогенизации при комнатной температуре в течение 12 час в атмо< фере водорода при давлении 45 psi (3, 1 5

2 кг/см )в присутствии 6 r никеля Ренея, служашего катализатором. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, в результате чего полу55 чают смесь исходного продукта и продукта восстановления — натриевой соли 3-метиле ,-7-E2 -(Д -тиенил)-ацетамидо -цефам-4карбоновой кислоты, идентифицированной методом тонкослойной хроматографии.

Б. Раствор 900 мг внутренней сопи

3-амидинотиометип-7-(P — g -окси- Д—

4О . „, . Б фенипацетамидо)- Q -цефем-4-кярбоиовой

KHcGoTbJ B 50 ляг воды содержа, о и

50 мп этанопя, подвергают гидр э низяции в течение 12 час ири комнатной температуре в атмосфере водорода .> при давлении 3,1 5 кг/см- в присутствии

6 г никеля Ренея Б качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, и фипьтрат падкисляют до вези->ипы рН, равной

2,5. Подкисленный фипьтрат ьыпаривяют

50 с целью удаления этянопя, и зятем эксчрагируют этипацетатол>. Экстракт вь сушивают и выпаривают до полу".åíèÿ небо;п,шого объема, в результате чего осаждается продукт восстановпения — 3-метипен — 7-(Q

-(» -окси-Ц -фенипацетамидо)-цефам — -)-кярбоновая кислота в виде белого кристяппического вешества.

Исспедование образца этого крнстяппического продукта методом тонкоспойной

П р» е р 6. Раствор 770 мг нат, ри евой сопи 3-м е тип мерка п том е тип-7- (2 -(тиенип)-ацетамидо) — g -цефем-4-карбсъ 5 новой кислоты растворяют в 50 мл воды, содержашей 50 мп этанопа, и этот раствор подвергают гидро| енизации в течение 13 час при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 3,15 кг/см2 в присутствии 2,3 г никеля Ренея в качестве катапизатора. Катализатор отфильтровывают, и фипьтрат выпаривают досуха, в резупьтате чего получают смесь, включак>шу.ю почти

50% исходного продукта и 50% продукта восстановления — натриевой сопи 3-метипен-7- (2 - (С(-тиенип ) -ацетамидо| -цефам-4-карбоновой кислоты, идентифицированной методом тонкоспойной хроматографии.

Пример 7. Раствор 1 г натриевой сопи 3-супьфотиометип-7- j2 -(Д -тиенип)3

-ацетамидо)- Й -цефем-4-карбоновой кислоты в 50%-ном этанопе подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г никеля Ренея в качестве катализатора в атмосфере водорода цри да впении 3, 1 5 кг/см 2. Гидрогенизацию осушествпяют в течение 16 час при комнатной температуре. Катализатор отфипьтровывают и промывают этанолом, катапизаторную промывку соединяют с фипьтратом, и всю смесь выпаривают в вакууме досуха. Методом тонкоспойной хроматографии остаточного продукта гидрогенизации обнаружено спедуюшее соединение: т

3-метипен-7- (2 -(д -тиенип)-ацетамидо)-цефам-4 карбоновая кислота, содержащая следы 3-метил-7-(2 -(Q -тиенип)-ацетаиидо) — Q -цефем-4-карбоновой

5 кислоты.

Твердый осадок растворя>ст в смеси этипацетата с водой, и этипацетатный слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой и водой. Промь1тый этиляцетатный слой высу>иивают над сульфатом магния, затем выпаривают в вакууме до получения объема примерно 20 мп. После очистки продукта нопучяют 3-метипеп-7-(2 -(Д -тиенип)-ацетамидо1-цефам-4-карбоновук> кислоту, кристаппизуюшу>ося при комнатной температуре и плявяшук>ся о при температуре примерно 178 С.

il р и и е р 8. К раствору 1 1 г бензин-3-этокс >лиокярбониптиол не тип-7ю л Ъ вЂ” (2 -(С(-тиенип)-ацетялшдо — Q -цефем-4-карооксипата в 100 мп 50%-»îão водного этанопа до>эавпяк>т 10 г никепя

Ренея, и смесь подвергают реакции восстановления при комнатной температуре B аппаратуре гидрогенизации На >pQ низкого давления в среде водорода при давлении

3,15 кг/см в течение 18 час. Катали2 затор отфипьтровывают, и фипьтрат выпа ривают до получения водного остатка.

Водный остаток экстраг иру ют этила цетатом, и экстракт высушивают над супьфа том натрия. Высушенный экстракт выпаривают досуха, и твердый осадок перекристаппизовывают из небольшого объема этипацетата, в результате чего получают бепый кристаппический продукт, содержаГО ший 80% бензип-3-метипен-7-(2 -(g

-тиен ип ) -ацетамидо) -цефа м-4-карбоксипата, как было установлено путем исследования спектра ядерного магнитного резонанса продукта восстаиовпения.

И Пример 9.

А. К суспензии 1,8 г 7-ф -g -îêèñè-фенила цетамидо ) -цефап оспо рано во и кислоты в 7 мп воды добавляют 2 н. гидрат окиси натрия до тех пор, пока вепичина рН раство20 ра не достигнет 7. В подученный нейтральный раствор вносят 600 мг тиомочевины, и реакционную смесь нагревают 18 час на води ой бане при температуре 55 С.

Кристаппизованный продукт реакции

25 отфильтровывают, промывают водой и вы.— сушивают в вакуум-эксикаторе, в резупьтате чего получают 950 мг сухой кристаппической изотиоурониевой сопи — внутренней соли 3-амидинотиометип-7-(Д

30 .- Г(-окси- ц -фенипацетамидо)- Q -цефемз

-4-карбоновой кислоты.

Эпементарный анализ согпасчо формуле

СНЯОЗНО:

17 18

Вычиспено. %: С 4 6, 3 5; H 4, 57;

И 12,72.

Найдено, %: С 46,54; Н 4,82; М 12,67, 442602 о

14 хроматбграфии показало присутствие незначительного количества двух видов примесей.

Пример 10. 2 r натриевой соли

3-)5-(1-метилтетразолил ) -тиом е тил) -73 5

- (2 -(((-тиенил )-аце гамидо) — -цефем.-, 4- карбоновой кислоты растворяют в 100 мл 50%-ного водного этанола, и к полученному раствору добавляют 10 г никеля

Реиея. Смесь подвергают восстановлению при давлении 2,8 кг/см2 в присутствии водорода при комнатной температуре в течение 18 час. Катализатор отфильтровы.— вают, и фильтрат выпаривают для удаления этанола. Водньгй остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы. вают водой и высушивают. В результате выпаривания высушенного экстракта получают смесь, вкпючаюшую 3-метилен-720 ,-(2 -(Q -тиенил-(ацетвмидо) цефам 4-карбоновую кислоту и 3-метил-7-(2 -(ц—

Б

-тиенил)-ацетамидо)- g -цефем-4-карбоновую кислоту, которые были обраружены при исследовании методом тонкослойной 25 хроматогоафии путем сравнения этих проI дуктов с истинными указанными соединениями, Смесь этих продуктов подвергают фракционной перекристаллизации пз хлорметилена в результате -,.åãî получают 50О мг 3-метиленпродукта в виде белого кристаллическог о вашества.

Пример 11, 2 г нагриевой соли

3-(5-(1-метилтетразолил}-тиометил)-7— (2 -(Д -тиенил )-ацетамидо)- Q -цефем- 35

«4-карбоцовой кислоты растворяют в 16мл тетрагидрофурана, содержашего по 5 мл каждого из следуюших продуктов: воды, диметилформамида и муравьиной кислоты, °

К этому раствору добавляют 2,8 г цинко- 40 вой пыли. Смесь, подвергаюшуюся восстановлению, перемешивают при комнатной температуре 18 час и фильтруют. Фильтрат выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана, и водный кислотный остаток экст- 45 рагируют этилацетатом. Эггстгакт промыва- ют 5%-ным водным раствором солянои

| кислоты. и водой, а затем высушивают. Высушенный экстракт выпаривают до получения небольшого обьема. При разбавлении 50 эфиром вьпгадает осадок смеси, включаюшей кристаллические продукты. восстановления: 3-метилен-7-(2 -(ф -тиенил) ацета.— -.идо)-цефам 4-карбоновую кислоту и

3 метил-7- (2 -(г(-тиенил)-ацетамидо)- 55 -цефем-4-карбоновую кислоту.

Смесь кристаллических продуктов подвергают фракционированной перекристаллизации из хлорметилена, в результате чего получают 3-метилен-7- (2 -()тиенил)-ацетамидо)-цефам-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого кристаллического вешества, выход этой кислоты 700 мг.

Пример 12. К раствору 300 мг натриевой соли 3-этокситионокарбонилтиометил-7-феноксиацетамидо- Q -цефем-4 3

- карбоновой кислоты в 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды, 1,5 мл муравьиной кислоты и 1,5 мл диметилформамида добавляют 700 мг цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течени. 1 8 час.

Цинк отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме. Концентрат разбавляют смесью этилацетата с водой, подкисляют до достижения величины рН, равной

2,5, и этилацетатный слой отделяют и промывают 5%-ной соляной кислотой, а затем водой, после чего высушивают. Высушенный этилацетатный слой выпаривают досуха. Спектр ядерного магнитного резонанса остаточного продукта показывает, что этот продукт состоит главным образом из 3-метилен-7-феноксиацетамидоцефам- 4-карбоновой кислоты и некоторого количеств непрореагировавшего исходного продукта, Пример 13. Раствор 500 мг натрие вой соли 3-бензоилтиометил-7-(2 g-тиениг

-ацетамидо -5-цефем-4-карбоновой кислота з растворяют в смеси растворителей, содержа шей 5,5 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл воды

1,5 мл муравьиной кислоты и 1,5 мл диметилформамида. К этому раствору добавляют 5 г цинковой пыли, и реакционную смесь нагревают при температуре 50 С в о течение 6 час, охлаждают до- комнатной температуры, отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме с целью удаления тетрагидрофурана. Остаточный продукт растворяют в смеси этилацетата и воды, под.кисляют до достижения величины рН, рав ной 2,5, и этилацетатный слой отделяют, промывают 5%-ной соляной кислотой и водо а затем высушивают. Этилацетат выпаривают до получения небольшого объема и этот объем разбавляют тремя объемами эфира, в результате чего происходит осаждение продукта восстановления — 3-метилен-7— (2 -(6 -тиенил)-ацетамино)-цефам-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого

;кристаллического вешества.

Пример 14. К раствору 8,2 г внутренней соли 3-амидинотиометил-73 - 2 -(d -тиенил)-ацетамидо)- Д -цефем-4-карбоновой кислоты в смеси растворителей, включаюшей 50 мл тетрагидрофурана, 20 мл воды, добавляют 18 г цинковой

442602

16 пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Цинк отфильтровывают от реакционной смеси и промывают .тетрагидрофураном. фипьтрат и промывку соединяют и выпаривают в вакууме с целью

t удаления низкокипяшего растворителя. Остаточный продукт рястворяют в смеси воды и этипацетата, и органический слой отделяют, Отделенный слой промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, а затем высушивают. Высушенный раствор выпаривают в вакууме до получения небольшого объема, в результате чего получают 5 г 3-метипен-7- (2 -(Д -тиенип)-ацетамидо)-цефам 4карбоновой кислоты. П р ч м е. р 1 5. 5 г натриевой соли

3-бензоиптиометип-7-(2 -(((-тиенил)— ацетамидо)- Д -цефем-4-карбоновой кис3 лоты растворяют в смеси:55 мп тетрагидрофурана, 15 мл диметилформамида, 15 мп муравьиной кислоты и 15 мл воды. К раствору добавляют 7 г цинковой пыли, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Затем реакционную смесь отфильтровывают, и цинк непосредственно на фильтре промывают тетрагидрофураном.

Фипьтрят и цинковую промывку соединяют и выпаривают в эакууме с цепью удаления наиболее летучих растворителей. Концентрат разбавляют смесью этипацетата с водой, и этипацетатный слой отделяют. Этипацетатныи раствор промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, после чего высушивают няд сульфатом магния. Высушенный раствор выпаривают в вакууме до получения объема 20 мп, в резупьтяте чего получают осадок продукта реакции — 1, 2 г 3-метипен-7- (2 - (Д— -тне шц ) -d де та м и до) -цефам-4-ка рб он о вой киспоты с гемпературой ппавпения примерно 178оС.

Исспедовяние методом ядерного магнитного резонанса и тонкоспойной хроматографии показывает, что фипьтрат, получаемый поспе очфипьтровывяния продукта реакции от эгппяцетятного концентрата, содержит донопнитепьные количества 3-метипен-7 - (2 -(g -тиенип)-ацетямидо)-нефам-4 -кярбоноиой кислоты и изомерной 3-метил-7-f2 -(g -тиенип)-ацетямидо) — Д

3 тцефем-4-кярбоновой кислоты.

Пример 16, К раствору 500 мг натриевой соли 3-бензоиптиометип-7-(2 -(((-тиенип)-ацетамидо)- Ь -цефем-43

-,карбоновой кислоты в смеси растворитепей, включающей 5,5 мп тетрагидрофурана, 1,5 мп воды, 1,5 мп муравьиной кислоты и 2 кянпи диметипформамида, добавляют

1 г цинковой пыли. Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 час, Реакционную смесь фильтруют, и фипьтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продукт разбавляют водой, экстрагируют этипаце5 татом. Экстгвкт промывают 5%-ной соляной

:. кислотой и водой и высушивают. Высушенный экстракт выпаривают досуха, получая продукт восстановления в виде аморфного

I осадка. Этот осадок смешивают с хпорме(Q типеном, в результате чего получают 222 мг кристаллического продукта, 3-метипен-7-(2 -(Q -тиенип)-ацетамидо)—

l -нефам 4-карбоновой кислоты.

Пример 17. 1 г 3-амидинотио15 метил-7- f2 -(Q -тиенип)-ацетамидо —

-цефем 4 карбоновой кислоты. раство3 ряют в смеси растворителей, включающей . 5,5 мп тетрагидрофурана, 1,5 мп воды, 1,5 мп диметипформамида и 1,5 мп муравь20 иной кислоты. Реакционный раствор охлажо дают до температуры 0 5 С, перемешива, ют в течение 24 час C 1,4 г цинковой, пыли. Реакционную смесь отфильтровывают, и фипьтрат выпаривают в вакууме. К кон25 центрату добавляют воду, а затем экстрагировапи этипяцетатом. Экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой, затем водой и высушивают. Высушенный экстракт аегггаривают в вакууме, в резупьтате чего по IyЗ0 чают смесь 3-метипен-7- (2 -(Д -тиенип)« - цетямидо)-цефам-4-карбоновой киспоты и

3-ллетип-7- (2 -(Д -тиенип)-ацетямидо)—

-цефем-4-кярГ>оновой кислоты в гоств

3 ношении примерно 4: 1.

Пример 18. Раствор ll г (31 ммопь) нятриевой соли 3-этокситионокярбониптиометип-7-аллино- Q -цефелr-4-карбо3 новой кислоты в 260 MJI 5%-ного раствора

40 бикярбоната натрия, содержягпе о 40 мп этянопа, подвергают гиду огенизяции в тече ние 12 час нри дявпении водорода 3,J 5 кг/см при комнатной температуре в присутствии 66 г никеля Ренея в качестве

4 катализатора. Реакционную смесь фипьтруют с цепью удаления катализатора, фипьтрат охлаждают в ледяной бане и подкиспяют до достижения величины рП, равной 3, 5. Подкиспение осуществпяют концентрированной соляной киспотой, Осадок ненрореяг ировяв,шего исходного продукта (примерно 2,2 г) отфильтровывают, фильтр выпяривакт в BBкууме до получения небопьшого объема, Сьгрой продукт реакции, осажденный из кон55 центрята, подвергают фильтрованию. Сырой продукт реакции перекристаппизовывяют из воды, в результате чего получают 4,5 г (выход 85%) чистой 3-метилен-7-яминопефам 4-карбоновой киспотьь

442602

Пример 19.

A. 5 r натриевой соли 3-бензоилтиометил-7-(()(-тиенил)-ацетамидо- Д -цефем3

-4-карбоновой кислоты почти полностью растворяют в 50 мл диметилацетамида, и 5 к этому. раствору при перемешивании добав ляют 2,9 г бромбензила. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, и затем разбавляют большим количеством смеси этилацетата с водой. Этил- )p ацетатный слой отделяют и промывают

5>%-ной соляцой кислотой и водой. Промытый этилацетатный раствор высушивают и ьь!паривают в вакууме до получения небольf: ого объема. Г!ри охлаждении медленно (5 кристаллизуется продукт, представляюший

t собой бензин-3-бензоилтиометил-7-(2—

-(Q -тиенил)-ацетал!идо) — Q -цефем-4-карбоксилат, «ыход которого составляет

4,5 г . Г ел<пера)ура плавления этого продук-2О та ) 50-). 510С.

Б. К раст«ору ) г бензил-3-оензо!<лтиометил — 7- (2 -(Д -тиенил)-ацетемидо) — Д

3»

-цефем-4-KEI!>< Oêcff)ÿò<1 в с,.!Ос)! р<)створителей, включеюш< и 6 мл тетрагидрофурана, ),5 мл диметилформамида, 1,5 мл воды и

),,) мл мура«ьш!ой кислоты, доба«ляют

),4 г 11111IKOPOH пыли. Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 !ас. Цинк отфи)!1,тро!3«ц)ают, и филь, трат выпаривают ЗО нод вакуумо>и. Полу le!I!If;fff конц<.»трат разб

5%-ной со)!)»!о!! KH< .лотой, Li:fåòoM водой, после ч<н о продукт !>ысуши«ают над суль— фатом л!агни3!. (Зьн<ареннь!й э I HJIHEIea атный l)L1CTE3O!) 131 >1!сlРИ«сlют ДО<. .У Хс), И И;1 РаС тЕ)ОРа бензолэфир выкри< TQJIJIH<3013üff)L)f0ò осадок, в результате че! о по)!учаю! 800 л» кристаллическог0 продукта, пред<:тавляюшего собой смесь <>Off<)IIJI 3 —. .>отил — 7-(2 — (ь!

;тиенил)-ацетал<идо) — Д -цефем-4-карбо3 ксHJIBTH с бензин-3-л!ети)!ен — 7 — (2 -(С(-тиенил )-<)иетал)идо)-нефам-4-кярбоксHJIB том в отношении 3: 2, как установлено нов средством спектра ядерног о магнитного резонанса этого продукта.

Пример 20. Раствор 570 мг натриевой соли 3-бензоилтиометил-7-(2 -(-тиенил) -ацетамидо) -,> -цефем-450 карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, 10 мл воды и 10 мл диметилформамида добавляют к хлориду хроМа (полученному из 5 г хлорида хрома в атмосфер< двуокиси углерода), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре

3 час. Эту реакционную смесь выпаривают, и осадок разбавляют в этилацетате. 3атем этилацетят промывают водой и высушивают.

В результате выпаривания высушенного этилацетатного раствора получают продукт реакции, представляюший собой смесь, содержашую главным образом 3-метилен-7- f2 -((4 -тиенил)-ацетамидо)-цефам 4-карбоновую кислоту. Методом тонкослойной хроматографии обнаружено присутст вие исходного продукта, а также незначительное количество 3-метил-7- (2 -(Д

-тиенил)-ацетамидо)- Д -цефем-4-карбо3 новой кислоты.

Пример 21. К раствору 2 г 3-амидинотиометил-7- (2 -(Д! -тиенил)—

-ацетамидо) — Q -цефем-4-карбоновой кио3 лоты в 8 мл димеTHJIл<иние!)ой фольги,f 60 мг хлорида ртути. Г еакционную смесь перемешива!от на вор)!»ой бане при тгло!>;! уре 50 С в течение ),5 час, Эту реакционную смесь охлаждают до комнатной TeMIIepuTypl f u доба«лик)т к <-меси воды с этиланетатом.

Ор! анический слой отд< ляют H прол!ывают

5%-fI0ff COJIfIIfOH KHCJIOTOH> затем водой, после чего высушивак>т. Bal< yfflolf !If,lff органическии слой выпаривают досуха. Г!олучают

100 мг кристаллического продукта, представ)! я) )!!!01 0 сОбой < foeü, l)к люча!О!!)ук> главным обрезол! 3-метилен — 7 — (2 — (Д -тиенил)-ецетем идо) — нефам-4-кар<>оновук) кислоту, K<1K <>E)fIL)!)) ?K< 1IO fl!)1f HC<)

ЯДЕ!)НОГ О Мсl! »ИТ»01-О РЕ ЗОНаНСЯ.

Предмет изобретения

). Способ получения 3-метиленцефам— соединений об!ней форл!улы

СН

C00R>

Г де Я вЂ” атом водорода, алкин, включаюший от ). до 4 QToMof3 углерода, зашитная группа кярбоновой кислоты., ион шелочного или щелочнозем сльного металла, — атом водорода, алканоил, включаюший от 1 до 8 атомов углерода; циклоалK8HoHJ1, включаюший QT 6 JEo 1 0 атОмОв углерода; оксиалканоил, включаюший от 2 до 8 атомов углерода; алканоил, включаюший от 3 до 8 атомов углерода; замешенный карбоксильной и аминовой или зашишенной яминогруппой; бензоил, заме!ценный бензоил, илн группа ацила формульГ

442602

8 й,р

С + р тб

Составитель О полякова

Редак10р Гг УШаКОВа Техред В.РЫбаКОВа

Корректор Г Хмелева заказ

Изд. И gg (Тираж 506

Подписное

111111111111 Государственного комитета Совета Министров СССР

IIo дедам изобретений и открытий

Москва, !!3035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», М >сква, Г-59, Ьережковская наб., 24 в которой P — - Ц -тиенил, Р -тиенил, 0 -фурил, P -фурил, бензотиенил„ бензофурил, фенил или замешенный фенил, атом кислорода или серы, g равно 0 или

1, ٠— целое число от 0 до 3, И, атом водорода, алкил, включающий от 1 до

3 атомов углерода, ц — атом водорода, алкил, включаюший от 1 до 3 атомов углерода; гидроксильная группа, аминогруппа, или заа1ишенная аминогруппа при условии, что в случае, когда В . равно 1, Р представляет собой фенил или замешенный фенил и b — атом водорода или алкил, включающий от 1 до 3 атомов углерода, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы где Й < и R имеют вышеуказанные значения; — алканоил, включающий от 2 до 4 3 атом ов углерода; галоидалканоил, включающий от 2 до 4 атомов углерода; бензоил, замещенный бензоил, алкил, включающий от

1 Ао 4 атомов углерода; алкокситионокарбонил, включающий от 1 до . 2 атоктэв углерода; амидиногруппа формулы

Я и R,7 имеют одинаког е р гг э я вое или различное значение и представляют собой à".ом водорода, алкил, включаюгций от 1 до 6 атомов углерода; циклоалкил, Ь включающий от 3 до 7 атомов углерода; арил, аралкил, замешенный арил или замешенный аралкил, тиокарбомоильная группа формулы Я

10 ф

В

И, в которой 11 и г1, взятые в отдельно}5 д сти, имеют одинаковое или различное значение и представляют собой атом водорода, алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода; фенил или замешенный фенил; или оО о и Я 9, взятые вместе, образуют 4али 5-членный алкиленовый, азаалкиленовый или оксаалкиленовый мостик; моноциклическая гетераалкильная группа, бицикли— ческая гетероарильная группа или группа фор мулы

ВО М

» в которой М является катионом шелочного или шелочноземельного металла, причем в случае, когда 3 представляет сосой ами: дино- или замешенную амидиногруппу, Я1 представляет собой атом водорода, или когда Я представляет собой группу

Я вЂ” + — ЯО М, то Й представляет собой

М, подвергают обработке молекулярным водородом в присутствии катализатора г идрогенизации или выделякнцимся в процессе

40 реакции водородом, образуемым химически активной металлической парой, или амальгамированным металлом, или сочетанием металла и кислоты в присутствии диметилформамнда, или солями двухвалентного хро 45 ма.

2.Сцособпоц.1,отличаюшийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или в смеси растворителей,