Способ получения соединений эстрана

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Рвснублик (11) 48204

К ПАТЕНТУ

М (61) Зависимый от патента (22) Заявлено05.01.71 (2)) 1607737/23 "4 (32) Приоритет 07.01.70 (31)238э/70

01. 07. 70 57485/70, (33) Япония

1 (43) Опублйковано25.08.75.Бтоллетень № 31

Госудорстоенный номнтет

Совете Инннстроо СССР по делам нзабретеннй н открытий (63) УДК

547.689.6.07(088.8 ) I(45) Дата опубликования описания 19.11.75

Иностранцы (72) А р

72 Авто ы изобретении

Кентаро Хирага, Кончи Ешиока, Диичи Гфто, Рио Накаяма и Мичио Масуока (Я )

Японии) <5ящ 19)6

Иностранная фирма

Такеда Кемикал Индастриз Лимитед". (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЭСТРАНА

ИЛИ

20

0 где А представляет собой водород или ацил; 26

Предлагается способ получения не известных ранее производных эстрана, замешенных в положении 16 Р углеводородным радикалом. Полученные соецйнения применя,KT в качестве физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ основан на известной реакции восстановлении экстратриенов1

-1,3,5 (10) щелочным металлом в жидком аммиаке (реакция Берча) с последующим 1р гидролизом в кислой среде образующихся при восстановлении эстрадиенов-2,5 (10) или диен-3,5-олов-17ф .

Предлагается способ получения соединений эстрана формулы Е l5

2 — углеводородный радикал, содержащий не менее 2 атомов углерода.

Предлагаемый способ состоит в том, что подвергают гидролизу эстрадиен 2,5 (10)-. или пиен-3,5-.олы-17Р, замешенные в третьем положении блокированной оксйгруйпой и в положении 168 углеводородным радикалом, или их сложные эфиры формулы 2 или 3

482041 где А и R имеют указанные значения;

- углеводородный радикал нормального, изостроения ипи циклический, насышенный иля ненасышенный алкип, арайкип и арил, в том числе метил, этил, пропил, трет б - тнп, бензил и тому подобное, или адил.

Гпдропиз соединений формулы 2 или 3 проводят в подходящем растворителе с использованием реагента кислого характера, например минеральной кислоты, в частности 10 соляной, серной, азотной, фосфор:юй, или же карбоновой кислоты, например муравьиной, уксусной, щавелевой или толуолсульфокиспоты. Растворителями могут быть различные спирты, такие как метанол, эта- 15 ноп, бутаноп и другие, простые эфиры, на».. пример тетрагидрофуран, диоксан, вода или

I другие обычно применяемые растворители дпя стероидов.

Реакция завершается в течение нескольких часов с образованием 178 -окси- или аципокси-эстраен-4- ипи ен-5-онов-3, за1 решенных в положении 16Р углеводородным радикалом. При проведении реакции в мягких условиях, например при гидропизе соединений формулы 2 или 3 в присутствии муравьиной ипи шавелевой кислоты, получают соответствуюшие Д -соединения. С другой стороны, гидролиз в присутствии минеральной кислоты, например соляной, 30 приводит к получению соответствующих .t

g -соединений. Если Q -ацип, гидролиз можно вести в щелочной среде с использованием гидроокисей шелочных металлов, наприл ер гидроокиси натрия, гидроокиси 35 калия, карбоната шелочного металла, например карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, ацилатов щелочного металла, например ацетата натрия, апета« та калия, гидроокисей четвертичного ам- 40

1, агония, например гидроокиси триметилбензиламмония, третичных аминов, например триэтипендиаминов, анионообменных смол, например сильноосновной смолы типа сополимеров стиропа, окиси алюминия, раст- 45 воритепей основного .характера, например диметипформамида, диметилацетамида, пиридина, коллидина, альдегидного соедин..ния коппидина и т. и. Если необходимо проводить гидролиз в положении 3 в том 50 случае, когда А и Я - ацильные группы, реакцию следует вести в мягкой шепочной или в кислой среде.

Исходные соединения формулы 2 или 3 ,можно получать по так называемой реак 55 ции Берча из, соответствующих эстратриенов -1,3,5(10 ), по которой триены обрабатывают щелочным металлом в среде жидкого аммиака. В качестве щелочного металла можно употреблять литий, натрий или,I 60

4 калий. Иногда применяют в качестве раст- ворителей различные простые эфиры, например эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и другие, или спирты,.например метанол, этаноп, трет-бутаноп и т. п. Реакцию обыч-. но проводят при температуре от точки кипения аммиака до -80 С. Если Я.— о ненасышенный алкил, то углеводородный рацикал (например, аппил, фенил и т. и.) гидт рируют в условиях, описанных выше. При желании предотвратить такое гидрировапие реакцию можно проводить после превраще- ния 17-оксигруппы в группу тетрагицропиранильного эфира, тетрагидрофурипового ипи

1 тетрагидротиенилового эфира ипи в кетапь- ное производное 17-оксогруппы.

17ф -Аципоксиэстраен 4-оны-3, замешенные в положении 16р углевоцороцным радикалом, получают аципированием этраен-4-онов3, замешенных в положении 16й угпеводороцным радикалом. Это аципирование проводят с использованием реакционноспособного производного карбоновой кислоты, например ангидрида, смешанного ангидрида, гапоидангидрида, кетена ипи азида. При использовании органических кислот можно применять конценсируюшие средства, например имид дикарбоновой кислоты, .хпорокись фосфора,и т.п.

В качестве органической карбоновой кис1 лоты применяют жирную кислоту нормального строения, соцержашую до 10 атомов угле-рода, циклическую жирную кислоту, содержашую до 10 атомов углерода, например цикпогексиппропионовую, циклобутилпропионовую, феноксиуксусную, фениппроционовую или фурилпропионовую кислоту и т. и.

Реакцию аципирования проводят в присутст вии катализатора щелочного характера, например пиридина, пикопина, коллидина, хинолина ипи третичного амина, например триэтиламина, или катализатора кислого характера, такого как кислота Льюиса, например трифторид бора, хлористый цинк или хлористый алюминий, Е-толуолсульфокиспота ипи дисупьфат калия.

Реакцию обычно осуществляют в одном из известных цля стероидов растворителей, инертных в кислой среде, например хлороформе, хлористом метилене, топуоле, бензоле, гексане и этилацетате, диметилформамиде, пиридине, пикопине и т. п. Можно также использовать большой избыток ацилируюшего средства, например ангидрида ор- ганической кислоты, так что при необхо-, димости ацилирующее средство может при» меняться в качестве растворителя. Реакция обычно протекает при температуре от 0 С о цо комнатной, .хотя реакцию можноуско рить йагреванйем системы до 100 С.

482041

После завершения реакции смесь обра- батывают большим количеством воды для кристаллизации 17Я -«цилоксипроизводного или экстрагируют органическим раство- рителем с получением целевых продуктов. 5

При ацилировании простого 3-эфира енольного характера не всегца можно цостичь

I эффективного ацилирования в положении. 3, но полученный продукт можно превратить в кислой среде в ен-4-он-3. Если реак- 10 цию ацилирования проводят в присутствии, катализатора кислого .характера или при нагревании в течение длительного времени, происходит также ацилирование в положении

3 с образованием 3,17-циацетилпгоизвод- 15 ного. Эти соединения можно гицролизом легко превращать в нужные 17Р -моноацилпроизводные при обработке их в умеренно щелочной или в кислой среде. Для образования щелочной среды обычно используют раствор г HI!pooKHc H щелочного металла или карбоната щелочного металла, а кислую срецу можно созцать применением спиртового раствора минеральной кислоты, например соляной или серной кислоты. 25

С другой стороны, 17 В -оксиэстраен4- оны-3, замещенные в положении 16 углеводородным рацика чом, можно полу IQTb гидролизом ацильных производных соединений формул 1,2 и 3, причем реакцию провоцят в довольно сильнощелочной среде, с оздавае м ой, как оп исано выше.

Пример 1.

А. К р«створу 2,0 г 3-метокси-13р 35

-метилгонатриен-1,3,5 (10) -она-17 в

45 мл метанола цобавляют 45 мл ацетона и 2 r гицроокиси калия. Смесь кипятят с обратным холоцильником в течение

5 ч«с. После охлажцения реакционную

40 смесь выливают в холоцную воду, а затем экстрагируют эфиром. Эфир удаляют перегонкой под вакуумом, после чего образует« ся 2,0 г маслянистого вещества. После перекристаллизации из эфира получают 45

1,8 r бесцветных игл 3-метокси-16-изопропилицен-13-метилгонатриен-1,3,5 (10 ),она-17, т. пл. 1.55 C.

Найдено,%; С 81,64; Н 8,94.

С, Н О

22 28 2

Вычислено,%: С 81,44; Н 8,70.

Абсорбция УФ-лучей, EtOH 248ммк. ПИКС ,Б. К раствору 1,0 r 3-метокси-16- 55 изопропилиден-13ф -метилгонатриен-1, 3,5 (10)-она-17 в 150 мл этанола добавляют 0,1 г окиси платины и llpo» вопят каталитическое восстановление при комнатной температуре и атмосфер- 60 ном давлении. Катализатор удаляют, растворитель упаривают под вакуумом, после чего выделяют 1,0 r кристаллов.

Перексталлизация из метанола приводит к образованию бесцветных игл 3метокси-16Р -изопропил-13ф -метилгонато риен-1,3,5(10)-она-17 т. пл. 109-111 С.

Найдено,%: С 80,70; Н 9,28.

С H О

22 30 2

Выч ислено,%: С 8 О, 93; Н 9, 2 6.

Абсорбция, ИК-лучей, КВ Г 1740см

ЯКС

В. К раствору 2,0 r. 3-метокси-16-изопррпил-13 Р -метилгонатриен-1,3,5 (10) она-17 в 200 мл метанола добавляют

1,0 r боргицрида натрия.при комнатной температуре в течение 30 мин при постоянном перемешивании и смесь выдерживают еще 30 мин.

Реакционную смесь выливают в воду и выделяющиеся кристаллы (2,0 г ) отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Перекристаллизация из смеси эфира и нгексана (1:1) привоцит к образованию бесцветных игл 3-метокси-16Р -изопропил-13 Р -метилгопатриен-1,3,5(10)-ола17р . т.пл. 136 С.

Найцецо,%: С 80, 16; Н 9,95.

С H О

22 32 2

Вычислено,%: С 80,44; Н 9,83.

Абсорбция ИК-лучей, КВр 3400см .

НИКАС

Г. Раствор 2,0 г 3-метокси-16Р -изопропил-13ф -метилгонатриеп-1,3,5 (10) ола-17j3 в 80 мл безводного тетрагидрофурана растворяют в 300 мл жидкого амо миака при гцмпературе примерно -70 С с последующим добавлением 20 мл сухого этанола. Затем вводят металлический литий при перемешивании в течение 30 мин.

Реакционную смесь перемешивают еще

30 мин, после чего аммиак упаривают.

Остаток экстрагируют эфиром, который затем удаляют перегонкой под вакуумом.

По данной метоцике получают 2,0 г бесцветного масла. Это масло растворяют в

80 мл метанола и при перемешивании добавляют к нему 7 мл 6 н. .оляной кислоты. Смесь отстаивают в течение 20 мин, после чего раствор выливают в ледяную воду, а затем экстрагируют эфиром. Эфир упаривают и получают 1,8 г бесцветного масла. Перекристаллизация из смеси эфира и н-гексана (1:1) приводит к образованию 1,6 г бесцветных кристаллов 17P -, цкси-16Р -изопропил-13ф-метилгонен-4она-3, т. пл. 145-147 С, 482041

Найдено,%: С 79,80; Н 10,34. 1

С, Н О

21 32 2

Вычислено,%: С 79,70; Н 10,19.

Абсорбция ИК-лучей, КВ г 1660, .1615 см ,пдкС

Спектр ЯМР (ц,СДС1, ): 3,76 м.д. (17Я -Н,1Н,4, J =9 гц).

Д. По методикам, авалогичнь1м методикам А-Г, получают 17 j3 -окси-16- Р цикло- 10 гексилэстрвен-4-оц3 из циклогексанона и Э-метоксиэстратриен-1,3,5(10)-она-17, т. пл. 148-151 С..

Абсорбция Уф-лучей, E t ОН Иа С

Найдено,%: С 81,12; Н 10,05.

С Н О

24 36 2

Вычислено,%: С 80,85; Н 10,18.

240 ммк„

Пример 2. 20

А. К смеси 4,0 r металлического магния и 150 мл сухого эфира добавляют по каплям 10,5 мл йодистого этила. В полученный эфирный раствор йодистого этилмагния вводят при перемешиввнии 15г 3-! метокси-16-оксозстратриенолв-17 в 100 мл сухого эфира. Смесь отстаивают в течение 2 час, а затем вли-, вают в нее насыщенный водный раствор хлористого аммония для разложения избыт- 30 ка йодистого этилмагния. Полученный раствор экстрагируют эфиром. Зфирный слой промывают водой и высушивают с последующим упариванием эфира, что приводит к образованию бесцветного масла. Масло подвергают перекристаллизации из эфира и получают 13,3 г 3-метокси-16фзтилэстратриен-l,3,5 (10)-циол-16Р, 17, О т. пл. 131-133 С.

Найдено,%: С 76,04; Н 8,89. 40

C Н О

21, 30 3

Вычислено,%: С 76,32; Н 9,15.

Б. К раствору 20 г 3-метркси-16фзтилзстрвтриен-l,Э;5(10)-диола-16ф, 17Р 45 в 300 мл сухого тетрвгидрофурана приливают 500 мл жидкого аммиака, а затем

100 мл этвнола при охлаждении смесью сухого льда и ацетона. К смеси добавляют небольшими порциями 7,0, г металлическо- 50

ro лития за 2 час.

Аммиак выпаривают из реакционной смеси и к полученному раствору добавляют 200 мл воды, а затем проводят экст- рагировакие эфиром. Эфирный слой промы- 55 ввют водой и высушивают, а затем расв» воритель упаривают и получают бесцветное масло. Масло растворяют в 80 мл метанола и к раствору цобавляют 1,5 мл кон-, центрированной соляной кислоты при переме-60 шивании. После отстаивания в течение 10 мин в полученный раствор вводят 200 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и высушивают, а затем упаривают растворитель и получают

17,0 г 16 й,17ф -циокси-16ц -этилзстраен-4-она-3 в виде бесцветного масла.

Абсобция Уф-лучей, z Е t ОН 240 ммк.

"накС

В. К раствору 5,0 r 1GP, 17Р -диокси16-этилэстраен-4-она-3 в 100 мл зтвнола добавляют при перемешивании 13 мл концентрированной серной кислоты. После отстаивания в течение 15 мин реакционный раствор понемногу выливают в 300 мл 10%-! ного водного раствора бикарбоната натрия.

Выделившиеся книсталлы отфильтровывают и промывают водой. Кристаллы подвергают перекриствллизации из эфира и получают

3,6 r 16/ -этилэстраен-5-дион-3,17, т. пл. 79-80 С.

Найдено,%: С 79,93; Н 9,24.

Н О

20 28 2

Вычислено,%: С 79,95; Н 9,39.

Г. К раствору 3,0 r 16ф -этилэстраен4-диона-3,17, растворенного в 150 мл диоксана, добавляют 15 г этилортоформиатв и 0,1 г .И-толуолсульфокислоты с пос ледующим перемешиванием в течение 2 час при комнатной температуре. Реакцион-

1 ный раствор выливают в ЭОО мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь зкстрагируют эфиром, Эфирный слой промывают водой и высушивают, а затем растворитель упаривают и получают неочищенные кристаллы 3-этокси16ф -этилзстрадиен-3,5-она-17. Криствл,иы подвергают перекриствллизации из эфира и; получают 3,0 г соединения, т. пл. 114115 С.

Найдено,%: С 8 О, 6 1; Н 9,5 6.

С 2Н32О

Вычислено,%: С 80,44; Н 9,83..

Д. К раствору 3,0 r простого эфира енольного характера, полученного по ме одике Г, в 50 мл метанола добавляют

1,5 г боргидрида натрия. После отстаивания в течение 1,5 час при комнатной температуре реакционный раствор выливают в ЭОО мл воды. Полученный осадок отфильтровывают и подвергают перекристаллизации из эфира. Получают 2,8 r 3-этокси-lб-эстрадиен-3,5-ол-l7, т. пл. 131133 С. ,Найдено,%: С 79,99; Н 10,41.

С Н О

22 34 2

Вычислено,%: С 79,95; Н 10,37.

Е. К раствору 2,5 г 3-этокси-16P; 9 этилэстрадиен-3,5-ола-l 7ф, растворенно в 50 мл метанола, добавляют 1,2 мл концентрированной соляной кислоты, а затем перемешивают в течение 10 мин. Реакционный раствор выливают в 250 мл воды, Выпавшие в осадок кристаллы собирают. фильтрованием и подвергают перекристалли зации из эфира. Получают 2,3 г 178 -окси16Р -этилэстраен-4-она-3, т, пл. 152о о

-153 С, (С() :+41 (c=lQ, этанол).

Найдено,%: С 79,53; Н 10,01.

Н О, 20 30 2

Вычислено,%: С 79,42; Н 10,00.

Абсорбция УФ-лучей, 240 ммк макс ! ((; 15800).

Пример 3.

А. B 150 мл циоксана растворяют 3,0 r

16ф, 17 ф -диокси-16g -этилэстраен-4она-З, полученного на стадии Б примера 2, и к раствору добавляют 7,0 мл этилортоформиата и 0,5 гt1-толуолсульфокислоты, а затем перемешивают в течение 15 мин.

Реакционный раствор выливают в 10%-ный 25 водный раствор бикарбоната натрия и. полученный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и унаривают раствори ель. Получают 2,7 г 3-этокси1 6-ф, 1 7 Р -диокси-1 6-этилэстрадиена- ЗО

3,5.

Б. К раствору 3,1 r Ç-этокси-lf3$, 17 8 -диокси-lб-этилэстрадиена-3,5 в 30 мл пиридина добавляют понемногу 1,3 мл трихлорангидрида фосфорной кислоты, а за- 35 о тем нагревают при. 80 С в течение 5 мин.

Реакционный раствор выливают в 200 мл воды и полученный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и выпаривают растворитель. Получают 1,6r 3» 40 этокси- 16ф- этилэстрадиен-3,5-он:17, т. йл.

114-115 С.

Найдено,%: С 80,61; Н 9,56.

С H О

22 32 2 45

Вычислено,%: С 80,44; Н 9,83.

В. Полученный таким образом, 3-этокси-16Р-этилэстрадиен-3,5-он-17 восстанавливают аналогично методике, описанной в примере 2Д, и синтезируют 3-эток- 5О си-16Р -этилэстрадиен-3,5-ол-17р, который затем подвергают гидролизу аналогично методике, описанной в примере

2Е, и получают 17Р -окси-16Р -этилэстра- . ен-4-он-3, 55

Пример 4.

А. В 100 мл метанола растворяют

10 r 3-метокси-16 f, 17Я -диокси-16ц -этилэстратриена-1,3,5(10), полученного

)no примеру 2А, и к раствору добавляют I 50

1 1О мл концентрированной серной кислоты при перемешивании. После отстаивания в течение 10 мин реакционную cMecb выливают в 300 мл водного раствора бикарбоната натрия, а затем проводят экстрагирование эфиром. Эфирный слой промывают водой, высушивают, затем растворитель удаляют перегонкой и получают бледножелтое масло. Масло подвергают пере кристаллизации из метанола и получают.

8,2 г 3-метокси-16ф -этилэстрона, т.пл.

94 С.

Найдено,%: С 80,71; Н 9,09.

С H О ,21 28 2

Вычислено,%: С 80,73; Н 9,03.

Б. К раствору 5,0 г 3-метокси-16этилэстрона в 140 мл метанола добавляют 20 г боргидрида натрия при перемешивании и перемешивание продолжают в течение 1 час. Реакционный раствор . выливают в 300 мл воды и выпавшие в, осадок кристаллы отфильтровывают. Пе-! рекристаллизация из спирта приводит к получению 4,7 r 3-метокси-16Р -этилэстратриен-1,3,5(10)-ола-17, т. пл. 73 С. о

Найдено,%: С 79,96; Н 9,83.

С H О

21 ЗО 2

Вычислено,%. С 80,21; Н 9,62.

B. К раствору 10 г 3-метокси-16Pэтилэстратриен-1,3,5 (10)-ола-17 р в

150 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 300 мл жидкого аммиака и 30 мл этанола при охлаждении смесью сухого л да и ацетона и в полученный раствор вводят понемногу 4,0 г металлического

l лития в течение 1,5 час при перемеши-, вании. После появления темно-голубого окрашивания реакционного раствора аммиак упаривают. К полученному раствору добавляют 200 мл воды и смесь экстрагируют эфиром. Из эфирного слоя упаривают растворитель и получают в остатке бесцветное масло. Масло растворяют в ЗО мл метанола и к раствору добавляют 3 мл

t онцентрированной соляной кислоты, а затем перемешивак т в течение 10 мин.

Реакционный раствор выливают в 100 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы извлекают фильтрованием.

Перекристаллизация из эфира приводит к получению 8,6 r 17- окги 16р— о, этилэстраен-4-она-Ç, т. пл., 152-153 C.

Найдено,%: С 79,53; Н 10,01.

С Н О

20 30 2

Вычислено,%: С 79,42; Н 10,00.

Г. Аналогично методике, описанной в пунктах А, Б и В, получены соединения, привенные в таблице.

483041

Найдено,% Формула

Температура "0 плавления, С

Н

Б

81,19 8,49

81,25 8,44

Н О

21 26 2

1 и о

22 28 2

140-14 1

81,44 8,70

81,32 8,79 с н о

25 28 2

83,29 7,83

83,14 7,80

80,93 9,26

С,, Н О . "2 30 2

80,99 9,38 н-С

3 7

80 73

=<:Н-СН .3

9,03

80,53 8,96

140-14 1

80,93 9,26

80,85 9,31.

82,83 8,34

174 176

80,5 1 9,63 р с H

3 7

80,44 9,83

120-121

О (Н О

20 28 с, tl. O

2) 30 2 (:} 1-(.f 1

79,95 9,85

79,99 9,30

131-133

80,21 9,62

80,O l 9,69

8,63 (; Н О

24 30 2

82, 19 8,64

H2,24

160 . (Н у

149-.L5 1

79, HO 10,03 (.: Н и

"1 3" >

-СН -СН=СН 135-137

2 2

150-15 1

-СН -СН=<.Н 138-140

2 2

-(:Н -СН--(.".Н, 13 7-1 38

2 2

83,00 8,28 (; Н О

21 28 2

Н Q

22 30 2

С Н О

25 30 2

С .Н,О

22 32 2 (Вычислено,%

79,70 10, 19

482041

Пример 5. 5,0 r 17/ -окси-16ф этилэстраен-4-она-3, растворяют в 100 мл сухого пиридина, а затем "добавляют "15 г; уксусного ангидрида при перемешивании.

После отстаивания полученного раствора в течение 6 час при комнатной температуре его выливают в большое количество ледяной воды. Выпавшие в осадок --.— кристаллы отфильтровывают и промывают водой, после чего получают 5,2 г 17P— ацетоксн-16Р -этилэстраен-4-она-3, ..т. пл. 113-114 С.

Найдено,%: С 76,74; Н 9,28.

С Н О

22 32 3

Вычислено,%: С 76,10; Н 9,36. ,Абсорбция УФ-лучей, Е Ь ОН ,240 ммк (Я 16300).

Пример 7. 3 г 17Р-окси-16Pэтилэстраен-4-она-3 растворяют в 20 мл сухого пиридина, а затем добавляют 1,5 г хлорангидрида капроновой кислоты при ох- 55 лаждении льдом. Смесь отстаивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего ее выливают в 100 мл ледяной воды. Выпавшие мелкие кристал I лы отфильтровывают и промывают водой. « 60

Пример 6. 20 r 17 -окси-16,В - 20

-этилэстраен-4-она-3 растворяют в 100 мл ангидрида капроновой кислоты, а затем добавляют 3,0 r g -толуолсуль- фокислоты при перемешивании. Смесь отстаивают в течение 2 час при комнатной, 25 температуре.

Избыток ангидрида капроновой кислоты удаляют перегонкой с паром, остаток экстрагируют эфирбм. Затем эфир отгоняют и получают 25 r 16 этилэстради- 80 ен-2,5-диол-g, 17-дикапроната-3, 1 7, т. пл. 62-63 С.

Абсобция УФ-лучей, Е t OH 236 ммк. вакс

24 г указанного дикапроната растворяют в 200 мл метанола, а затем добавляют 30 мл 5%-ной соляной кислоты. Смесь. кипятят с обратным .холодильником в течение 20 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл воды, а . затем проводят, экстрагирование эфиром.

После удаления эфира перегонкой получают в остатке 21 r 17/ -капроилокси-16В— г этилэстраен-4-она-3, т. пл. 70-71 С, Найдено,%: С 77,97; Н 10,11.

Н О

26 40 3

Вычислено,%: С 77,95; Н 10,07.

Абсорбция УФ-лучей, Е t OH

240 ммк (f 15300) .

Ю

,Получают 2,7 г 17Р -капроилокси-16 $ j этилэстраен-4-она-3.

Пример 8. К раствору 5 r 3-этокси-16 j3 -этилэстрадиен-3,5-ола-17 р в су,хом пириднне добавляют ЗО мл уксусного ангидрида, а затем нагревают при 40 С о в течение 5 час. Реакционную смесь понемногу выливают в 300 мл ледяной воды и осадок отфильтровывают с последующим промыванием водой. 0,5 г неочищенных .кристаллов З-этокси-17,8 -ацетокси-16,8 -этилэстрадиена-3,5 добавляют в 150 мл метанола, к полученному раствору приливают 3 мл концентрированной соляной кислоты, а затем смесь отстаивают в течение 10 мин. Реакционный раствор выливают в 400 мл воды. Выпавший в осадок стероид отфильтровывают и промывают водой. После перекристаллизации из эфира получают 4,7 г 17-ацетокси-16 8 -этилэстраен-4-она 3, т. пл. 113-114о

\ °

Найдено,%: С 76,74; Н 9,28.

С Н О

22 32 3

Вычислено,%: С 76,70; Н 9,36.

Пример 9.

К раствору 4 5 г 178-ацетокси-16Р этилэстраен-4-;она-3 в 300 мл метанола цобавляют 70 мл 5%-ного метанольно;го раствора гидроокиси натрия, а затем о нагревают при 60 С в течение 1,5 час.

Реакционный раствор выливают в 300 мл воды для осаждения кристаллов, которые извлекают фильтрованием. После промывания водой кристаллы перекристаллизовывают из эфира и получают 4,1 г 17Pокси-16 Р -этилэстраен-4-она-3, т. пл.

152-153 С, Абсорбция УФ-лучей, Et0H 240 ммк

"(Я 14900). йкс !

Найдено,%: С 79,53; Н 10,01.

20 30 2

Н О

Вычислено,%: С 79,42; Н 10,00.

Пример 10. К 5,0 r 17р -окси16Р-этилэстраен-4-она- 3 в 100 мл сухого пиридина добавляют 10 мл пропи,.-! онового ангидрида, а затем нагревают о при 70 С в течение 10 час. Реакционную смесь выливают в 300 мл 10%-ного бикарбоната натрия, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой и высушивают нац безводным сульфатом .натрия. Рестворитель отгоняют, в остатке образуется бесцветное масло. После перекристаллизации из гексана получают

482043.

15

35 Приорйтетч по признакам..

Я.Пастухова

I (-s(((«(oy> 0 Кузнецова 1""Ре" yj.xàíååâà j oj j K(o" 1 .гг>евцова

Ла««в 3gg Ив,(. РЙЯ, g 1нраиг 529 Но,((н иснои

ill ill1jl ill 1 осулв1н>гвенно((> «,>ми(егя (.,овета Мини«(ров (;ССР

l(o лелям ивоорегений и о(крыгий

NvcKIsd, 11, 11(15, 1>аун(екаи наб., 4

11р л((рни(гн «11я(енг», М> («в:(, l 55>9, 1>.l>(>к«оне«яи няб, 24

33, 3,7 r 17P -пропионилокси-16 P -ýòèëçñòраен-4-она-3, т. пл. 45-47 С, Найдено,%: С 77,11; Н 9,59.

С Н О

23 34 3

Вычислено,%: С 77,05; Н 9,56.

Абсорбция УФ-лучей, 239 ммв. макс

Пример 11. К 3 r 17 »окси16Р -этилэстраен-4-она-3 в 150 мл сухого пиридина добавляют 5 мл хлорангидрида феноксиуксусной кислоты при охлаждении льдом. После отстаивания в течение 10 мин реакционную смесь выливают в 300 мл воды, а затем проводят экстрагирование эфиром. Эфирный слой промывают 109о-ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Эфир отгоняют и получают 2,9.г 17,8 окс и- 1 6 Р -эти лес траен-4-он-3-феноксиацетета-17р, т. пл. 112-114оС.

Найдено,%: С 77,12; Н 8,29.

Н О

28 36 4

rge A u R имеют значения, приведенные выше;

К -углеводородный радикал или ацил, подвергают гидролизу, например, в кислой среде, полученные соединения либо выде- ггяют в свободном виде, либо ацилируют, либо омыляют известными приемами.

Вычислено,%: С 77,03; Н 8,31.

Абсорбция УФ-лучей, 224,239, макс

2. 0,277 ммк.

Предмет изобретения

Способ получения соединений эстрана формуль где А представляет собой водород или ацил;

Я -углеводородный радикал, содержащий не менее 2 атомов углерода, отличающийся тем, что соединения формулы

07.01.70 при получении соединения формулы Т путем гидролиза;

40 01.07.70 при ацилировании 17 -оксигруппы.