Способ получения замещенных гуанидина

 

«)) 47I7I7

Сок)з Советских

Со?тиалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту —(22) Заявлено 25.02.72 (21) 1751534/1876326/23-4 (51) )1. Кл. С 07с 129/12 (23) Приоритет— (31)— (32)— (33) Государственный комитет

Совета Министров СССР по делан изобретений и открытий

Опубликовано 25.05.75. Бюллетень М 19

Дата опубликования описания 26.02.76 (53) УДК 547.495.9 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Грэхэм Джон Дурант, Джон Коллин Эммет и Чэрон Робин Джанеллин (Великобритания) (71) Заявитель

Иностранная фирма

<Смит Клайн энд Фрэнч Лабораториз Лимитед» (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕН Н ЫХ

ГУАНИДИНА

Предлагается сгосоо получения новых замещенных гуанидина, Обладающ?их биолог ?чсской активностью.

Известен спосоо получения замещснных гуанидина взаимодействием аминов c S-3;;ê!ловы?ми эфирами замещенных изотиомочсв;)ны.

Способ получения предлагаемых соединений основан н3 известном аналог )чном методе, Однако применение друГих иохОдных сосд::Iнений позволяет получать новые замещснныс гуанидина, ооладающие лучшими свойстзамп по сравнению с извсст?i!. . I.

Предлагается GHO c00 получения новы 33мещенных,гуанидина Общей формулы

С- I CH2),— У-(СН,),— ЮК вЂ” С

WHRl где А образует совместно с атомом углерода кольцо имидазола, тиазола, пзотиазол;., оксазола, изоксазола, пиразола ил:.! трпазола;

Х вЂ” водород, низший алкил, гидро c:!.1 нл..! галоид;

/=0 — 2;

m = 2 или 3, причем сумма / -1- 2!2 равна 3 или 4;

Y — кислород пли сера;

R) — водород илп низший алкнл;

R — водопод, ц;?а ?0- .)лп ннтрогруппа.

Спосоо заключается В том, что замсщс)п?ый амин Общей фо;)мулы г (Н2) т-У (Н )ттт 1ЧН

Где А, Х, ), 2 ?! h2 ??мс)От указанн??(значс??;!)?, 10 ..ОДВсрГают "-33;Ii!0:ICI!ств??ю с S-мст лОВым э i) il pO )! ??зот:?0)! Очс|вп )? ь! 00K cli трор)! л ? где Ri и R; !ac!0ò указанные зна ?сн:)я, с последующим выделен Ic ì целевого ро; укта " )I!дс =вооодного Ос.?ова:-?ня плп в Зи,?с ГОлп Зв остн ь! м .! . i н см а 1! II.

Пример 1. Сульфат 2-((4-пмпдазолил)..! Ст, I 1T:! 0) этпл гуан) д!1!? 3.

Раствор 5,8 г 4-((2-амнноэтнл) т:?омстн.11нмидазола и 4,8 г сульфата S-мстнлпзотнуроH!?я в 00 .11.2 В01Ы ilаГ;1 "Ва!ОТ:! Вь?ДСрж !33 .OT

I!рн тем.)ературс кипе.-?ня с оо;)атным х010и льнпком в тсчснпс 3 нас. П01лсн??м?о реакционную смесь упарпвают и после подкпслер 3 3 0 3 В1 c i! o H c 0 ) H o I i K:1 с 1 0 To l l . !,) . I б а В 1 яЗО ют эта ?01. Образовав)цпйся продукт перскрп471717 сталл!!зо:-;ьг!ают пз водного метано.-.а .д.!я получения 2-((4-ю!!!дазол:!л) мст!!лтио) эт:!г!-,уанидина в виде сульфата (5,2 г), плавящегося прп 211 — 213 С.

Наидено %: С 28,1; Н 5,1; Х 23,3; S 21,3.

С 11!, Х Ь - Hg$04

Вычислено, о!о. С 28,3; Н 5,1; N 23,6; $21,6. .П р и м 0 р 2.N-{2-((4.метил-5-импдазолиl)метилтио) - этил, N íèòðîãóàíèäèí.

Раствор 1,7 г 4-метил-5- (2-аминоэтплтнометил) имидазола и 1,45 г $-метил-Х-нитроизотиомочевипы в 35 л4л метанола нагревают пр!!

50 — 60 С в течение 2,5 час и затем выдерхкивают прн комнаTной темпеpaTjpе в течение 48 час. Кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола для получения N (2-(4-метил-5-имидазолил) мстилтио) - этил } N - нитрогуаниднн», плавящегося при 184 — 186 С.

Найдено. %: С 37,5; Н 5,7; Х 32,5; S 12,5.

С,Н,4Х.0,$

Вь;-IH ".,åío, %: С 37,2; Н 5,5; Х 32,5; S 12,4.

Пример 3. Раствор 31,7 г 4-метил-5- (2аминоэтил) тиометилимидазола и 11,2 г Х-циано-Х,S-диметилизотиомочевины в 500 4!л ацстонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. После концентрирования о=таток хроматотрафируют на колонке из с:!ликагеля с ацетонитрилом в качестве эл!оента н полученный продукт окончательно перекрпсталлнзовывают из смеси ацетонитрил/эфир.

Получают N - циано-N -.ìåòèë-N"-2-((4-метил5-им:!дазол) метнлтио) этилгуанндин, т. пл.

141 142 С.

Найдено, %. С 47,2; Н 6,4; Х 33,4; $12,4

С!оН!оХо$.

Вычислено, %. С 47,6; Н 6,4; Х 33,3; S 12,7.

Пример 4. N-Циано-N -этил-N"- (2-((4метил-5-имидазолил) метилтио) этпл ) гуанидгп-:.

Процесс взаимодействия 4-метил-5-((2аминоэтил) тиометил) имидазола с Х-цианоN -этил-S-метилизокарбамидом ведут по примеру 3. В результате перекристаллизации продукта из смеси изопропилового спирта с эфиром получают N-циано-Х -этил-Х"-, 2((4-метил-5-имидазолнл) метилтио ) этил } гуанидин, т. пл. 118 — 120 С.

Найдено, оД: С 496; Н 68; X 312; S 117.

С!!Н!вХо$.

Вычислено, %: С 49,6; Н 6,8; N 31,6; S 12,0.

Пример 5. Х-Циано-N, 2- ((4-метил-5нмпдазолил) мстилтио)-этил ) гуанидин. .Процесс, взаимодействия 4-метил-5- ((2аминоэтил) тиометил ) имидазола с Х-ппаноS-метилизокарбамидом ведут по примеру 3.

После перекр!4сталлизац!4и продукта из ацетонитрила получают Х-циано-Х -! 2-((4-метил5-имидазолил) метилтпо) этпл ) гуанидин, т. пл. 125 — 127 С.

Найдено, 7о, С 45,2; Н 5,9; Х 34,1; S 13,3.

СоН!4Хе$

Вычислено, %: С 45,4; Н 5,9; Х 35,3; $13,5.

П р и м е,р 6. N-циано-N - 2-((4-бром-5им! дазолил) мети;!те!0) этпл - .\ -мети !Г1 а!!!!и

Реакция Х-циа:!о-Х,S-диметилизотиокарбамида с 4-бром-5- ((2-аминоэтил) тиометил )— имидазолом аналогично примеру 3 приводит к образованию Х-циано-Х (2-((4-бром-5-имидазолил) метилтио) этил) -N — метилгуанидина, т. пл. 144 — 146 С (из нитрометана).

Найдено, %. .С 34,3; Н 4,2; Х 26,7; S 10,1.

СоН i-В г!\ „S.

Вычислено, о!о. С 34,1; Н 4,1; Х 26,5; S 10,2.

Пример 7. Х-циано-Х -метил-N"-, (2(2-тиазолил) метилтио) -эти 7 } гуанидин.

Реакцией 20,2 г 2-((2-аминоэтил)тиометил) тиазола-дигидробромида с 7,75 г Х-цианоN,S-диметилизотиока рбамида, осуществляемой аналогично примеру 3, получают N-циано-Х -метил-Х"-, (2-тиазолил)метилтио)этил -} гуан!!дпн, плавящийся при 120 — 122,5 С после хроматографирования г!а силикагеле с пр!!менением для отмывки абсорбента ацетон ггрила и перекристаллизации из пзопропилового спирта.

Найдено, %: С 42,3; Н 5,1; Х 27,2; S 25,3.

C9H!>Х;$

Вычислено, ",о. С 42,3; Н 5,1; N 27,4; S 25,1.

Пример 8. N-Циано-Х -метил-Х"-, (3(4-метил-5-импдазолил) метилтио) пропил ) гуанидин.

Раствор 22,0 г хлористоводородного производного гомоцистеамина и 25,6 г 4-оксиметил5-метилимидазола в виде хлористоводородного производного в 500 л!л вод!!ого раствора бромистоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником 1 час. Концентрирование при уменьшенном давлении с последующей перекристаллизацией из смеси метанола с изопропиловым спиртом приводит к образованию 4-метил-5- ((3-аминопропил) тио,д метил) имидазола в виде дпгидробромида (24,4 г), т. пл. 200,5 — 202,5 С.

Реакция 4-метил-5- ((3-аминопропил) тпометил)имидазола (из дигпдробромида, 20,0 г) с Х - циано - Х,S - диметилизотиокарбамидом

45 аналогично примеру 3 приводит к образован!по 0,91 г N-циано-Х -метил-. "- (3- (4-метил-5импдазолил) метилтиопропил) гуанидина, т. пл.

156 — 158 С после перекристаллизации из смес:! изопропилового спирта с эфиром.

5о Найдено, ",о. С 49,5; Н 7,0; S 12,0.

С Н,NS

Вычислено,",„: С 49,6; Н 6,8; S 12,0.

Пример 9. Х-циано-N -метил-Х"-(2-(4ими азолилметплтио) этил ) гуанидин.

5З Реакция 5- ((2-аминоэтил) тиометил ) имидазола с Х-циано-Х S-диметилизотиокарбамидом, осуществленная по примеру 3, приводит к получению N-пиано-Х -метил-N"- (2(4-имидазолилметилтио) этил ) гуанидина, т. пл.

138 — 140 С (пз ацетонитрила).

Найдено, %. С 45,7; Н 5,9; N 35,5; S 13,5.

С,Н!4Х.-$.

Вычислено, io . .С 45,4; Н 5,9; N 35,3; $13,5.

Пример 10. Х-Циано-Х,S-метил-N !"-(2(3-изотиазолил мета!лтиоэтпл) гуанидин.

471717

С, СН 11 У 1 1 21тл NH2

2 1

Предмет изобретения

Составитель Б. Скворцов

Текре-, H. Ха»еева

Редактор О. Кузнецова

Е-"о;кт ; И. С»гик»иа

1 год 7 1 6 48 1Лзд. ¹ То9 I 1n -, —;:,C» 2:.

Ц1-П111ГП1 Государственного комитета Совета М: .»отрав СССР

Москва, Xi-35, Рву»иска» иао., д. 4 3 аказ

Тип. Харьк. ф:f.7, пое . «Пзт ».-.>

В результате реакции Х-ц Ia;Io-Х,S-димегплизотиокарбам.гда с 3- ((2-апноэти 7) тиометил) изотиазолом, проводимой аналогично примеру 3, и перекристаллизации продукта из изопропилацетата получают N-циано-Х,Sметил-Х"-(2-(3 - изотиазолил)метилтио)этилгуаиидин, т. пл. 91 — 93 С.

Найдено, г о. С 42,4, Н 51 Х 273 S 252.

С,Н„Х, 2.

Вычислено, o!o С 42,3; Н 5,1; Х 27,4; S 25,1.

Пример 11. Х-авиано-Х -(2-(4-метил-5имидазолил) метилтиоэтил — Х - пропил) гуапидин.

Процесс взаимодействия Х-ц:гано-Х,S-диметилизокарбап да с 4-метил-5-((2-амицоэтил) тиометил) имидазолом ведут аналогично примеру 3. Продукт перекристалл:гзовывают из водного изопропилового спирта и получают Х-циаио-Х -, 2-((4-мет:-п-5-из идазолил) метилтио)этил I - Х - пропилгуанидип, т. пл.

108 — 110 С.

Нанпвio C 514 H !,4; Х 30,3 S 11 4

С 21120Х6 .

Вычггслено, го . .С 51,4; Н 7,4; ., 30,0; S 11.4

Способ получения замещенный гуан:гдина общей формулы

Х у КВ о, Н21Г 2 Ш « 1 где Л образует сов»ecò:io = атомом углеp0ià кольцо имидазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изоксазо72, пиразола;гли триазола;

Х вЂ” водород, н гзший алкил, гидрокс.п .-к7 г г а, О.гд;

l=0 — 2;

f7L = 2 или 3. и,и-ем сумм 1 —, гч 7авна

3:и. . ;

У вЂ” кислоро ил:I сера;

RI — водород;п:I низший алкил:

R 2 — водород, ц:гано- I.7и нптрогруппа, отгги гаюцш<ся тем, что замещенный амин

О".ЩEЙ фОP.,г\,7ьг

20 г7c .а, ., т, (Ii ггг имегот х казанные знаподвергают ззаимодействшо с S-метиловы i эф:гром изотиозгочевины общей формулы

2о где R и R2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого про7укта в в:где свободного основания или в виде соли известнымп приемами.