Способ получения производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем4- карбоновых кислот

Авторы патента:

C07D501/57 - еще с одним заместителем в положении 7, например цефамицины

C07D501/04 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную циклическую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

A61K31/546 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

A61K31/545 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

45О 4И

Союз Советских Сациалистическиг

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 10.11.72 (21) 1845922/23-4 (51) N. Кл. С 07т1 99/24 (32) Приоритет 19.11.71 (31) 200587 (33) США

Опубликовано 15.11.74. Бюллетень № 42

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 03.10.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Бартон Грант Кристенсен (США) Иностраяная фирма

«Мэрк энд К, Инк.э (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АЦИЛАМИ НО-7-МЕТОКСИ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБО НОВЫХ

КИСЛОТ

OCH

R,R,CÍ- Со-NH

СН,Л соав

C00R;

Изобретение относится к способу получения биологически активных производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот.

Известен способ получения производных

7-ациламино-7-метокси-3-цефем - 4-карбоновой кислоты путем выращивания культуры в водной среде.

Описывается способ получения производных

7-ациламино-7-метокси-3 - цефем - 4-карбоновых кислот общей формулы 1 или их эфиров, где А вЂ” водород, окси, азид, галоид, карбамоилокси, N вЂ” низший алкилкарбамоилокси, N, N-ди-низший алкилкарбамоилокси, третичный амин, низший алкокси, ацилокси или гетероциклический тиорадикал; R< вЂ” водород, галоид, амин, гуанидил, фосфон, окси, тетразолил, карбокси, сульфо или сульфамин; R2вЂ” фенил, замещенный фенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклический радикал, содержащий один или более атомов серы, кислорода или азота в кольце, замещенный гетероцикл, фенилтио, замещенная или незамещенная гетероциклическая тиогруппа

5 или циан; R3 вЂ” водород, трихлорэтил, третичный бутил, бензоилметил, п-метоксибензил, бензил, бензгидрил, триметилсилил или метоксиметил.

Способ заключается в том, что соединение

10 общей формулы II

00Н

Вф,СН-Г0-NH

О y" CHy

N где А, R>, R, R3 имеют указанные выше зна20 чения, обрабатывают изомеризующим агентом.

Продукты выделяют или, в случае, когда

Rz вЂ” водород, удаляют эфирную группу известными приемами.

25 В качестве изомеризующего агента обычно используют основание, например алифатический или гетероциклический амин, или основания щелочного или щелочноземельного метал450413 ла, например пиридин, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, едкий натр, гидроокись кальция и т. п.

Окись алюминия и силикагель можно также использовать в качестве изо мер изующего агента.

Реакцию можно проводить в любом инертном растворителе, в котором растворяются реагенты, например, если применяют основание из щелочного или щелочноземельного металла, то растворителем может служить вода в смеси с диоксаном, тетрагидрофураном и т. п. Если применяют органическое основание, то удобно использовать избыток органического основания как растворитель. Реакцию ведут, как правило, при комнатной температуре в течение от 5 ч до 3 дней или до тех пор, пока изомеризация заканчивается.

При проведении реакции 4-карбоксильная группа и другие карбокси-, амино- или оксигруппы в ядре лучше защищать эфирной группой (R3 в формуле II), например, эфирной группой в виде трихлорэтила, третичного бутила, бензоилметила, п-метоксибензила, бензила, бензгидрила, триметилсилила, метоксиметила и т. п. Эти эфирные группы можно удалять известными способами, например, бензгидрил или фенилалкил можно удалять гидрированием в присутствии такого катализатора, как палладий на угле, или обработкой сильной неорганической или органической кислотами. Третичный бутил или метоксиметильные группы можно также удалять обработкой сильной органической или неорганической кислотами. Примерами этих кислот могут служить соляная, серная кислоты, эфират трифторида бора, муравьиная, трифторуксусная, нитробензойная кислоты и т. п.

Способ получения исходных эфиров 7-ациламид-7-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты (II) состоит в обработке соответствующего эфира 7-амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты (I II, ниже) ацилирующим реагентом, например галоидацилом или ацилангидридом, например алифатическим, ароматическим, гетероциклическим, аралифатическим или гетероциклическим алифатическим хлорангидридом карбоновой кислоты или ангидридом этих кислот. Можно также применять другие ацилирующие реагенты, например смешанный ангидрид кислоты с другими карбоновыми кислотами и особенно с низшими алкильными эфирами карбоновых кислот, а также карбоновыми кислотами в присутствии карбодиимида, в частности 1,3-дициклогексикарбодиимидом, активированным эфиром карбоновой кислоты, например ll-нитрофениловым эфиром или энзимным ацилированием. Реакцию можно вести при температуре от вЂ” 20 до

+100, но лучше ее вести при 0 вЂ” 25 С. Можно применять любой инертный растворитель, в котором реагенты растворяются, например углеводороды (бензол, толуол и т. п.) или третичные амины, в частности триалкиламины и гетероциклические амины (триметиламин, пиридин и т. и.). Реакцию ведут в течение

5 мин вЂ” 3 ч, но, как правило, достаточно

0,5 вЂ” 1 ч.

Используемый эфир 7-амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты можно получать по следующим реакциям

Р "" "с вЂ”О СН Л " СН Л

СОСа

C00R3

СООТГ;

0% (Н ж)т НБ+ вЂ” (l +ASCII g

III С00В-„ где А и Rs имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” галоид (бром, хлор, йод и т. п.).

По указанной схеме реакций соединение эфира 7-амино-2-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают нитритом натрия в присутствии такой кислоты, как и-толуолсульфокислота и т. п. Эту реакцию ведут в органических растворителях, не содержащих активного водорода, например в метиленхлориде, эфире, бензоле, толуоле, хлороформе и т. п. Реакцию можно вести при 0 вЂ” 50 С. Однако реакцию удобно вести при комнатной температуре.

Полученный при этом эфир 7-диазо-2.-цефем-4-карбоновой кислоты затем обрабатывают галоидазидом, например бромазидом, хлоразидом или йодазидом, лучше в присутствии азида третичного аммония. Азид третичного аммония применяется для уменьшения образования нежелательного 7-дигалоидного соединения. Эту реакцию ведут при тем50 пературе от вЂ” 20 до +50 С, лучше в растворителе, который не содержит активного водорода, например метиленхлориде, хлороформе, бензоле, толуоле, эфире или их смесях.

Эфиры 7-галоид-7-азид-2-цефем-4-карбоновой кислоты затем обрабатывают метанолом в присутствии соли серебра, например тетрафторбората серебра с получением 7-метокси-7азидосоединения, которое затем восстанавливают каталитическим гидрированием с помо60 щью катализатора из благородного металла, в частности платины, палладия и т, п. или их окислов до эфиров.

Эфиры 7-амино-2-цефем-4-карбоновой кислоты получают обработкой соответствующего

65 Л -соединения изомеризующим реагентом, на450413

hPaMep основанием, включая органические основания, в частности гетероциклический амин или триалкиламин, например пиридин, триэтиламин и т. п.

Пример 1. 3-Карбамоилоксиметил-7- (2тиенилацетамино) -7 - метокси-3 - цефем-4-карбоновая кислота и ее натриевая соль.

А. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-амино-2-цефем-4-карбоксилат

3 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7амина-3-цефем-4-карбоксилата растворяют в

12 мл сухого пиридина. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре, затем ее выпаривают до масла, представляющего собой бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-амино-2-цефем-4-карбоксилат.

Б. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилат

К 2 г нитрита натрия, 40 мл метиленхлорида и 40 r льда в делительной воронке добавляют 1,32 г (0,003 моль) бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-амино-2-цефем-4-карбоксипата. Смесь сильно встряхивают и добавляют

1,14 г (0,006 моль) и-толуолсульфокислоты равными порциями в течение 15 мин при встряхивании. После встряхивания еще в течение 5 мин органическую фазу отделяют, один раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия при 0 С, фильтруют и выпаривают в вакууме при температуре ниже комнатной, получают бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилат.

В. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7бром-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат

К раствору 0,900 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-диазо-2-цефем-4-карбоксилата в

30 мл метиленхлорида при 0 С добавляют раствор триметиламмоний азида, затем добавляют раствор азида брома, полученного как указано ниже. Смесь перемешивают при 0 С в течение 5 мин или до прекращения выделения азота. Добавляют 50 мл (5 ) бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и дважды промывают по 20 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Хроматографирование на силикагеле дает бензгидрил 3-карбамоилоксиметил7-бром-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат.

Раствор бромазида получают смешением

2,4 г азида натрия в 4 мл воды и 40 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до вЂ” 5 С и по каплям добавляют в течение 5 мин 4 мл (50 об. /О) серной кислоты. Смесь перемешивают при 0 вЂ” 5 С еще в течение 5 мин. Температуру снижают до вЂ” 10 С, при этом водная фаза затвердевает. Метиленхлоридный слой сливают, сушат над безводным сульфатом натрия и делят на две равные порции по 20 мл.

К одной из этих порций добавляют 1 r

N-бромсукцинимида и смесь перемешивают при 0 вЂ” 10 С до полного растворения N-бромсукцинимида с получением бромазида.

Раствор триметиламмоний азида получают добавлением 0,8 мл триэтиламина ко второй чорции раствора азида водорода.

Е. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7- (2тиенилацетамидо) - 7- метокси-2-цефем-4-карбоксилат

0,25 г Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилата растворяют в 20 мл метиленхлорида и охлаждают до 0 С. Добавляют 0,25 г 2-тиенилацетилхлорида, затем 0,25 мл пиридина. Реак40 ционную смесь перемешивают при 0 С в течение 20 мин, затем выливают в 25 мл ледяной воды. Органическую фазу отделяют и один раз промывают фосфатным буфером с рН=2, дважды 5 /о-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат и выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и получают бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамид) -7-метокси-2-цефем - 4-карбокси50 лат.

5К. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7- (2тиенилацетамидо) -7- метокси - 3-цефем-4-карбоксилат

Раствор 0,2 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-(2 - тиенилацетамидо) - 7 -метокси-2цефем-4-карбоксилата в 20 мл безводного пиридина выдерживают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем пиридин удаляют при пониженном давлении и изомерную смесь хроматографируют на силикагеле, что дает бензгидрил 3-карбамоил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-З-цефем-4-карбоксилата.

3. 3-Карбамоилоксиметил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-цефем-4-карбоновая кис65 лота и ее натриевая соль

Г. Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7-азид-2-цефем-4-карбоксилат

К раствору 0,410 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-бром-7-азид-2-цефем - 4-карбоксилата в 30 мл метанола добавляют 0,150 r фторбората серебра. Смесь перемешивают в темноте 2,6 ч, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток смывают 50 мл метиленхлорида и дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением бензгидрил 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7 - азид-2-цефем-4карбоксилата.

Д, Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7амино-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилат

0,25 г бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7азид-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилата растворяют в 25 мл диоксана. Добавляют 0,25 г окиси платины и реакционную смесь восстанавливают в течение 3 ч до полной реакции азида, что определяется инфракрасным анализом аликвот. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смывают 15 мл хлороформа и фильтруют через небольшую колонку с силикагелем в хлороформе. Колонку элюируют хлороформом до сбора 60 мл хлороформа.

Хлороформ отгоняют в вакууме и получают бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7-амино-7метокси-2-цефем-4-карбоксилат.

450413

R1R2сн Г0 AH

Зо

45 или их эфиров, 7

Бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -7-метокси - 3 - цефем - 4-карбоксилат растворяют в 3,5 мл анизола и обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем анизол и трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме при температуре ниже 40 С.

3-Карбамоилоксиметил - 7 - (2-тиенилацетами до) -7-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту растворяют в хлороформе и обрабатывают водой, содержащей стехиометрическое количество гидроокиси натрия. Смесь перемешивают

0,5 ч при комнатной температуре, Хлороформ отгоняют и водную фазу промывают метиленхлоридом и лиофилизируют с получением натриевой соли 3-карбамоилоксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) - 7-метокси - 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

По методике, описанной в примере 1, можно получать все описанные выше продукты.

Так, заменив бензгидрил 3-карбамоилоксиметил-7 - (2 - тиенилацетамидо)-7-метокси-2-цефем-4-карбоксилат из примера 1 Е, другим

Л -цефалоспорином и обработав соответствующим изомеризующим реагентом, можно получать соответствующие Л -цефалоспориновые соединения.

В таблице показаны продукты, полученные предлагаемым способом.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 7-ациламино-7-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот общей формулы

20 где А вЂ” водород, окси, азид, галоид, карбамоилокси, N-низший алкилкарбамоилокси, N,N-ди-низший алкилкарбамоилокси, третичный амин, низший алкокси, ацилокси или гетероциклический тиорадикал; R вЂ” водород, галоид, амин, гуанидин, фосфон, окси, тетразолил, карбокси, сульфо или сульфамин; R â€” фенил, замещенный фенил, пяти- или шестичленный моноцикл ический гетероцикли ческий радикал, содержащий один или более атомов серы, кислорода или азота в кольце, замещенный гетероцикл, фенилтио, замещенная или незамещенная гетероциклическая тиогруппа или циан; R3 вЂ” водород, трихлорэтил, третичный бутил, бензоилметил, и-метоксибензил, бензил, бензгидрил, триметилсилил или метоксиметил; отличающийся тем, что соединение общей формулы где А, RI, R>, R3 имеют указанные выше значения, обрабатывают изомеризующим агентом с последующим удалением эфирной группы, в случае, когда R3 вЂ” водород, и выделением целевых продуктов известными приемами.

2. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что в качестве изомеризующего агента используют основание.

3. Способ по п. 2, от л ич а ю щи йся тем, что в качестве основания используют алифатический или гетероциклический амин или основание щелочного или щелочноземельного металла, например пиридин, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись кальция.

450413

Таблица

Qí вЂ” свЂ” с(сн,), =c(cH3) 3 вЂ” CH(Ph)2 вЂ” сн(Рь), вЂ” осн, вЂ” сн,с(С1), 3Ч=Я, вЂ” CH(Ph) вЂ” CH(Ph)2 вЂ” C(CH3)З

НО вЂ” " Н (1

ЧН, Д-сн,с - - сн,свЂ”

;т -сн-сCOOH -сн-ссоон

СН,А

COORS вЂ” СН вЂ” С,Н4 вЂ” ОСН3

П вЂ” 0c вЂ” NH2 вЂ” ОС вЂ” Мн, П

О вЂ” ОС вЂ” 1 Н, П

О вЂ” OCCH, П

О вЂ” 0 СС Н 3