Способ получения пиридо (3,2- ) пиримидинов

 

айаг Г%Ф ° а

ОЛ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

<»)474984

Союз Советскив

Саииалистическив

Республик

l » .+ Я (61) Зависимьш ст патента— (22) Заявлено 04.04.72 (21) 1770323ii23-4 (32) Приоритет 0.04.71 (31) Р 2117657.8 (51 1 1.,r п С 07с1 д1 3о

23.02.72

23.02.72

Р 2208534 3

P 2208535.4

Ьсударствеккь,й комитет

Совета Министров СССР по репам кзобретеиий и открытий (33) ФРГ

Опубликовано 25.06.i5. Бюллетень К» 23

Дата опубликова.шя описа:шя 27.05.76,53) . ДК 5 . 7.853.3 (0SS 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йозеф Никл, Эрих Мюллер, Бертхольд Нарр и Йозеф Рох (ФРГ) Иностранная фнрма

«Д-р Карл Тома, ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДО(3,2-d) ПИРИМИДИНОВ

HR> илн НКе, R< A

Изобретение касается способа получения неизвестных производных пи1оидо(3,2-с1)пиримидинсв формулы которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Применение известного способа замещения подвижной группировки в пиримидиновой части молекулы на остаток вторичного амина позволило получить новые соединения с ценными свойствами.

Описываемый способ получения производных пиридо(3,2-с/)пиримидинов заключается в том, что соединение общей формулы где Ка — водород или метильная группа; один из радикалов Z, и Zz представляет собой атом галогена, замещенную алкильным, арильным или аралкпльным радикалом окси-, мерка.-,то-, сульфиннльную или сульфонильную группу, а другой означает замещенный или незамещеннын низшим алкилом морфолиновый, тио»морфолиновьш, 1-сксндотисморфолиновьш, 1,1-диоксидотноморфслнновый, пипериднновый радикалы, замешенные нли незаи е ще н н ы е B Il o. o 1 e n n n 4 а ц н.з ь и ы м, 1(a рбамоильным или низшим алкнльным радцкалом пнперазиновые радикалы, дналкансламино-, или алкнлендиаминогруппы. подвергают взаимодействию со вторичным амином формулы где R> или 14 — замещенный нлп незамещенный низшим алкилом морфолннсвый, тиоморфолиновый, 1-окситиоморфслиновьш, 1, l диокситиоморфолиновый, пнперидиновый, радикалы, замещенные или незамещенные в

4-ом положении ацильным, карбамоильным или низшим алкильными радикалом пиперазиновые радикалы, дналкиламннс- n,1È алки25 лендиаминогруппы, преимущественно в среде растворителя в присутствии неорганического или третичного органического основания с пОследующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль из30 вестными способами.

474984

11олу !ение исходных соединений

П р и;l; р !. 2-Метилмеркапто-4-тиоморфолинспиридо 3,2-сl)пирымидин.

В раствор из 1,3 г (0,0566 л<оля) натрия в

50 3!л метанола вводят 3,1 г метилмеркаптаIIB, добавляют 10 г (0,039 3!оля) 2-хлор-4-тиоморфгл;!H»Hèðè.-,о(3,2-аК)п3!рц)tttgft!Ia и 3<ппятят в течение 8 чпс с oop IT!IIIM холодильником.

После охляждсш;я с",!есь разводят водой, отделяют продукт реакции, промыва!от водой, не(30, Ьш3!м !<О.! и !естго!

Пример 2, 2-Этилмеркапто4-тиоморфолинопиридо(3.2-сЛпиримидин.

8,0 г 2,-1-бпс-этпл леркаптоппридо(3,2-с/)пирпмидппя (T. пл. 47 С) пагревшот вместе с

35 г тпоморфо)l!!lя в течение 28 час пя мас7 ляцой бане до 150 С. После охляждсчия разбавляют водой ll экстрагируют этилацстя-ом, орга!шческую фазу упаривают и получасh:ûé остаток перекристаллизовывают пз метанола.

Выход про.1укта 4,4 г (47,5Р,, от твориH); т. пл. 83- -85= С.

П р и;. с р 3. 2-Метансульфонил-4-(1, II-диоксидотиоморфолино)-пиридо(3,2-сl)пирпмидин.

К суспензии из 2,5 г (9 31,3!олей) 2-метилмсркацто-4-тиоморфол пион п ридо(3,2-сl)пири)!идflt!B B 1) .!t! 2ll. co7H!IOÉ I

Вы:<од продукты 2,0 г (65Рр от теории); т. пл. 268 — 270 С.

Пример 4. 2-Фенокси-4-тиоморфолинопиридо(3,2-д)пиримидин.

В раствор 1,5 г (16 3илолей) фе!юля в 15 мл диметилформамида вводят 1,4 г (12,5 .3!.3!o»eti) трет-бутилятя калия и потом 2,5 г (10 ллолей) 2-хлор-4-тиоморфолино-Hftp!IDIO(3,2-d)пиримидипа. Смесь нагревают в течение 2 час до 150 С, охлаждают, дабазля!От 12 лл 2н. едкого патра, отсасывают кристаллический продукт реакции и перекристаллизовывают из этилацетята. Выход продукта 2,6 г (8! Р р от теории); т. пл. 166,5 — 168 С.

П р и м с р 5. 2-(N-Карбэтоксипиперазино)4-хлорпиридо(3,2-с1)пиримидин.

5 г 2-(N-Карбэтоксипиперазино)-пиридо(3,2-d)ITftpHiitllwtt-3H-4-она (т. пл. 237 — 238 С) кипятят в 35мл хлорокиси фосфора. Прозрачный раствор упаривают в вакууме. Получаемьш остаток растворяют в хлороформе и промывают водой, содержащей бикарбонат. Отделяют органическую фазу, растворитель удаляют в вакууме, и получаемый остаток растворяют в 100 мл циклогексана, фильтруют и снова упаривают. Продукт реакции кристалли5

25 ,30

55 зуется пз незначительного количества:!! клогексана.

Выход прод кта 3,2 г (30,rt от TeopllH); т. пл. 138 — 140 C:.

Пример 6. 2-Пиперазино-4-этилмеркаптопиридо(3,2-с/)пиримидин.

А. 2-Хлор-4-этилмеркаптопиридо(3,2-фпиримидин. 15 г (0,075»Золя) 2,4-дпхло,)-п3!рпдо(3,2-d)HI!pl!3tftдина суспендпруют в !00 3ял ацстона. смешивают при — 40" С с раствором 3,2 г (0,08 .3!оля) едкого патра:! 4,9 г (5,8 лсл) этилмеркаптаца в 25 3!л воды. После размешивания в течение 2 !ас прп ко)н!ат!:ой те:lпературе осаждают продукт реакции путем доба!вления 200 лл воды и перекриста7лизовывяют пз петролейного эфира. В вход пр»дуктя 11,0 г (65,"р от теории); т. пл. 101—

103 С.

Б. 2-пиперазино-4-этилмеркаптопиридо(3,2д)пиримидин. 5 г (0,022 .3!оля) получе. ного по примеру А соединения и 4,7 г (0,055 3но»я) безводного пиперазппа кипятят в течение

15 3!!!!! в 20 3!л диоксана. Зяте) упар33ва3от, остаток промывают 2н. уксусной кислотой и отфпIbTpoBbIBBI»T. 11з фцльтратя ocBжда!От

31род) кт реакции 2!!. раствором сдкОГО !!BTpB и перекристаллизовывают !3з бецзола!!.пклогексана.

Выход продукта 3,6 г (59Р ; от теории); т. пл. 98 — 101 С.

Получение целевых продуктов

Пример 7. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо-3,2-пиримидин.

B кипящий раствор из 30,6 г 0,356 !!Оля) безводного пиперазина в 150 3!л диоксана прибавляют 18,0 г (0,0715 л!о»я) 2-хлор-4-тпоморфолпноппридо(3,2-д)пирих3идпна (т. пл. 162—

164 С) в течение примерно 5 ac. Затем упаривают остаток, растворяют в оецзо7e и промыва!от водой. Получаемый при у IBpHHB!IflH органической фазы остаток растворяют в

300 3!л метанола, фильтруют и снова упаривают. Остаток перекристаллизовывают из

600 3ил циклогексана. Получают !7,3 г (76,3 !р от теории) продукта с т. пл. 144 — 145 С.

Точка плавления гидрата дигидрооромида

114 — 115 С (pa37»H

То )ке соединение из Te) H

П р и и е р 8. 2-(N-Карбэтоксипиперазино)4-тиоморфолинопиридо(3,2-д)пиримидин.

Получается аналогично примеру 7 из

2-хлор-4-тиоморфолинопиридо(3,2-а)пиримидица (т. пл. 162 — 164 С) и карбэтоксипиперазина. T. пл. 153 — 154 С (из этанола), выход продукта 83Р/р от теории.

Пример 9. 2-(N-Бензоилпиперазино)-4тиоморфолинопиридо(3,2-Н)пиримидин.

Получается аналогично примеру 1 из

2-хлор-4-тиоморфолинопиридо(3,2-< )пиримидина (т. пл. 162 †1 С) и бензоилпиперазина. чение 3,5 чпc в 15 л.л Х-метплпиперяз(шя до

110 С. После Ох((а?кдеине(разводят водои, Отса(ь(вяют fl p0.", !

П р i ... е р 23. 2-Диэтаноламино-4-морфолинопиридо(3,2-c ) пиримидин.

Получают a!!алогично примеру 22 из 2 <ë0ð - -i-морфол и поп«ридо (3,2-сl J 1(«ði!?,.«.,:øa (т. пл. 174 — 175 С) и дпэтанолямица. Т. пл.

143 — 145 С (из бензола или уксусного эфира). Вых<од продукта 38,6% от теор.:. :.

Пример 24. 2-Дипропаноламе!Во-4-морфолииопиридо-4-(3,2-d) пиримидин.

Получают я((алогично примеру Из 2-хлор4-мор(, : оли((опиридо(3,2-d)пиримид«i!я (т. пл.

174 — 1/О С) и дипропаноламиия. Г. пл. 1!2—

113" С (из четыреххлористого углерода).

П р и «м е р 25. 2-Этанолгексанолямино-4морфолино-пиоидо (3,2-d) пиримидин.

Получают я((ялогич(!о примеру 7 из 2-хлор4-морфолииоппридо(3,2-

174 — 175 С) и этя;юлгексянолами(.а. Т. пл.

100 — 102 С (из этилацетята). Вы:юд продукта 53О(g от теории.

П р и м =,? 26. (+)-2-Г11(пepазеиеo-4-(2-метилморфолино)-пиридо (3,2-d) пиримидии. .Получгиот аналогично примеру 7 из (+)2-хлор-4-(2-метилморфолино) - пир«до(3,2-d) пиримидипа (т. пл. 96 — 98 С) и пиперазина.

Т. пл. 135 — 137 С (ila циклогексана). Выход продукта 70% от теории. а(? = +43 (метанол, с = 1,0).

Точка (ечявле((ие(полугидратя диг дрохлорида 172 С,из этаполя). ..о

u (? = +42 (Водя, c = 0,91).

Пример 27. (— )-2-Пиперазино-4-(2-метилморфолино)-пиридо (3,2-d) пиримиде!и.

Получа(от аналогично примеру 7 из (— )2-хлор-4- (2-метилморфолиио) — пиридо (3,2-d) пиримидш„", (т. пл. 99 С) и пипераз::ша. Т. пл.

134 — 136 С (из циклогексана). а(? = 43,5 (метанол, с = 1,0).

Выход продукта 73% от теори«.

Точка плaâëå!((Iÿ иолугидрят(1 дигидрÎхлорида 170 — 172 С (из этанола) .

u(? = — 39,5 (вода, с = 0,75), Пример 28. 2-Пееперазино-4-пипериди!!опиридо (3,2-d) пиримидин.

Получа(от аналогично примеру 7 из 2-хлор4-пиперидииопиридо (3,2-d) пиримидина (т. пл.

115 †1 С) и пиперазина в диметилеигликоле.

Т. пл. 113 — 114,5 С (из циклогексана) .

Выход продукта 72% от теории.

Пример 29. 2-Деепропаноламино-4-пиперидинопиридо(3,2-с1)пиримидин.

Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4 - пиперидино-пиридо(3,2-d) пиримидияа (т. пл, 115 — 118 С) и дипропаноламииа. Т. пл, 98 — 100 С (из эт!!лацетата/нет!: олей по! о эфира, 2: !). Въ(ход иродл<тя 66%- от тео!?и(!.

Пример 30. 2-Пиперазе(ио-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-пиридо (3,2-(Л пиримидии.

Получают аналогично примеру 7 из 2-хлор4- (N-карбэтоксинииеразино) - пирпдо,3,2-d) п«римидина (т. пл. 256 — 258 С) и пиперяз!(Ia.

Т. пл. 208 — 210 С (из эта(;ола). Выход продукта 75% от теории.

Точка пчявг(еиия «ги ро;лор:..дя 328—

330 С (разложение, из =-тя:..?чя Во-ь! = - .: 1).

II p il м е р 31. 2-Тиоморфолино-4-(N-карбвтокси п((перазиио-пиридo (3,2-d) пир((мидии, Получают аналогично приllepy 7 из 2-хлор4- (|;-кя рбэтоксип((п раз((«0) - и«p»,то (3,2-d J пиримидина (т. пл. 120 — 123 С) и тио.,нрфо, l i!; l a, Т. пл. 171,5 — 172,5 С (из эти Iai(eTaта) . :0 Выход продукта 80% от теории.

Пример 32. 2-Пиперазино-4-тиоморфолинопиридо(3,2-д) пиримидин.

2 г 2-метилмеркапто-4-тиоморфол((иопиридо(3,2-d) пиримидина (т. пл. 107 — 109 С) и

25 3.1 г безводного пиперязина иягревяю-, в ту-! Оплявкой Tp? 0!

После охлажде((ия содер?к(,.ое трубки экстрягируют хлороформом, хлорофор (!.ый рас30 твор промыВают Водо((, су(((ят i(| <(я оi(вя!0T.

Остаток растворяют в 20 !!л метанола и отфильтровывают. Получаем(- и фильтрат упар(!вяют и осаждают основa««å в виде мялеи1(окислое(соли с т. пл. 190 — 191 С. Выход про35 дукта 2,0 г (64% от теории).

Пример ЗЗ. 2-Пиперазиио-4-тиоморфолинопиридо (3,2-d) пиримиди-(.

Получают аналогично примеру 32 из 2этилмеркапто-4 - тиоморфолшюпиридо (3,2-d)40 ииримидина (т. пл. 83 — 85 С) и пиперaçииа при 200 С. Т. пл. малеииата 190 — 191 С. Выход продукта 63% от теории.

Пример 34. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридоÄ3,2-d) пиримидин.

45 Получают аналогично примеру 14 из 2-метилсульфеенеел-4- (1 — Оксеlдотио" (Орфолино) пиридо(3,2-(/)пири|(:.:диня (т. пл. 2!8 — 22! С, 1?язлои<еиие) и пиие1?аз«((а путе. кипяче((ия В д«окса;(е в течеиие 2 час.

50 Точ а плавлении д«г(ед1:Охлор((да 307—

309 С (разложение). Выход продукта 54%

0Т ТСО!Э«И.

Пример 35. 2-Пиперазино-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-пиридо (3,2-d) пиримидикь

55 Получают аналогично примеру 7 из 2-метансульфонил-4- (1,1-диоксидотиоморфолино)— пиридо (3,2-d) пиримидина (т. пл. 263 — 270 С) и пиперазина путем кипячения в диоксане в течепие 6 час. Т. пл. 208 — 210 С. Точка плав50 ления дигидрохлорида 328 — 330 С (разложение). Выход продукта 64% от теории.

П р и м ер 36. 2-Пиперазино4-тиоморфолинопиридо(3,2-<() пиримидин.

2,5 г 2-фенокси-4-тиоморфолинопиридо (3,2-d)пиримидина (т. пл. 166,5 — 168 С) и 4,4 г без474984

10 водного пиперазина нагревают в †; го лавкой трубке в течечие 8 час до 200 С.

Содержимое трубки экстрагируют с;!есью этилгцетата и воды, отфильтровывают от труднорастворимых компонентов. Для выделения фенола промывают органическую фазу разведенным едким натром, высушивают 11 упяризяlот. При перекристяллизяпп:! Остатка из беизола/циклогексана получают 600 л!г (25 от теории) кристаллов с т. пл. 137,5—

140 С.

Точка плавления малеината 190 — 191= С (из метанола) .

Пример 37. 2-(N-Карбэтоксипиперазиио)-4-тиоморфолинопиридо!3,24) пиримидин.

100 л!г (3,1 л!л!ОлЯ) 2- (-карбэтокси и нперазино) - 4 - хлорпиридо(3,2-а) ппр11з!изина (T. B;I. 138 — 1- ;0 С) pacTBoppioT B 1 л!.! «Ta1:0ла ; смешивают с 100 !1г (10 л!.1!Оля.!!!!) тиоморфолшю. Через 1 час осаждают продукт реакш!и добавлением воды и перекристаллизоBblBatGT If3 этаito. la. Выход проди ктя 00 .«г (83% от теории) . Т. пл. 153 — 15! = С.

П р и и е р 38. 2-(N-Карбэтоксипиперазино) 4-тиоморфолинопиридо (3,2-d) пиримидин.

500 л г 2-(Х-карбэтоксипиперазино)-4-эти;.меркаптопиридо (3,2 - с!) Пириз!Пди! а (т. пл.

101 — 102 С) и 730 л!г тиоморфолпна нагревают на масляной бане в течение 7 чпс до 150" С.

Hocae ряспреде teB!IH продукта реякци!1:5!ежду водой и этилацетатом р".створ;!мую в этилацетате часть хроматографируют на 20 г снликагеля этилацетатом и получают 120 л!г (22О/о от теории) вещества с т. пл. 163 — 154 С.

Пример 39. 2-(N-Карбэтоксипиперазино)-4-тиоморфолинопиридо(3,2-й)пиримидин.

70 л.г 2- (Х-кярбэтоксипиперазшю) -4 - этансульфопилпирндо(3,2 - с/)пнрпмид!!на (T. пл.

156 С, разложение) и 100 !!г тиоморфолнни нагревают в 100 л л диоксана в течение 5 час

vо 80 С. После упаривания и распределения между водой и этилацетатом, растворимую в этилацетате часть хроматографируют на 15 г силнкагеля с поь1ощью этилацетата. Получают 20 г (30О/о от теории) продукта с т. пл.

153 — 154 С.

Пример 40. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-пиридо (3,24) пиримидин.

Получают аналогично примеру 38 из 2-пипер азл !о-4-эт!1л мер капто пиридо(3,2-d) пиримндина (т. пл. 98 — 101 С) и тиоз!Орфол !н-1окиси в диоксане путем нагревания до 150 С в течение 8 час. Т. пл. 200 — 202 С. Выход продукта 23 от теории.

Пример 41. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо(3,2-с ) пиримидин.

Получают аналогично примеру 38 из 2-TI:оморфолино - 4-хлорпиридо (3,2-д) пири .",:-:а (т. пл. 138 — 150 C) и пипер-.зп1!а в метя:1Оле прл комнатной температуре. Т. пл. 155—

156 С (. .з метанола). Выход продукта 63 от теории.

Пример 42. 2-Тиоморфолино-4-пиперазинопиридо (3,2-d) пиримидин.

1О

Получают ail!!логично примеру 32 пз 2-тиоморфолпно-4 - эт::лмеркаптоппридо,3,2 - d) пирим!!дина (т. пл. 119 — 120= С) !I пиперазина прп 200= С.

Точка плавления дигидрохлорида 278—

280 С (из я-пропачола). Выход продукта 11 /о от теории.

Пример 43. 2-(1-Оксидотиоморфолино)4-пиперазинопиридо(3,2-г! ) Пиримидин.

Получают аналогично пр1!меру 32 из 2-(1o!ic1IQoTII0iiop$I0 1111io) -4 - BT1l;lме!31 яптопиридо (3,2-d;I!Прпмидш1я (т. пл. 199 — 200 С) и пипераз1П!а прп 200= С.

Точ a плавлення ди"ê,.ëpoi-iop»za 294—

296 С. Выход продукта 18О/о от теории.

П р и и е р 44. 2-(N-Карбэтоксипиперази:о)-4-(1-оксидотиоморфол ино)-пиридо (3.2-d) пнримндин.

Полi". Blîò аналоги-!110 г;римеру 7 из 2-хлор4- (1-оксидотиоморфолино) — пиридо (3.2-d) пиримидина (т. пл. 198 — 200" С) и .-кярбэтоксипиперязина. T. пл. 206 — 207 С (из этаноля).

Пример 45. 2,4-бис-Тиоморфолино-пиридио (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично пр!!мер . 7 из 2хлор-4-тпоморфо".IIHO — пиридо",3,2-d) пирпмидина и тиоз!Орфолина.

Выход продукта 49% от теории. Т. пл.

134 — 135= С (из этяно7a).

Пример 46. 2,4-бис-(N-Каобэтоксипиперазино)-пиридо(3,2-с/)пиримидин.

2,0 г (10 !!.!!0.4е11) 2.4-дихлорпиридо(3,2-d) пиримидина в 10 !ь! диоксана смешивают с

7,1 г (45 л!л10 !.ч.1!!!) карбэтоксппиперазина.

Эту исходную смесь размешивают в течение

30 л!!!н при кo .íaò.!oé Teмперат. ; е. Пот,.чае1IbIII 2-хлор-4- (Х-карбэтоксппиперазш1о) -пиридо(3,2-d)пири.1пднн не в=: ляют, Зяте ; 1:ягрев 10Т в тече!!ие 4 чпс с оорзтным хо",Oëliëü1lli1IoiI. пар!1Вяют и chteøaa".IÎT Ост 1ток с БОдой, причем проз кт ре .кцип медленно кристаллизуется. После отсясыван:!я и сушки продукт Kp!lcTB. .T ";çóþò из большогÎ объема петролей1!о"o эфира. Получают 2,2 г (50о от теории) продукта с т. пл. 120 — 122 С.

Пример 47. 2-(N-Ацетилпиперазино)-4тиоморфолинопиридо (3,2-d) пиримидин.

6,3 г (20 л!л!оде!!) 2-пиперязино-4-тиоморфо IHнопп ридо (3,2-d) пиримидиня. растворенного в

40 л!.! диоксана, с.:ешивяют с ".9 л!.! (, 30 «.«îляли) анг1!дридя уксусной кислоты и прикапывают 3.0 г (30 !1л:олей) триэтиламина. После размешивания в течение 3 час при комнатной температуре разводят водо!!. отсасывают выпавший Ilp03 1 T реакции li пе1!екр11сталлизовывают из пзопропанола. Выход продукта

4,6 г (65% от теории); т. пл. 158 — !59 С.

Пример 48, 2-(N- етансульфонилпиперазино)-4-тиоморфолинопиридо (3,2-d) пиримидЙH.

Пол,.чают аня логично примеру 47 из 2-пиперяз::.-:о-- --тиоморфолипопиридо (3,2 - d) Iiltримидина !1 метаисульфо п1лхлоридя B диоксане

II в п : YTcTBин пипид" н!I. Вы." Од продукции

474984

66% от теории, т. пл. 218 — 219 С (из бензола).

П р» м е р 49. 2-(N-Формилпиперазино)-4тиоморфолинопиридо (3,2-d) пиримидин.

9,5 г 2-пиперазпно-4-тиоморфолинопирпдо(3,2-d)rtttpiuistztttta нагревают в течение 90 иин

II3 водоотделителе вместе с 7,5 г муравь1шой кислоты в 120 .и.г толуолH. Затем отгоняют толуол в вакууме и остаток нагревают с этилацетатом с обратным холодильником. Отфильтровывают от нерастворешюго остатка и получаемый фильтрат смешивают с петролейньп1 эфиром. Выкрпсталлизованный продукт реакции очищают перекристяллизяцией пз изопропанола. Выход продукта 7,3 г (71 /о от т cptttt); т. пл. 129,5 — 131 С.

Пример 50. 2-(N-Формилпиперазино)-4(1-оксидотиоморфолино) - пиридо (3,2-d) пирим иди н.

5,6 г (20 .1глго.гей) 2-хлор-4- (1-оксидотиоморфолино) -пиридо (3,2-d) пиримидина и -1,8 г (42 л1,1голя) N-форилпиперазина нагревают в течение 4 час с обратным холодильником в диоксане. Растворитель отделяют в вакууме и получаемый остаток смешивают с водой. Водную фазу извлекают с помощью хлористого метилена, а органическую — промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме.,После перекристаллизации получешюго остатка из 35 л,г этилацетата получают 5,6 г (77,8o/ от теории) продукта с т. пл. 161—

163 С. Получаемое после повторной перекристаллизации из изопропанола вещество имеет т. пл. 165 — 166 С.

Пример 51. 2-(М-аминокарбонилпиперазино)-4 - (оксидотиоморфолино) - пиридо(3,2-d) пиримидин.

Раствор из 8,0 г (20 лглголей) дигидрохлорида 2-пиперазицо-4- (1-оксидотиоморфолино)пиридо(3,2-г/)пиримидина B 40 .1гл воды смешивают в 1,9 г (23 и.11олялггг) цианата кал:1я.

После стояния в течение 15 час при комнатной температуре смесь нагревают еще в течение 30 11ин до 40 С. Затем ее подщелачивают едки 1 нятром и Отсясывяют продуl

Получают 5,8 г продукта с т. пл. 230—

231 С. Гидрохлорид получают с этянольной соляной кислотой и перекристаллизовывают из этанола/воды=9: 1.

Выход,прадукта б г (73 /о от теории), т. пл.

190 — 192 С (разложение).

Пример 52. 2-Диэтаноламино-4-(1-оксидотиоморфолино) - пиридо (3,2 - d) пиримидин, 5,6 г (20 л.110 гей) 2-хлор-4- (1-оксидотиоморфол1шо)-пиридо(3,2-д)пиримидина и 5,2 г (50 лгиолей) диэтаноламина нагревают в течение 6 час с обратным холодильником в 40 лл диоксана. Затем упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой н извлекают хлороформом продукт реакции. Гидрохлорид выкристаллизовывается из этанола.

Выход продукта 5,8 г (75 /о от теории);

r. пл. 232 — 233 С, Пример 53. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо(3,2-d) пиримидин.

С помощ1но кипящег0 с обратным хoзoд11льником раствора из 3,9 г (45 л.ио гей) безвод1юго пиперазина в 30 лгл д otccatta приблизительно в течение 2 час 30 лгин из гильзы извлекают 2,6 г (9,5 1ьгголейг) 2-хлор-4- (1-окспдотиоморфолино) -6 - метилпиридо (3,2-d) пиримидина (т. пл. 228 — 229 С). Затем упаривают, остаток смешивают с водой и отфильтровывагот выпавший продукт. Фильтрат извлекают 10 раз по 20 лг хлороформа мета1I0. !я (3: 1), и кя>кдыЙ экстракт двя>кд61 промывают 20 1гл воды. После сушки и упаривания соединенных экстрактов получают 2,8 г (68 /, от теории) продукта,с т. пл. 192 — 194 С.

Гидрат дигидрохлорида с т. пл. 222 — 224 С (разложение) получают из изопропального раствора путем добавления изопропальной соляной кислоты.

Пример 54. 2-(N-Ьензоилпиперазино)4-(1-оксидотиоморфолино) - 6 - метилпиридо(3,2-d) пиримидин.

2,96 г (10 лг.ио,гей) 2-хлор-4- (1-оксидотиоitopE1>o;t;t;Io) -пиридо(3,2-d)iiitpимидпна и 5, 70 г (30 лло.гей) IU-бензоилпиперазина нагревают в течение 3 час с обратным холодильником в

20 лгл диоксана. Затем разбавляют 40 лиг воды, отсасывают продукт реакции и перекристаллизовывают из этаноза.

Выход продукта 88оо от теории, т. пл.

230 — 231 С.

Пример 55. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метилпиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из

2-хлор-4-тиоморфолино-б-метилпиридо(3,2-d)— пиримидина (т. пл. 150 †1 C) » гексагидрата пиперазина при 60 †1 С. Выход продукта 26 о от теории, точка плавления гидрата гидрохлорида 304 †306 С (из метанола).

Пример 56. 2-(N-Карбэтоксипиперазино)4-тиоморфолино-6 - метилпиридо(3.2-d) пиримидин.

Получают аналоги 1по примеру 54 из

2-хлор-4-тиоморфолино-б-метилпиридо(3,2-d) пири»ittztttta (т. пл. 150 — 151 С) и М-карбэгоксиппг1ерязина в диоксане.

Выход продукта 71",о от теории; т. пл.

)15 — 116 С (из циклогексана).

Пример 57. 2-Пиперазино-4-(1-диоксидотиоморфолино)-6 - метилпиридо (3.2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 53 из

2-хлор-4- (1,1-диоксидотиоморфолино) -6-метилпирндо(3,2-d) пиримидина (т. пл. 286 — 288 С) и пиперазина в диметилленгликоле. Выход продукта 75о/о от теории, т. пл. 190 — 192 С (из воды).

Точка плавления дипгдрохлорида 235 С (разложение, из этанола воды=85: 15).

Пример 58. 2-Тиоморфолино-4-(N-карбэтоксипиперазино)- 6 - метил пиридо (3,2-d) пирим идин.

Получают аналогично примеру 54 из

2-хлор-4- (N-карбэтоксипиперазино) - б — метили:tридо(3,2-d)пиримидина (т. пл. 172 — 173 С) и тиоморфолина в кипящем диоксане. Выход

13 продукта 90О>< от теории, т. пл. 157 — 158 С (из этилацетятя).

Г! р и м е р 59. 2-Пиперазино-4-морфолино-6метил пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 53 из

2-хлор-4-чорфолино - б - метплпиридо(3,2-d) пнрим««диня (т. пл. 146 — 149 С) и пнперазина в кипящем диокс",íå. Выход продукта 65,5С„ 1 от теории, точка плавления д frtnpox,?opнда 320 †3" С (разложение, из этано IB).

Пример 60. 2-(N-метилпиперазино)-4морфолино-6-метилпиридо l3.2-dJ пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из

2-хлор-4-морфолино-6 - метнлпнридо (3,2-п) пнричпдина (т. пл. 146 — 149 С) путем нагревания до 100 С в избытке, -метплпнперязнн«!.

Выход продукта 66;О от теории; т. пл. 128—

130 С (из петролейного эф:!ра).

Точка плавлеш«я дигидрохлoридя 202—

204 С (разложение, из изопропанола).

Пример 61. 2,4-бис-Тиоморфолина-б-метилпиридо (3,2-d) пиримидин.

1 г (3,6 f>,f>o.?я) 2.4-днхлор-б-метили«!рндо(3,2-d) Ill!pl»l,tднна (т. пл. 152 — 154 С; точка плавления, согласно литературе, 138 С) в

10 1!л диоксана смешивают с 1,8 г (18 1>.1>о ?яlIu) тноморфолнна, выдерживают в тече .!Не ночи при комнатной температуре и потом ««ягревают еше в течение 5 1>и>? с обратным холодильником. После разбавления водой извлекают этилацетатом, упарива«от и остаток экстракта перекрпсталлизовывают сначала пз петролейного эфира, а потом из этанола. Выход продукта 700 .«г (50% от теории); т. пл.

1!2 †1 С.

П р н м е р 62. 2-Пиперазино-4-(1-оксидотиоморфолино)- 6 - метилпиридо (3,2-d) пиримидин.

450 яг (1,28 1>,нол>?) 2-фенокси-4-(1-оксидотпоморфол«шо) -6 - метилпиридо (3,2-d) пири;«tдина (т. пл. 172 — 173 С) и 430 яг (5 3>лолей) безводного пиперазина нагревают в течение ночи до 200 С. Остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают едким натром, сушат, упаривяют и полученный продукт превращают в гидрат ди Itgpoxлорида с точкой разложения

218 — 222 С. Выход продукта 42% от теории.

Пример 63. 2-Пиперазино-4-тиоморфолино-6-метил пиридо (3,2-d) пиримидин.

Получают аналогично примеру 62 путем нагревания в течение 26 час до 200 С 2-этилмеркапто - 4 - тиоморфолш«о - 6 - метилпирндо (3,2-d) ппримидина (т. пл. 100 — 101 С) с

5 Л! Нзбытко«! безводного пиперазпна.

Выход продукта 48% от теории; точка плавления гпдрятя и!дрохлорида 302 †3 С (из метанола).

Пример 64. 2-Пиперазино-4-(1,1-диоксидотиоморфолино)- 6 -метилпиридо(3,2-с!) пиримидин.

Получают аналогично примеру 54 из

2-метансульфонил-4- (1,1-диоксидотноморфолино) -6-метилпиридо (3,2-d) пири мидина (т. пл.

208 — 209 C) и безводного ппперазиня путем нагревания В те-:Bt.ffå 5 час в днчетнлформамиде. Выход продукта 61г,, от теории; т. пл.

191 — 193 С (из ьоды).

Предмет изобретения

Способ получения ппрндо(3,2-d) п«!рнмндннов общей формулы

10 р, 15 г1е Rf u R. .t!0! т бь!ть Одина! .Овые нли р я зл 1 1 ч li bl!е и 03 . я ч я ю т 3 я . е ще н н ы е 11, i l t I I i 3 «! мещенные ннзш «м ялкнлом IOp$01ffffOBый, Ti10.,i0p,p0 l1lIIOBbt!t. 1-Îi?Cll!LOTI!0!C!Opô01lttfOBb! It>

1,1-диокспдотноморфолн «овый, пипернднновый радика Ibi; «!еза ICLIIClfi! LIB нл:1 зя1!сLI«CffffbfC B пОЛОжеHllll 4 1ÄIIЛЬНЫ11, кароя. «ои,1«нlь!м

I .ëIt низшим ялкнльным радикалом пнперязн25 НОВВ!е РЯД?lкялы, Д11алкя!!О 10111 но илlt Ялк!! ленднаминогруппы;

R3 Водород н.11 1IBTII 1bli0ß ГрХ ППЯ, нлн нх солей, от.?п>сню»!»>1?ся тем, чтО СОглине ше общей формулы

Il.,!C! T МК 3«! НО" 3 1" ЧЕН IЕ " ОД,Н из ряд:«калов 71 и Zo представляет co!itil! ятом гялогеня, замещенну«о ялкнльным, 40 ариль«!ы1! I!1!l яра ll?I!.1b!Ibl «1 !1 «ди! яло Оксн-, меркяпто-, сульфнннльну«о 111» сульфоннльную группу, а другой из радикалов Z, н Z имеет указанные для Rf илн К значения, подвергают взаимодействию с амином об45 шей формулы

HR илп HR ОI где К! и R имеют указа!шь!е значения, с последующим выделеш«ем целевого продукта в свободном виде нлп переводом его в

50 соль известнымн способямн.

2. Спосоо по п. 1. От ?пчс>юп!и>!с ? тем, что реакцшо проводят в среде растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, от ?п>с»оп>п>>ся тем, что реакцию проводят в присутствии неорганического илн третичного органического основания.

Приоритет по признакам; от 10.04.7! — R, и R- i огут бь«ть одинаковые 1«ли различные и озня-«я от заме«це«!Ные или незамешенные низшим ялкнлом морфолинОВыЙ, тиоморфол!IIIQBbifb 1-OI?c!I30TIIOAIOpgOлиповый. 1,1-диоксндотиочорфолш!Овый, пиперидиновый радикалы; незямещенные II,1ft замешенные B положении 4 ацнльным, карбамоильнь>м Ilли низшим алкильным радикалом

474984

Составитель Н, Карпова

Техред Т. Курилко

Корректор В, Гутман

Редактор Н. Петрова

Заказ 233/452 Изд. Ма 867 Тираж 529 Под:и сное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. Фил. пред. «Патент» пиперазпновые радикалы, дпалкиламино- плп алкилепдиа!Инпогруппы; от 23.02.72

К! и Кз могут быть одинаковые или различные и Означа10т замешенные или незаые1це!шые низшим алкилом морфолиновый, тиоморфолиновый, 1-оксидотиоморфолиновый, 1,1диокспдотиоморфол!!новый, пиперидиновый радикалы; незамещенные или замещенные в положении 4 ацильным, карбамоильным или низший! алкильным радикалом, ппперазиновые радикалы, дпалка.!Ола !Ино- или алкплендпаминогруппы;

Ез — мет1:л; от 23.02.72

5 К вЂ” пиперазиновый остаток, замешенный в положении 4 формил-, ацетил-, карбамоил- или метилсульфогруппой; или диэтаиоламиногруппа;

Ез — тиоморсвол!!новыи, 1-Оксидотиоморфолиповый остаток.