Способ получения 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия (i1) 484686

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено24.01.72 (21)

17401 19/

/1 Э 62 66 6/23-4

{32) (51) М. Кл. С 07 С 143/5 (23) Приоритет

- Государственный комитет

Совете Министров СССР ов делам иэооретений и открытий (33) (43) Опубликовано15.09.75,Бюллетень ¹ 34 (53) УДК 547.233.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 09 11.76

Иностранец

Джеральд Фаган Холланд (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфизеф Инк." (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕШЕННЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛ-, БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ

80г СО ОН ю

10 с цикбенс.

Кт

R (сн ).—, г gj Ф. г

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 2-замешенных 5-сульфамоилбензойных кислот, обшей формулы Т соли, где А - водород, низший алкил, лоалкил с 5-8 углеродными атомами, зил., или фенил

В - радикал где И. = 0-3;

20 и к - водород, хлор, бром, алкил или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, карбокси-, трифторметил, фенил, бенэил или бензилоксигруппа; ы у - амино-, моно- или динизшая алкиламино-, пиперпдино-, моно или динизшая алкилпиперидиногруппа; если А — водород или низший алкил, то

В - низший алкил или циклоалкил с 5-8 углеродными атомами; при этом А и В вместе с атомвм азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо, например морфолин, тиоморфолин, пиперазинил, гексаметилен« имин, гептаметиленимин, октаметилен имин, З-авабицикло-(3,2,2) -нонанил, тетрагидропиридил или моно- и,дизамещенные производные этих гетероциклических колец; причем заместителями могут. быть алкил, . алкилокси или алкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе, окси, хлор, бром, трифторметил, фенил, толил, бензил, бензил окси, хлорметил или оксиметил; или гетероциклическое кольцо может представлять собой неэамещенный, моно- или дизамещенный пиперидин, причем заместителями могут быть алкил, алкилокси или алкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в каж-t

484686 дой алкильной группе окси, хлор, бром, трифторметил, хлорметил или оксиметил, или их амидов, низших алкиловых эфиров или солей, обладающих биологической актив ность ю.

Известен способ получения гидразидов

5-сульфамоилбенэойных кислот взаимодействием гидразина с 5-сульфамоилбензойньми кислотами, Однжо в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и которые могут найти применение в медицине в качестве фарма1 цевтических препаратов.

Согласно данному изобретению описывается способ получения соединений общей формулы Т, заключающийся в том, что соединение общей формулы II х — So, СооН

F где А и В имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

N-Н д. . в и где и - одинаковые или различные,, означают алкил с 1-6 углеродными атомами, а вместе образуют пиперидиновое кольцо, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде амида, низшего алкилового эфира или соли

"йзвестным способом. К амидам относятся как замешенные, так и незамещенные амиды и получают их обычным методом, например обработкой соответ ствующего эфира сульфамоилбензойной кислоты в спирте аммиаком или смешением соответствующего сульфамоилбензоилхлорида с амином в щелочной среде и осаждением амида минеральной кислотой.

Из эфи1зов низших алкилов предпочтительным является этиловый эфир. Кроме того, можно применять эфиры сложщтх спиртов, например эфир ацетамидэтилово .го спирта. Эфиры получают конденсацией кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора.

В качестве солей применяют аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли, а также соли соответсувующих аминов. t

Соли получают обычным способом, на-1 пример добавлением кислоты к водному раствору, содержащему эквивалентное количество соответствующего основания.

5 Пример 1. 2-хлор-5-хлор-5-хлорсульфонилбензойная кислота.

Смесь о-хлорбензойной кислоты (2,0 кг) и хлорсульфоновой кислоты (10,5 кг) о нагревают при 90-100 С в течение 5 ч. о

l0 Реакционную смесь охлаждают до 25 С и затем медленно в течение 1 ч. выливают в смесь льда и воды объемом

10 л, поддерживая температуру ниже о

10 С. Конечный объем суспензип после

15 охлаждения составляет . 40 л. Твердый осадок отфильтровывают и тщательно пром ывают водой, Затем его растворяют в

16 л дпэтилового эфира, Эфирный слой один раз промывают 2 л насыщенного

20 водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Отфильтрованный эфирный раствор упаривают в вакууме прп непрерывном добавлении гексана. Полученную гексановую суспензию концентрируют до объема около 8 л и фильтруют. Кристаллический осадок промывают гексаном, сушат на воздухе и получают 2,5 кг продукта (76,8% от теории) с т. пл. 149-151 C.

Хлоргидрат цис-3, 5-диметилпиперидина.

3,5-лутидпн (6475 r) гидрируют водор до под д е ием 70 кг/см2 в этаноле в присутствии 5% родня на угле в качест35 ве катализатора (1665 r, 50% Н 0);при

2 комнатной температуре, Катализатор отфильтровывают и в фильтрат пропускают безводный хлористый водород при температуре ниже 40 С до сильнокислой реакции.

40 Затем раствор упаривают в вакууме до густой суспенэпи, которую 1зазбавляют 40 л гексана. Кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат на воздухе и получают

8,9 кг сь!рого продукта. Сырой хлоргидрат

45 3,5-диметилпиперидина растворяют в 14 л

l воды и доводят рН раствора до 7,0 с помощью разбавленного раствора едкого нат.ра. Смесь промывают сначала 7 л, а затем 3 л хлороформа для удаления невосста50 новленного 3,5-лутидина. Затем водный раствор доводят по рН 12-13 добавлением 40 4-ного раствора ецкого патра и экстрагируют сначала 6 л, а затем 3 л хлороформа. Соединенные хлороформные 55 экстракты сушат над безводным сульфатом магния и охлаждают до 5 С на ледяной бане. Затем пропускают безводный хлористый водород до сильнокислой реакции.

Хлороформный раствор упаривают в вакууме

60 при непрерывном добавлении бензола, Пос-

484686

25 ле того, как большая часть хлороформа отогнана, продукт отфильтровывают от 36 л бензола. Осадок промывают холодным бензолом и гексаном, сушат на воздухе и получают 4,8,кг продукта с т. пл. 222-224 С.

2-хлор-5-(цис-3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.

2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойную кис лоту (50,2 г) и хлоргидрат цис-3,5-диметилпиперидина взмучивают в 7 л воды о и перемешивают при 15 С при постепенном добавлении холодного раствора 240 г едкого натра в 6 л воды. Мутную реакционную смесь перемешивают при 20о

25 С в течение 1 ч, затем фильтруют отсасыванием через воронку с фильтром из диатомной земли. фильтрат подкнсляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок собирают. Осадок промывают метанолом и эфиром, сушат на воздухе и получают 650 г сырого продукта. его растворяют в 6 л смеси (1:1) изопропанола и хлороформа и фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до

3 л и отфильтровывают кристаллическое вещество. Осадок промывают изопропанолом и эфиром. После сушки на воздухе получают 471 r кристаллического продукта с т. пл. 250-251ОС

Найдено, %: С 50,73; Н 5,46; g 4,24.

Вычислено, %: С,50,67; Н 5,47;

И 4,22.

Таким же образом из 2-хлор-4-хлорсуль» фонилбензойной кислоты получают 2-хлор-4-(цис-3,5-дпметилпиперидинсульфонил)о

-4эензойную кислоту с т. пл. 233-234 С.

Пример 2. 2-Хлор-5-(транс-ди-3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.

Маточный раствор после восстановленного 3,5-лутидина, полученного в примере

1, выпаривают досуха. Остаток содержит около 78% транс- и 22% цис-изомеров.

Часть этого вещества реагирует с 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой по методу примера 1. Перекристаллизация из метиленхлорида, замешенного бензолом. о дает нужный продукт с т. пл. 188-191,5 С.

Пример 3. 2-Хлор-5-(/3, )3 -дихлор-диэт илам иносульфонил) -бе нзой ная кислота.

К раствору 1,8 r (10 ммолей) хлоргидрата ф - р -дихлордиэтиламина в

20 мл воды, 20 мл ацетона и 30 мл 1 н. водного раствора едкого натра добавляют

2,55 г (10 ммолей) 2-хлор-5»хлорсульфо- нилбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение

1 ч смесь промывают 20 мл эфира, под. кисляют концентрированной соляной кислотой и получают 0,7 г кристаллического о продукта с т. пл. 161-163 С. После перекристаллизации из смеси бензола и гексана температура плавления не меняется.

Найдено, % .С 36,66; Н 3,39; ф 3,71 °

С Н, О g g Cl (мол. вес. 360,65)

11 12 4 3

Вычислено, %: С 36,64; Н 3,35;

Ь 3,88.

Пример 4. 2-Хлор-5-(4-хлорпиперидпнсульфонил)-бензойная кислот а.

Хлоргидрат 4-хлорппперпдина получают нагреванием с обратным холодильником хлоргидрата 4-оксипиперпдина (4,2 г) с

2 мл тпонилхлорида в течение 10 мин и. выпариванием досуха. 10 ммолей этого продукта реагирует с 10 ммолями 2-хлор-5«хлорсульфонилбензойной кислоты, как в предыдущем примере. После промывки эфиром и подкисления, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты выпаривают досуха. Затем остаток раство- . ряют в сл.еси 3 мл ацетона и 10 мл этплацетата и пропускают через 30 г силикагеля в колонке в растворе 5%-ной уксусной кислоты в 1: 1 бензол/гексане.

Колонку элюируют т акой же смесью и продукт выделяют испарением первых фракций. Остаток очищают растворением в

20 мл ацетона, добавлением равного объема гексана и декантированпем верхнего слоя с полученного осадка. Затем верхний слой выпаривают до половины объема: при этом кристаллизуется 0,4-5 r продукта с т. пл. 193-195 С.

Найдено, %: С 42,79; Н 3,99; /Ч 3,91.

С Н O И S Cl (мол, вес, 338,2).

12 13 4

Вычислено, %: С 4262 Н 387;

И 4,14.

Пример 5. 2-Хлор-5-j2-(п-хлорфенил) -этиламиносульфонил1 -бензойная кислота. !

3,5 г (0,14 ммоля) - 2-хлор«5-хлорсульфонилбензойной кислоты добавляют к раствору 6,5 г (0,042 моля) 2-п-хлорфенил)-этиламина в 25 мл метиленхлорида, Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют и получают

9,7 г остатка. Его перекристаллизовывакт три раза из водного изопропанола, затем растворяют в 1 н, водном растворе едкого натра, три раза промывают эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок дважды перекристаллизовывают из водного изопропанола и получают нужный продукт с т. пл.

176-178 С.

484686

Продукт, т. пл. оС

Амин

2,5-Диметилпиперидин

128,5-13 1

20 1-208

19 1-193

182-184

181,1-183

164-166

200-20 1

175-177

70-7 5

170-178

172-175 ин ил)»3-(4»нинеридин)1 87-190

129-132

191-193, 232-233

175-1 77,5

209-2 12

14 5-148

17 5-1 79

185,5-187

Найдено, %: С 48, 19; Н 3,3 1; ф 3,42

С Н О ЩС1

Вычислено, %: С 48, 14; Н 3,50;

g,3,72.

3, 5-Дим етилм орфолин

3-Пиперидилкарбинол

3,5-Диэтилпиперидин

2,2-,Диметилтиоморфолин

2-Бензилпиперидин

4-Эгокси-4-фенилпиперидин

3-Оксипиперидин

Цис-3,4-диб е нз илоксипирролид

3, 5-Днпропили и ериди н

3,4-Диоксипинеридин

1-(g -)3-оксиэгил-4-пиперид

-нропан

4-Бензилоксимегнлниперидин

3-Метоксипиперидин

1-Октаметиленимин

Диметиламин

17%-ный водный аммиак

3-Бензилниперидин

3,5 Дибензилпиперидин

3„4-Дихлорпиперидин

Пример 7. 2-Бром-5-(2-л етилпи перидинсульфонпл) -бензой ная кислота.

2-Бром-5-хлорсульфонилбензой ную кислоту получают по реакции о-бромбензойной кислоты с хлорсульфоновой кислое той по методу примера 1. Она реагирует с 2-метилпиперидином по способу из примера 6. Перекри:таллизация из смеси ацетон/гексан дает продукт с т. пл. !

148-150 С.

Найдено, %: С 42,96; Н 4,55; 3,74, С Н О NS ВЪ (люл. вес 362 2) 8

Пример 6. 2-Хлор-5-хлорсульфо1 нилбензойная кислота реагирует по методу примера 1 с каждым из указанных аланов и дает соответствуюшую сульфамоилбен5 зон ную кислоту.

Вычислено, %: С 43,11; Н 4,45;

И 3,87.

Пример 8. Повторяют пример 2, но вместо 2-хлор-5-хлорсульфонилбензой4О ной кислоты берут 2-бром-5-хлор- ульфонилбензойную кислоту и получают 2-бром-5-(транс- Ц f 3,5-диметилпипери динсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл, 188-190 С.

Пример 9. Приведенные нище соединения получают по реакции 2-бром- 5»хлорсульфонилбензойной кислоты с соответствующим амином по методу примера 7.

484686

Соеди нение

Т. пл., С

2-Бром- 5-(цис-3, 5-дим етилпипериди нсульфонил)-бензойная кислота

237,5-239,5

199-20 1

2-Бром-5-(3-фенилпропилсульфам оил) -б ензой на я кислота

1 60-1 61

2-Бром-5-(4-м-толил-1-пиперази нилсульфонил)—

-бензойная кислота

207-208

2-Бром-5-(2-к арб эксифенилсу льфам оил) -б е нзой ная кислота

236-237

2-Бром-5-(At -фенил- Й -бутилсульфамоил)-бензойная кислота

149-1 51

2-Бром-5-(4-метоксибензил)-сульфамоилбензойная кислота

17 6-176,5

2-Бром-5-(4-фенилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота

193,5-194,5

2-Бром-5-)3 азабицикло-(3,2,2) -конан-3-илсульфонил)-бензойная кислота

2-Бром-5-(1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридилсульфонил)—

-бензойная кислота

194-195,5

19 5-197

2-Бром-5-(1-метил-3-оксипропилсульфамоил)-бензойная кислота

12 1-123

2-Бром-5-(3-окс им етилпипериди нсульфо нил)—

-бензойная кислота

181-183

2-Бром-5-(2-карбокси-5-хлорфенилсульфам оил)-бензойная кислота

23 1,5-232

2-Бром-5-(М -метил- й-циклопентилсульфамоил)-бензойная кислота

14 1-143

2-Бром-5-(3, 5-ди метил-1-пиперазинсульфонил)-бензойная кислота

198-300

2-Бром-5-(циклогексилметилсульфамоил) -б ензой ная кислота

200-202

2-Бром-5-(1-гексам етиленим иносульфонил)-бензойная кислота

192 193

2-Бром-5-(1-гептаметилениминосульфонил)-бензойная кислота

216-217,5

2-Бром-5-(4,4-дим етилпиперидинсульфонил)—

-бензойная кислота

179-180

2-Бром-5-октаметилени миносульфонилбензойная кислота

23 1-232

2-Бром-5-циклооктилсульфамоилбензойная кислота

171-173

2-Бром-5-(3-оксипиперидинсульфонил)-бензойная кислота

194-196, 2-Бром-5-(3-трифторметил-4 хлорфенилсульфомоил)бензойная кислота

484686

12) Процолже))ие ) ":,). пл., Соединение

2-Бром-5-(1-пирролидинилсульфонил) -бензойная кислота

2 13-2 15,5

173-174

143-143,5

176-177

226-228

2-Бром-5-(3,5-диэтилпиперидинсульфонил)—

-бензойная кислота

2-Бром-6-(3-б ензилпинер идинсульфо пил) -u е нзой н ая кислота

186-188

150-3 54

2-Бро м-5- (3, 5-цибензилпиперидинилсульфонил )-бензойная кислота

180-185

2-Бром-5-(2-(п-хлорфенил) -этилам и носульфо ни.))-бензойная кислота

18 -1-185

2-Бром-5-дим етиламиносульфонилбензойная кислота

2-РроМ-5-диэтиламиносульфонилбензойная кислота

2-Бром-5-циклопентилсульфамоилбензой ная

° кислота

2-Бром-5-сульфамоилбензойная кислота

Пример 10. 2-Бром-5-j Ф -пропил- g -2-(и-хлорфенпл)-этиламиносульфонил)-бензоиная кислота.

4,2 г (10 ммолей) 2-бром-5-(2-(и30

-хлорфенил)-этиламиносульфонил)-бензойной кислоты смешивают с 3,4 r (20 ммолей)

1-иодпропана в 20 мл 1 н. водного раствора едкого патра и 30 мл этанола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч с постепенным (по 20 ммолей) добавлением йодпропана. Каждый раз при .цобаъд при цобавлении йодпропана добавляют необходимое количество раствора едкого натра 4О для сохранения щелочной реакции реакционной смеси.

Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления этанола, разбавляют водой и дважды промывают

45 диэтиловым эфиром, Затем ее подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавшее масло трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Соециненные экстракты сушат„концентрируют, обрабатывают гексаном, фильтруют и получают 3,7 r твердого продукта.

Продукт очищают перекристаллизацией из смеси изопропиловый эфир-гексан и хроматографируют в бензоле не колонке со щ

100 мл силпкагеля. Колонку элюируют

5%-ной уксусной кислотой в смеси 1:1 бензол-гексан, жидкость выпаривают при пониженном давлении и получают 2,7 r . про)тут<ту) с т, п)т, ) 25.-1 2 8 С, Цос,тте II - 1 щ рекристаллизации из диэтплового эфира, за м е не нного ге кс аном, тем пера тура плавления продукта повышается до 128-129 С.

Найдено, %: С 47,11; Н 4,13;

4 2,88, С Н О И 3 В С1, (мол. вес. 463 )

Вычислено, %: С 46,92, Н 4,16; т"т 3,0.

Пример 11. 2-Бром-5- (М-лте тпп-р)-О-(и-хлорфевлп)-этллаилпооульфоппл)-бензойная кислота.

Этот продукт получают по методике предыдущего примера, заменяя йоцпропан

15 ммолями диметилсульфата и, используя 40 мл 1 н. водного раствора едкого натра без этанола. Получают 3,3 r белого кристаллического продукта с т. пл. 122123 С.

Найдено, %: С 44,11; Н 3,42; 1

1т 3,18.

С 6Н15О4Й 5 ВеС /

Вычислено, %:, С 44 40

3,49;

3,24.

Пример 12. 2-Бром-5-(-М-бензил- Я -2-(и-хлорфенил)-этиламиносульфонил)-бензойная кислота.

Этот продукт получают по методике при» мера 10, заменив йодпропан на 20 ммолеи д. -броллтолуола. Получают 2,т. г Irpnдукта с т. пл. 142-144оГ, НаЛдено, %. Г 52,08; H 3,87; Я 2,76.

C, Н О И Го1В (мол. та с..08)

1 c3 " "4,з

Вычислено, %; С 52,08; Н 3,87;

И 2,76.

П и -м е 13. 1-Ацетил«З-оксипипер р ридин.

0,4 моля 3-оксипиперидина растворяют в 150 мл метиленхлорида, Раствор охлажо дают до 10 С и по каплям добавляют

0,46 молл уксусного ангидрида, поддержио вая температуру ниже 20 С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодиль ником в течение 2 ч. Метиленхлорид- отгоняют, оставшуюся жидкость перегоняют в высоком вакууме. Собирают густое желтое .о масло при 122-126 С (0,3 мм рт, ст.)

1-Ацетил-3-бензилоксипппериди н, 0,10 моля 1-ацетил-3-оксипиперидина растворяют в 50 м л дим етилформ ам пда. В течение 10 мин добавляют 0,12 моля гидрида натрия (56%) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мпн. По каплям добавляют 0,12 моля бензилхлорида в течение 30 мин и затем реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин. Добавляют 3 объема воды, раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и эфир отгоняют.

После перегонки прп 136-140 С (0,1 мм рт. ст.) получают желтое масло.

Найдено, %: С 72,18; Н 8,25; И 5,98

С H О М

Вычислено, %, С 72,07; H 8,21;

bl 6,00.

З-Бензилоксипппмридин, 0,043 моля 1-ацетил-3-бензплоксипиперидина, 0,086 моля едкого натра и

30 мл воды смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час.

Реакционную смесь насышают карбонатом калия и трижды экстрагируют эфиром; эфир отгоняют и при 92-94 G ((00,3 мм о рт. ст.) отгоняют желтое масло.

Найдено, %: С 72,18; Н 8,25;

И 5,98.

С14Н19О М

Вычислено, %: С 72,07; Н 8,2 1;

И 6,00.

2-Бром-5-(3-бензилоксипиперидиносульфонил)-бензойная кислота, 2-Bpc:ч 5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-бензилоксипиперидином по методу примера 1, Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл.

177-178 С.

Найдено, %: С 50,51; Н 4,.52; Й 3,41

С18Н О фЬ ВЪ (мол. вес. 454), Вычислено, %; С 50,22; Н 4,44;

И 3,08.

14

2«Хлор-5-(3-бензилоксипиперидинсульфонил)-бензойная кислота.

2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-бензилоксипиперидином по методу примера 1. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл.

173-174 С.

Найдено, %: С 55,93; Н 5,09;

Й 3,41

С Н О ASCi

19 20 5

Вычислено, %. С 55,67; Н 4,92;

И 3,42.

Пример 14. 2, Й, g -Диэтилал пн-5-(3,5-дил1етилпиперидинсульфонил)l5

-бензойная кислота. 1 о-Фторбензойн ая кислота реагирует с хлорсульфоновой кислогой по методу. примера 1 с обра".oâàíèe÷ 2-фтор-5-хлор-сульфюнилбензойной кислоты. Последняя

20 реагирует с 3, 5-дим етилпипериди HQM Ilo методу примера 1 с образованием 2-фтор-5-(3,5-днметилпинеридинсульфонил)-бензойной кислоты. Этот продукт

{0,0015 молей) нагревают до 60 С с

10 мл дпэтиламина и 3 мл этанола до образования прозрачного раствора, затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч.

Полученное коричневое твердое вещество отфильтровывают, растворяют в

1 и. hlaOH, промывают два раза эфиром и продукт осаждают концентрированной соляной кпслотой. Перекрпсталлизвция из диэтилового спирта с заменой изопропиловым эфиром дает продукт с т. пл.

139-140 С.

Найдено, %: С 58,67; Н 7,70;

Й 7,53.

40 18 28 4 2

Вычислено, %: С 58,67; Н 7,66;

Н 7,60.

Пример 15. 2-Пиперидин-5— f 2-(и-хлорфенил) -этилвм и носульфонил 45 -бензойная кислота, (7,1 г (0,03 моля) 2-фтор-5-хлорсуль» фонилбензойной кислоты добавляют к раствору 9,3 г (0,06 моля) 2-и-хлорфенилэтил амина в 40 мл метиленхлорида при темпе50 ратуре ниже 15 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, осадок отделяют фильтрованием и растворяют его в 25 мл 1 н. водного раствора едкого натрв. Раствор дважды

55 промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Выпавший осадок 2-фтор-5-(2-(п-хлорфенил) -э тилам иносульфонил) -бе нзой ной кислоты в количестве 3,3 г перекриствллизовы- .

60 вают из этилацетата, его т. пл. 206-2OFft, 484686

Т. пл., С

Соединения

2-Пиперидин-5-(3,5-дипропилпиперидинсульфонил)—

-бензойная кислота

135-137, 2-Морфолин-5-(3-бензилоксипиперидинсульфонил)—

-бензойная кислота

178-178,5

161-164

2-Пиперидин-5-(цис-3,5-диметилпиперидинсульфонил)-5eнзойпая кислота

172-174

2-Диэтиламин-5-диэт илам инсульфонилб ензойная кислота

129-13 1,5

2-(3, 5-Диметилпиперидин)-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота

2-н-Бутиламин-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота

1 81-1 82

107-108

1 54-1 55,5

2-Пиперпдин-5-днэтилсульфамоилбензойная кислота

2-Дибути ламин-5-пи периди нсу льфонплб е нзой на я кислота

102-104

2-Дим ети лам и н-5- (3,5-д и м ет илпи перид инсульфонил)—

-бензойная кислота

195-196,5

2-Пиперидин-5-(1-гексаметилениминосульфонил)—

-бензойная кислота

136-137,5

2-(4-Метилпиперидин) -5-(4-метилпиперидпнсульфонил)-бензойная кислота

145-147

2-(1-Гексам етиленим ин) -5-(3,5-дим етилпи перидинI:

I сульфонил) -бензойная кислота

2-Пиперидин-5-(1-гептаметилениминосульфонил)-бензойная кислота

177-179

117-120

2-Пиперидин-5-f3-азабипикло. (3,2,2) -нонан-3-ил-сульфонил -бензойная кислота

2-(3 5-Диметилпиперидин)-5-дибутилсульфамоил-бензойная кислота

188-189

86-87,5

2-(3,5-Диметилпиперидин)-5-(пиперидинсульфонилбензойная кислота

19 1-193

2-(Ди-н-бутиламин) -5»(3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойная кислота

1 34,5-13 6

l eî), 1,5 r (0,04 моля) этого продукта сус-» пендируют в 20 мл хлороформа и добавляют

3,5 r (0,04 моля) пиперидина. Полученный ,прозрачный желтый раствор нагревают при температуре обратной перегонки в течение

1 ч, выпаривают в вакууме до смолы и растворяют в 1 н, растворе едкого натра в воде. Раствор дважды промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший оса-р док в количестве 1,7 г с т. пл. 1992-Пиперидин-5-пиперидинсульфонилбензойная кислота

200 С перекристаллизовывают из этилацетата.

Найдено, % . С 56,86; Н 5,50;

g 66,48.

Вычислено, %: С 56,80; Н 5,48)

4 6,63.

Пример 16. Приведенные ниже соединения получают по методике примера 14, 484686

18Продолжение табл.

17 о

Т. пл., С

Соединение

2-(3-Метилпиперидин)-5-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота

2-(3-Метилпиперидин)-5-пиперидинсульфонилбензой« ная кислота

142-144

173,5-175

2-Пирролиди нил»5-(3,5-ди м етилпипериди нсульфо нил)-бензойная кислота

202-203,5

Пример 17. 2-Амино-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойная кисло та.

2-фтор-5-(3,5-диметилпиперидинсуль- И фонил)-бензойную кислоту смешивают с

10 мл бензиламина и нагревают при о

100 С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме (10 мм рт. ст,) при 85 С до густого масла. о

После добавления 75 мл воды с юмошью концентрированной соляной кислоты высаi живают 2-бензилами н-5-(3,5-дим етилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 220-227 С, 25

1,9 r этого продукта растворяют в

50 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 200 мг палладия на угле в о течение ночи при 60 С. Отфильтрованный о, раствор выпаривают досуха, смывают 40мл З изопропилового спирта и дают кристаллизоваться из 10 мл раствора. Перекристаллизацпя из изопропилового спирта дает продукт с т. пп. 240-241оС

Найдено, %: С 53,73» Н 6,78; N 8,64.

С 14Н20О4 Щ2 $

Вычислено, %: С 53,82; Н 6,45;

N8,97.

Пример 18. 2-Изопропокси-5- @>

-(3-м етилпипериди нсульфонил) -пензой ная кислота.

2-Фтор-5-хлорсульфонилбензойная кислота реагирует с 3-метилпиперидином по методу примера 1; полученную 2-фтор-5-,д

-(3-м етилпипериди нсульфонил) -б ензбй ную кислоту (5 ммолей) нагревают на паровой бане в течение 3,5 ч в изопропиловом спирте (50 мл) с 5 ммолями гидрида натрия (56%-ная суспензия в минеральном щ масле), Реакционную смесь выпаривают досуха, затем растворяют в 50 мл воды.

После промывки эфиром, водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Затем кислый раствор экстрагируют . 55 эфиром и эфирный экстракт промывают во- ° дой и выпаривают до масла. Масло кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и гексана. Перекристаллизация из такой же смеси дает продукт с т. пл. 102-104 С..I 60

Найдено, %: С 56,13; Н 6,6. ц

И 3,66.

С Н О g$ (мол. вес. 341,4).

Вычислено, %: С 56,29; Н 5,79;

)q 4,10.

Пример 19. 2-Окси-5-(3-метилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.

5 Мм олей 2-фтор-5-(3-м етилнипери« динсульфонил)-бензойной кислоты и 25 мл

1 н. водного раствора едкого натра на гревают в течение ночи на паровой банэ.

Полученный после подкисления осадок перерастворяют в 2,5 н. растворе едкого натра и нагревание продолжают на паровой бане в течение 3,5 ч до окончания реакции. После подкисления концентрированной соляной кислотой получают крио сталлическпй продукт с т. пл. 189-19OC,) который очишают перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана.

Найдено, %: С 52,19; Н 5,75;

Й 4,52, С Н О Я 5 (мол. вес, 299,3).

Вычислено, %: С 52, 1 7» Н 5 73 °

И 4,68.

Пример 20. 2-Хлор-5-(2-оксопиперидинсульфойил)-бензойная кислота.

0,03 моля Д -амино-н-валерьяновой кислоты растворяют в 50 мл воды и 30 мл 1 н. водного раствора едкого натра. К этому раствору добавляют (0,03 моля 2-хлор-5-хлорсульфонилбен- зойной кислоты и 25 мл 2,5 н. едкого натра. После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшую 2-хлор-5-(4-карбокси- бутилсульфамоил)-бензойную кислоту перекристаллизовывают из смеси ацетон«этилацетат и получают продукт с т. пл. 173

175 С.

Найдено, %: С 43,06; Н 4,23;

g 3,90.

С Н О g$ С1 (мол. вес. 335,8).

Вычислено, %: С 42,92; Н 4,20; 4,17. !

484686

20; . 19

0,5 г 2-Хлор-5-(4-карбоксибутил)-сульфамоилбензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с 10 мл тионилхлорида, затем выпаривают, досуха и получают 2- хлор-5-(4-хлорфор- 5 м илбутилсульфам оил) -бе нзойную кислоту, 0,4 r этой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение .15ìHí с 10 мл ацетона и 2 мл воды, Прозрачный раствор выпаривают досуха. Остаток раст- 10 воряют в горячем метаноле и при добавлении смеси эфир-гексан получают 2-оксопиперидинсульфонильный продукт с т. пл.

207,5-209 С.

Найдено, %; С 45,30; Н 3,83;

Я 4,35.

С 2Н 2О5 85 С ь (мол. вес. 316,75).

12 12 5

Вычислено, %. С 45,36; Н 3:,61>

И 4,41.

Пример 21, 2-Хлор-5-(4-оксим етилпипериди псу льфонил) -6ензои ная кислота.

5,0 r 2-хлор-5-хлорсульфонилбензой- . ной кислоты добавляют к раствору 6,9 r

-пиперидинкарбонила в 40 мл метиленхлорида. Раствор нагревают с обратным холодилышком в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор выпаривают досуха, смолистый остаток растворяют в

1 н, растворе едкого натра л сделочной раствор дважды экстрагйруют эфиром.

Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и выпавший оса- З5 док отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из этплацетата дает кристаллы с т. пл. 185-187 С.

Таким же способом получают из соот ветствующих пиперидилкарби нолов следую- 40 шие продукты:

2-Хлор-5-(2-оксим етилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 136138 С.

2-хлор-5-(3-оксиметилпиперидинсуль 45 фонил)-бензойную кислоту с т. пл. 191: 193 С.

Пример 22, 2«Хлор-5-(4-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойная кислота. 50

5,0 г 2-хлор-5-(4-оксиметилпиперидинсульфонил)-бензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение ночи с 50 мл тионилхлорида; После выпаривании досуха остаток растворяют в 70 мл ацето- 55 на, добавляют 30 мл воды и смеси дают стоять при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем раствор фильтруют и выпаривают до половины объема, После добавления 20 мл воды выпадает масло, которое: 60

I кристаллизуется при перемешивании. Перекристаллизация из смеси ацетон:бензол да о ет продукт с .т. пл. 175-177 С.

Найдено, %: С 44,85; Н 4,62;

И 3,82.

С Н О gg С1, (мол. вес. 352,23).

Вычжлено, % . С 44,33g Н 4,29

N 3,98.

Таким же способом из продуктов предыдущего примера получают следующие хлорметильные соединения:

2-Хлор-5-(2-хлор м етилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т, пл. 134136 С. (2-Хлор-5-(3-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 190192 С.

Пример 23. 2-Хлор-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридилсульфо пил) -бензойная кислота.

25,5 r 2-хлор-5-хлорсульфэнплбецзойной кислоты малыми порциями добавляют в течение 5 мпн прп охлаждении к раствору 1,2,5,6-тетрагпдропириднна (25 г) в 200 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч реакционную смесь подкисляюг концентрированной соляной кислотой, Кристаллический осадок огфильтровывают и растворяют в 75 мл метиленхлорпда и 10 мл эфи- ра, После выпаривания до 50 мл добавляют до мутности гексан и получают кристаллы с т. пл. 180-182 С. о

2-Хлор-5-(3,4-диб ром пи пер иди нсульфонил)-бензойная кислота.

2,0 r 2-хлор-5«(1,2,5,6-тетрагидро« пиперидилсульфонил)-бензойной кислоты растворяют в 25 мл горячей уксусной кислоты. По каплям добавляют 3,0 мл брома при нагревании раствора в уксусной кислоте в течение 2 ч при 100 С. о

Раствор выпаривают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в 20 мл 1 н. едкого натра, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший смолисть ) стый осадок растворяют в эфире, который затем промывают водой. Продукт кристаллизуют при замене бензолом на паровой бане. Перекристаллизация из смеси ацетон-бензол дает очищенный продукт с т. пл. 17 6-1 7 8оС

Йайдено, %: С 31,11; Н 2,64;

Я 3,01.

С Н О g 5 Вч, С1 (мол. вес 161,6).

Вычислено, %: С 31,22; Н 2,62>

И 3,03.

Пример 24, 2-Хлор-5-(3 метокси-4-оксипинеридинсульфонил) -бензойная кислота. !

484686

4,0 г 2-хлор-5-(3,4-диоксипиперидинсульфонил)-бензойной кислоты нагревают в течение 16 ч при 90 С с 15. мл воды, 1,0 г и аОН и 0,5 мл диметилсульфача.

Диметилсульфат и ЙаОН добавляют в течение реакции для поддержания шелочности.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают эфиром и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и декантируют. Смолу растворяют в этилацетате и хроматографируют на силикагелевой колонке. ПроГ дуктовые фракции из промывки колонки идентифицируют с помощью бумажной хроматографии при проявлении смесью этилацетата и уксусной кислоты. После концентрации фракций из колонки получают о продукт с т. пл. 170-174 С.

Найдено, %: С 44,14; Н 4,66;

Д 3,74.

С Н O g 5С1 (мол. вес 349,8).

Вычислено, %; С 44,63; Н 4,61;

H 4,04, Пример 25. 2-Хлор-5-(4-метиленпиперидинсульфонил)-бензойная кислота.

0,5 r 2-Хлор-5-(4-хлорметилпиперидинсульфонил)-бензойной кислоты растворяют в 10 мл 5 н. едкого натра и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавлякт 10 мл воды и смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок хроматографируют на спликагелевой колонке (10 г), проявление ведут смесью 1:7 бензол- гексан, содержащей. 5% уксусной кислоты. Из первой фракции выделяют

2-хлор-5-(4-метпленпиперипинсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 157-160 С.

Найдено, %: С 49,71; Н 4,44;

Й 4,28, С H O N5 С1 (мол. вес 316), Вычислено, %: С 49,44; H 4,47;

М 4,44.

Таким же способом из соответствующих 5-хлорметилпиперидинсульфзнилбензойных кислот получают следующие соединения:

2-хлор-5-(3-метиленпиперидпнсульфонил)-бензойную кислоту с т. пл. 165171 С;

2-Бром-5-(3-м етиленпипериди нсульфюнил)-бензойную кислоту с т. пл. 158163оС„

Пример 26. 2-Бром-5-тиоморфолинсульфонплбензойная кислоте, Этот продукт получают по реакции 261рсзм . .-хтторсъ- Jn.фониртб нзойной кислоты

15 с. избытком тиоморфолина в метиленхлориде. о

Этот продукт с т. пл. 195,5-197,5 С очищают растворением в водном едком натре, кристаллизацией при подкислении щелочного раствора и перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан.

Найдено, ": С 36,24; Н 3,49;

Й 3,96.

С Н О Й5 28z (мол. вес 366,26).

11 12 4

Вычислено, %. С 36,07; Н 3,30;

Й 3,82. ч -Окись 2-бром-тиоморфолинсульфонилбензойной кислоты.

1,8 г (5 ммоля) предыдущего продукч.а окисляют обработкой 0,55 MJI (5,5 ммоля)

30%-ной перекиси водорода в 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают на паровой бане в Ie÷åíIIå 40 мин. и

20 охлаждают. Полученный кристаллический продукт в количестве 1,5 г с т. пл. 137139 С выделяк:т фильтрованием, промывают уксусной кислотой н метанолом.

Найдено, %: С 34,59; Н 3,20;

g 3,46.

С Н О g 5 Вч, (мол. вес 382,26).

11 12 5

Вычислено, ". С 34,5 6; Н 3,16;

И 3,66.

Пример 27. 2-Хлор-5-(3,5-диЗО мотилпиперидинсульфюнил) -GeHao>uIxnopIto.

6,0 г 2-хлор-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил) - бензойной кислоты нагревают с обратныл холодильником в течение

2,5 ч с 50 л1л тионилхлорида, зател выпаривакл досуха, Остаток растирают с

200 мл горячей смеси бензол-гексан (1:1), фильтруют и выпаривают; получают о сухой продукт с т. пл. 164-166,5 С.

Й вЂ” 2-Хлор-5-(цис-3, 5-диметилпипе40 ридинсульфонил)-бензоил1-глнцин.

2 л4 г 2-Хлор-5-(цис-3,5-димет лпиперидинсульфонил)-бензоилхлорида и 525 r глицина расчворяют в 30 мл воды, 30 мл ацетона и 14 мл 1 н. едкого натра, После

45 перемешивания при комнатной температуре в течение около 25 мин реакционную смесь подкисляют конттентрированной соляной кислотой. Выпавшее вещество перекристаллизовывают из ацетона (25 мп) — гекса50 на (40 мп) и получают продукт с т. пл.

189,5-191,5 С.

Найдено, %: G 49,55; Н 5,43;

И 7,19.

H O Я $ С 1, (мол, вес 388,8)

16 21 5 2

Вычислено, %: С 49 4 1, Н 5,44;

К 7,20.

Г1 р и м е р 28. Й -(2-хлор-5-(цис-3,5-диметилпиперидинсульфзнил)-бензоил)—

60 4-еминомесляная кислоте.

484686

М-80 СООН

w саов

1 (СН ) —, Составитель Т.Титова

Редактор Д,Емельянова Техред Н.Ханеева Корректор Н. Аук

Изд. М.: > - Тираж 575

Подписное

Заказ 47È

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий

Москва, fl3p35, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская иаб., 24

23

1 75 r 2-хлор-5-(цис-3,5-диметилпипериI динсульфонил)-бензоилхлорида добавляют к раствору 0 54 г 4-аминомасляной кислоты в 30 мл воды, 30 мл ацетона и 10 мл

1 кого натра, Г1осле перемешивания н. ед не05ч при комнатной температуре в течение, ч ацетон отгоняют и водный раствор подкисля- ют концентрированной соляной кислотои.

Осадок растворяют в 50 мл горячей смеси ацетона и м етанола (1: 1) и упаривают до }p половины объема. Для кристаллизации про-. дукта добавляют гексан, т. пл. 193»195 С, Найдено, %: С 51,43; Н 5 86;

Я 6,47.

С Н О g 5 Ci (мол. вес 416,9) д

18 25 5 2

Вычислено, %: С 51,85; Н 6,04;

Я 6,72.

Предмет изобретения

Способ получения 2-замешенных 5-сульфамоилбензойных кислот обшей формулы 1 где А - водород, низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, бензил пти фенил;

В - радикал где A = 0-3;

Я1 и Ц - водород, хлор, бром, алкил или апкоксигруппа с 14 атомами углеро« да, карбокси-, бензилоксигруппа, трифторметил, фенил или бензил;

V4 - амино-, моно или ди-низшая алкил: амино-, пиперидино-, моно- или ди-низшая алкилпиперидиногруппа; если А водород или низший алкил, то В24 низший алкил или циклоалкил с 5-8 углеродными атомами; при этом А и В вместе с атомом азота, к которому они присоеди иены, могут образовывать гетероцикличе« ское кольцо, например морфолин, тиоморфолин, пиперазинил, гексаметиленимин, гептам етиле ними и, октам етиле ними н, 3-азабицикло-(3,2,2)-нопенил, тетрагидропиридил или моно-или дизамешенные производные этих гетероциклических колец, причем заместителями могут быть алкил, алкилок- сигруппа пли алкилокспалкпл с 1-4 атомамп углерода в каждой алкильной группе, окспгруппа хлор, бром, трпфторметил, фенил, толил, бензнл, бензилоксигруппа, хлормегил илп оксиметил; или гегероциклическое кольцо может представлять собой незамешенный илп моно- или ди замешенный пиперпдин, причем заместителями мо-1-ут быть алкил, алкилокс п руппа или алкилоксиалкил с 1- 1 атомами углерода в каждой алкильной группе, оксигруппа, хлор, бром, трифгорметил, окси, фенил, топил, бензил, бензилокспгпчппа. бензилоксиметил, «хлорметил или окснметил или их амидов, низших алкиловых эфиров или солей, о тл и ч а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы 11

А где A и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы Г!

И-Ii )

40 где Ц и Я - одинаковые или различ-"

И ные, означают алкил с 1-6 углеродными атомами, а вместе образуют пиперидиновое кольцо, с последуюшим выделени-» ем целевого продукта в сюбодном виде или в виде амида, низшего алкилового эфира или соли известным способом.