Способ получения 6,6,9 -трифторпрегнанов

 

! и к, ИЗОБРЕТЕНИЯ. .- T!I ! О .! I — 1(. (I I1 492079

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) ДоllолIIIITO:I! III !É Ii Iь1TсIITу (22) За11влс11о 22.04.71 (21) 1649088 23-4 (23) Приоритет (32) 22.04.70 (51) М. Кл. С 07с 169/30 г Уа Р "" """" (з1) з1002 (33) СШЛ

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 15.11.75. Бюллетснь ¹ 42

Дата опубликования описания 04.05.76 (72) Лвторы изобретения

Иностранец

Ричард Меррилл Скрибнер (СШЛ) Иностранная фирма

«Э. И. Дюпон де Немур энд Компани» (CILIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,6,9а-ТРИФТОРПРЕГНАНОВ,,1-1

0Г!

Кз

15 в которой Кз имеет указанные значения, каждый пз К! и R -, которые могут быть одпнаковымп нли различными, представляет собой во20 дород плп низший алкапоил, и Х представляет собой фтор пли хлор, в соотвстствующий

21-бром-3-низший алканоплоксн- илп 21-бром3-оксппрсгпан, послсдшгй окисляют хромовой кислотой в соответствующий 17о.-окси- илп

25 низший алканоилокси-21-бромпрегнан-3,20дион, который подвергают взаимодействию с ацстатом серебра в присутствии, если это необходимо, уксусной кислоты и/пли воды, и в том случас, если вода отсутствует, продукт

30 реакции обраоатывают годой и получают 6,6дифтор-21-ацстокси-1io. - оксппрегн - 4 - ен— 0H

ОН

Вз

У F

Изобретение относится к области получения новых производных 6,6,9z-трифторпрегнанов, обладающих высокой физиолоп1чсской IêTIIIIн остью.

Известен способ получения 6-6-дифторпрсгн4-ен-3,20 - диона путем фторирования с помощью четырехфтористой серы 3-ацетокси5а-фтор-6-кетостероидов с последующим введением 3-кетогруппировки известными способами.

Однако процесс, описываемый в известном способе, не может быть применен в случае

17сс,21 - диоксистероидов, черезвычайно легко подвергающихся D-гомоизомеризацни в кислых и щелочных условиях.

Предлагаемый способ позволяет получить новые, не описанные ранее 6,6,9и-трифторпрегнаны, обладающие высокой физиологической активностью.

Описывают способ получения 6,6,9 -трнфторпрегнанов общей формулы I и которой p представ.1яст собой водород или i- или )3-мстил. 1 --- водород нли низший алКап011;1, Зан, .!O I Ill; 1Цllйе11 В TO:!I, I TO OPOlllIIP IOT сосд1111cllllc обlцсй форм лы 11

492079

3,20-дион, в котором по усмотрению гидролизуют 21-ацетоксигруппу и подвергают полученное соединение микробиологическому окислению по Си, затем ацетилируют 21-оксигруппу и дегидрируют образующееся соединение в

Л "-стероид, взаимодействием которого с бромноватистой кислотой получают 9а-бром11р-оксистероид, последний обрабатывают основанием и образующийся при этом 9,11-эпоксид подвергают взаимодействию с фтористоводородной кислотой и выделяют целевой продукт известными приемами.

Бромирование 21-метильной группы проводят предпочтительно в растворе диоксана, так как в его присутствии окисление 3-оксигруппы бромом минимально, при температуре предпочтительно не выше 75 С.

Окисление 21-бром - 3 — оксистероида производят предпочтительно водной хромовой кислотой в смешивающемся с водой эфире или кетоне, например диоксане, тетрагидрофуране или метилэтпловом кетоне, предпочтительно при комнатной температуре или ниже.

Ацетоксилирование 21-положения проводят смесью апетата натрия и ацетата серебра во влажной уксусной кислоте прн предпо- тите7ьном соотношении количеств соли серебра и

21-бромстероида 1: 1 и предпочтительно при температуре кипения растворителя. Гидро.7пз

21-ацетокснгруппы проводят обычными способами, например с помощью карбоната натрия или калия, предпочтительно при комнатной темпер атуре.

Микробиологическое гидроксилирование осуществляется известным способом с помощью культур Curvularia linata и7«Curvularia paIIescens.

Введение Л "-связи осуществляется после ацетилирования 21-оксигруппы действием Nбромацетамида, двуокиси серы и пиридина.

Пример 1. a) Смесь 1 л пиридина и

325 r 313, 17ас-диокси- l ба-метилпрегн-5-ен-20она обрабатывают через капельную воронку уксусным ангидридом (200 мл), нагревают до

65 — 70 С, выдерживают при этой температуре в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают при сильном перемешивапии в 6 л воды. Через полчаса твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают чистой водой и высушивают до постоянного веса в вакууме при 110 — 120 С. Получают 350 г 17а-окси-ЗР-ацетокси-lба-метилпрегн5-ен-20-он (III) с выходом 94%. ПМР (CDC13, ГМЯ) при 60 мгц, гц: 322 (широкая полоса, 1, " — 6 винил), 134 (S, 3 С вЂ” 21 СН,), 121 (S,З, 0AC), 61(3, S, С вЂ” 19 СНз), 54(3, d, 1=7 гц, С вЂ” 16 СНз) 48(3, S, С вЂ” 18 СНз). б) К смеси 120 г гидрата паратолуолсульфокислоты в 1 л уксусного ангидрида прибавляют 200 г моноацетата III. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 — 5 ч. Ацетилирование при более высокой температуре или более продолжительное время (более 5 ч), способствует нежелательной

D-гомоизомсризации стероида. Реакционную смесь выливают при псремешиваппи в о л ды и по мсрс надобности охлая;да|от льдом так, чтобы температура нс превышала 40"C.

После перемешивания в течение 4 ч воду,Lcкантируют с твердого вещества, и заменяют чистой водой.

Спустя еще 1 ч твердое вещество отфильтровывают, растворяют в 1,5 л хлористого метилена, промывают последовательно насыщен10 ным водным раствором бикарбоната натрия и хлористого натрия и вы, унппзают над MgSO .

Получают Зр, 17а-диацетокси- l ба-метилпрегн-5-ен-20-îí IV (164 г, выход 67%), т. пл.

173 С (метанол ЯМР H (CDC13, TMS) при

60 мгц, гц: 326 (широкая полоса, 1, С вЂ” 6 винил), 130(S, 3, С вЂ” 21 СН,), 122(S при 500гц

S. %., 6, С вЂ” 3 и С вЂ” 17 OAc), 62(S, 3, С вЂ” 19

СНз), 54(d, 3, 1=7 гц, С вЂ” 16 СНз), 42(S, .3, С вЂ” 18 СНз).

20 в) Смесь 75 г диацетата, 300 мл хлористого метилена и 10 г сухого фтористого натрия в полиэтиленовой бутыли продувают азотом через полиэтиленовый барботер, а затем в перемешиваемую смесь вводят 24 — 27 г фтористо25 го нитрозила при барботировапии в течение б — 8 ч. Реакционную смесь продувают азотом, разбавляют дополнительным количеством хлористого метилена и промывают последовате:ипо насьцценным раствором бикарбопата натÇ0 рия и хлористого натрия. Раствор затем выпаривают и в результате по,7уча1от сырой 6-нитримиíî-ЗД, 17а - диацетокси - 5а - фтор-láo.метилпрегнан-20-оп IV а, который в бензоле выливают на нейтральный глинозем сорта 3

35 (1,8 кг), элюируют бензолом (6 л) . После кристаллизации из ацетона получают ЗР, 17адиацетокси - 5а - фтор - 1 áo. - метилпрегнан6,20-дион V (56 г), т. пл. 254 — 257 С.

ЯМР— Н (СРС1з, TMS), при 60 мгц, гц: (S, 3, 40 С вЂ” 21 СНз, 121(S при 500 гц S. %., 6, С вЂ” 3 и

С вЂ” 17 ОАС), 54(d, 1=8 гц, 3, С вЂ” 16 СНз), 50(S, 3, С вЂ” 19 СНз), 40(S, 3, С вЂ” 18 СНз). Соединение VI идентично веществу, приготовленному несколько иным способом и имеющему

45 приведенный ниже состав.

Найдено, %. С 67,26; Н 7,95.

Сз6Нз 1 Оз.

Вычислено, %: С 67,1; Н 8,03. г) Раствор Фторкетона V (75 г) в 300 мл

50 хлористого метилена в автоклаве на 1 л обрабатывают 7,5 мч воды и î лаждают смесью твердой углекислоты и ацетона. Автоклав эвакуируют, добавляют смесь четырехфтористой серы и фтористого водорода и перемешивают

55 при 20+-1 С ь течение 10 ч. Реакционную смесь промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают над МАМБО, отфильтровывают и б0 упаривгют. В некоторых случаях полученный

31з, 17c. - диацетоксп - 5o., б, б - трифтор-lбаметилпрсгнап - 20 - он Л достаточно чист для непосредственной кристаллизации из смеси хлористый метилен-метанол. Чаще всего его

65 подвергают хроматографии на «Флоризиле»

492079 (— 1,35 кг). В колонку, приготовленную в гекc3IIE, вводят раствор стероида в бензоле и элюируют гексаном (2 л), затем смесью 5%ного ацетона в гексапе (2 л), и затем смесью

20%-ного ацетона в гексане (15 л). Фракции объединяют на ocHoB3EIHH данных ЯМР. Обычно элюируемое вещество имеет большое содержание D-гомотрифторстероида (отсутствуют С вЂ” 18 СНз при 43 гц и С вЂ” 21 СНз при

131 гц, 60 мгц ЯМР. Умеренные количества такого стероида легко удал1пот пз вещества

VI кристаллизацией из xëîðèñòîãî метиленаметанола, поскольку первый легко растворяется в метаноле.

Большую часть соединения т I элюируют смесью 20% -ного ацетона в гексане. Небольшое количество исходного фторкетона U элюируют в последних фракциях. Кристаллизация из хлористого метилена-метанола дает соединение VI (25 — 40 г, выход 33 — 53%, т. пл.

263 С), ЯМР (CDCIIB TMS), прп 60 мгц, гц: (S, 3. ОЛС), 121(S, 3, ОАС, 131(S, 3. С вЂ” 21

СНз), 61., 64. 67(t, 3, С вЂ” 19 СНз расщепленное Г), 54(d, 1=7 гц, 3, С вЂ” 16 СНз), 43(8, 3, С вЂ” 18 СНз), Полученное таким образом вещество Vl идентично веществу, приготовленному в подобных условиях, и имеющему приведснный ниже анализ.

Найдено,",„: С 64,10; Н 7,51; F 11,58.

СззНзЮзОз

Вычислено, /0. С 64,1; H 7,68; F 11,7. д) Раствор Зр, 17а-диацетокси-5х, 6, 6-трифтор-16я-метилпрегнан-20-она (трифторстероид VI. 0 г) в тетрагидрофуране 450 in) добавляют при перемешивании под азотом к смеси 1 н. раствора NaOH (112 мл) и метанола (300 мл). Суспензию перемешивают в атмосфере азота в течение 18 — 24 ч при комнатной температуре. Через 1 ч раствор становится прозрачным, его концентрируют в вакууме приблизительно до 300 мл, выливают в воду и экстр агируют несколько раз этилацетатом, экстракт промывают 5%-ным раствором бикарбоната ii«трия, затем водой, высушивают и упаривают. После кристаллизации из ацетона-гексана и сушки в вакууме при 60 С получают белое твердое вещество Зр-окси-17а-ацетокси- I ác.-метил--ci, 6, 6-трпфторпрегнан-20он 11 (44 г. выход 96%, т. пл. 211 — 215 С).

ЯМР подтвег>кдает структуру.

Найдено, % .. С 64,62; Н 7,36; Г 16,80.

Сз4НзГз01.

Вычислено, %: С 64,8; Н 7,95; Г 12,8. е) Раствор (44 г) моноацстата II в 400 мл иоксана выдерживают при 60 — 63 С, прп перемешивании прибавляют по каплям (17,7 г, 5,7 мл) раствор брома в 125 мл диоксана в течение 30 — 40 MHEI. Несколько минут после зкончания добавления ра"твор показывает от,>ицательный результат на влажной индикаторной йодкрахмальной бумаrc. Реакционную с Ipcb сраз же Охлажлаfoт приолизите,чьно ло

30 С и немедленно упаривают почти досуха в вакуу,to. Остаточнь1Й сироп растворяют в псоольшом количестве метанола и опять упа5

>3

50 дд

65 рива1от в вакууме. В результатс получаюг стекловидное вещество, прп криста,1лпзацип которого из метанола (100 мл) и сушки в вакууме в теченпе 18 — 24 ч получают чистый

21 - бром - 3(з - окси - 17сс - ацетокси - 5 .. 6, 6трифтор-16сс-метплпрегнан-20-он 11 (37,4 г, выход 76,/О, т. пл. 117 — 119 С).

Соединение VII также можно приготовить бромпрованием Зр, 17а-дпгцетата 4 I прп приблизительно 55 С. прп этом получают 21-бром

Зр, 17а — дпапетоксп - 5г., 6,6 - трифтор - 16аметилпрсгнан-20-он, который гп1лролизуют с помо1цью водного раствора хлорпстог0 водорода в метаноле. ж) Ii pacTBopi. 24 г 21-брoмстеpоi1дq i EI в

G00 ilл ацетона прп перемешпванш1 при компатнoll температуре прибавляют по каплям

-17 мл хромовой кислоты (смесь 26,7 г трехокиси хрома 11 23 мл концептрировагп ой сернОЙ к11слоты P3303B 1310Т ВОДОЙ до Ооъсма

100 мл) до поягле11ия легкого;и тарного цвета. Затем смесь перемешивают в течение пол iI3c3 прп комнатно 1 тсмпер атх ре, жидкость сливают с нерастворимого зеленого твердого вещества. которое смсшив310Т с ми количеством волы лля растворения неорганических солей, и затем прпбавля1от прп перемешпвап;1и обратно к раствору ацетона. Через

5 iiIIIH CiieCb iiC51 IIHO разбавля101 Bojoli ло

06 bpii13 1,8 л, ox,13ждают 113 льлт и QTlpH IbTровывают кристаллический ликетоп, тщательпо промывают его водой и высуш;1в,loT в вакууме прп 60 С в течение 24 ч. получают 21бром - 17n - ацетоксп - 16а — метил - 5а, 6, Gтрифторпрегнан — 3,20-дион VIII (23.68 r, выход 98%). ЯМР (СВС1з — TMS), при 60 мгц, гц: 233(S. 2, СОСН.Вг), 130(S, 3, ОЛс), 71, 73(d, 3, С вЂ” 19 СНз), 57, 50 (d, 3, С вЂ” 16 СНз), 49(S, С вЂ” 18 СНз). Идентичное соединение, приготовленное в подобных условиях, имеет т. пл. 230 †2 С. з) Смесь 35 r ацетата натрия, 500 мл ледяной уксусной кислоты, 25 r ацетата серебра, 2.5 in воды и 25,6 г дикетопа IV нагревают с обратным хололпльником в атмосфере азота и в темноте в течсп»е. 1 ч. Получсн1ую черную смесь охлаждают и отфильтровывают для удаления солей серебра. фпльтрат концентрируют в вакууме лля удаления большей части уксусной кислоты. Вязкую массу твердых веЩЕСТВ и УКСУCiloli К11С IOTI I СМЕН!ПВ310Т С ВОДОЙ (2 л) и отфпльтровыва1от, Выделен стеропд промывают водой и растворяют в этилацетатс. Отфильтрованные соли ссребра тщательно IipoilbiB310T этпла11статом, и объединенные этплацетатные растворы промывают взятымп в избытке насыщенным p3cTBopoì бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Остаточное твердое вещество в бензоле наносят на <:Флорпзил» (0,45 кг) и элюиру1от сначала гекс31о», затем ciiccbio 20%-ного ацетОна в гексане. и 1Io, 1ysaI0T после крпсталлизацпп пз ацетона Ii промывания небольшим количеством холодного ацетона бесцвет rble иг492079 лы 6,6 - дифтор - 17 - окси - 21 — ацетокси16сс - мстилпрегн - 4 — ен-3,20-циона IX (13,8 г, выход 64 p). ЯМР (СРС1з, TAIS) при 60 мгц; гц: 377, 373(d, 1, С- 4 винил), 295, 291(d, 2, СН.ОЛс), 128(S, С вЂ” 21 ОЛс), 76, 74(d, 3, С вЂ” 19 СНз), 58, 51(d, 3, С вЂ” 16 СНз), 48(S, 3, С вЂ” 18 СН2), Идентичное соединение, приготовлепное в подобных условиях, имеет т. пл.

213 — 215 С. УФ (Et ОН) 228(12,400); ИК (СНСlз), 2,78, 2,87, 3,37, 3,47, 5,73, 5,79, 5,93.

Найдено /p: С 65 85 Н 7,48

С24Н32Г205Вычнслсно, /p . С 65,6; Е-I 7,35. и) 7 05 r (51 моль) карбопата калия в

100 мл воды обрабатывают 425 мл метанола и затем 250 мл тстрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником при пропусканни азота в тсчеппс 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и атмосфере азота, и обрабатывают 21-ацетатом ?Х (21, 95 г, 50 моль) . Смсс перемешивают под азотом в тсчснис 2 ч при комнатной температуре. Прозрачный желтый раствор подкисляют 5 мл ледяной уксусной кислоты и концентрируют в вакууме приблизительно до 200 мл, остаток смешивают с водой и экстрагируют 600 мл хлористого метилена, Экстракт промывают последовательно

5Рр-ным раствором бпкарбсната натрия и IIBсыщенным хлористым натрием, высушивают

Na2SO.I н концентрируют приблизительно до

300 мл. Затем медленно прибавляют горячий циклогексан к кипящему хлористому метилспу, и смесь концентрируют до объема 200 мл при продолжительном кипении и сильном псремсшивании. После охлаждения до комнатной температуры II фильтрования получают

6,6-цифтор - 17ср — 21 — диокси - 16 - метилпрегн - 4 - сн - 3,20 - дион Х (17,2 г) . Путем концентрации маточного раствора приблизительно до 75 мл выделяют дополнительно 1,8 г вещества X. Общий выход 96",, после сушки в течспие ночи при комнатной температуре в вакууме. В полученном таким образом соединении Х содержится около 1 — -3 моль циклогексана па 1 моль стероида.

После нагревания соединение Х имеет т, пл.

202 — 207 C. ЯМР (CDCI., TNS) при 60 мгц, гц: 380, 376(d, 1, С вЂ” 4 винил), 293, 274, 266, 245 (два дублета (А, В), 2, СОСН2ОН), 87(S.

3, 78, циклогсксан), 76, 74 (d, 3, С вЂ” 19 CHр), 60, 53(d, 3, С вЂ” 16 СНз), 48(S. 3, С вЂ” 18 CH2)

Найдено, /р.. С 68,62; Н 8,13; F 8,62.

С22Нзр1" 204 1/ÇCpHI2.

Вычислено, /р. С 68,7; Н 9,90; Г 8,95.

УФ (EtOH) 228 (12500. исправленное для

1/3 моль цпклогексана), ИК(СНС12) 2,78, 2,89, 3, 41, 3,48, 5,96, а2 +1 (с=-0,5 СНСlp) ..

Найдено, масс-спектр: 396, 2118.

Вычислено, масс-спектр: 396, 2112. к) Стероид Х микробиологически гидроксилируют с помощью культуры Curvularia u получают 6,6 - дпфтор - 11р, 17г., 21-триокси16а — мстилпрегп - 4 - ен - 3,20 - дион XI, т. пл.

-220 С.

"0

2р

43

65 ) Стсроиl, XI микробиочогически дсги)риру от с помощью Arthrobacter simplex, получают 6,6-дифтор- l l р, 17I>., 21-триокси-16а-метилпрсгна-1,4-диен-3,20-дион Xl I, т. пл. — 228 С.

УФ (Е1ОН) 238 (14, 600) . м) Триол XII (1 г) в сухом пиридине (15 мл) в атмосфере азота охлаждают на 1едяной бане и добавляют уксусный ангидрид (1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и затем выливают в воду (200 мл), перемешивают в течение получаса и отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат при 100 С в вакууме и получая>т 6,6-дифтор-11р, 17сс-диокrII-21-ацстокси-16а- мстилпрегна — 1,4 - дисн

3,20 - дион XIII (0,96 г), т. пл. 230--232 C. и) О 959 r ацетата XIII и 0,375 г перекристаллизованного Л -бромацстамида в 11 мл сухого пиридина (выход продукта реакции зависит от степени сухости пиридина) перемешивают при комнатной температуре в течение

30 мин, затем ох..аждают примерно до 10 С и добавляют небольшой избыток двуокиси серы, затем по каплям прибавляют 35 мл воды и смесь выдер>кивают при 5 С в течение ночи, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают белые кристаллы 6,6-дифтор-17а - окси21 — ." етокси - 16 - метилпрегна-1, 4, 9 (11)— трисн — 3,20 — диона XIV (0,769 г, выход 84 /р, т. пл. 151 --163 С), ЯМР (СРС12) при 60 мгц, гц: 345 (2, d, ?=5 гц, С вЂ” 11); TCX (силикагель. 2: 1 CHC12 — эфир), К =О,ЗО. о) 1,07 г (2,5 моль) триена XIV в 50 мл IIIoI4caIIa, на содер>кащего перекиси, и 1,7 мл

0,5 и. хлорной кислоты прибавляют постепенно к 0,7 г (5,5 моль) Л -бромацетамида и кристаллизуют из хлороформа-гексана в течение — 1 ч. Через 2 ч при комнатной температуре добавляют небольшой избыток водного бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают 5Р/р -ным бикарбонатом натрия, высушивают, выпаривают и в результате получают стекловидное вещество (1,44 г) .

Последнее, как было показано ЯМРспектроскопией и ТСХ, включает 70 /р 9cvбром-6,6 - дифтор - 111р, 17сс - диокси-21-ацетоксп- l áo.— метилпрегна - 1,4 - дисн - 3,20 - диона XV и 20Р р неизменного вещества XIV. Повтор ая обработка дает стекловидное вещество, содер>кащее около 90Р/р 9-бром-11-оксистероида. Это стекловидное вещество растворяют в этаноле и выпаривают досуха перед тем, как перейти к следующей стадии. п) 0,94 г бромгидрина XV (9-бром-11-оксистсроид) и 1,5 г сухого ацетата калия в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем — 25 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении. Смесь охлаждают на льду и по каплям добавляют

75 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают при

76 С/0,1 мм рт. ст., в результате получают неочищенный 6,6-дифтор-9(3, 11р-эпокси-17р4-окси - 21 - ацетокси - 164 - метилпрегна - 1,4диен-3,20-дион XVI (758 мг, выход 95Р/р). По492079 следующей кристаллизацией из хлористого метилена-метанола выделяют 499 мг соединения XVI с т. пл. 211 — 222 С.

Найдено, масс-спектр: 450, 1853.

C24H»E,О,, Вычислено, масс-спектр: 4 О, 1854.

В ЯМР-спектре при 94гц (при бОмгц) регистрируется острый синглет, соответствующий мстилу С вЂ” 19, что отличает era от спектров вссх других подвергнутых анализу б,б-дифторстероидов, например 9а-гало-II(-олов и 9,11диснов. В их ФМР-спектре С вЂ” 19 мстилу отвечают дублеты.

Хроматография на «Силикар СС- — 7» маточных растворов, получаемых кристаллизацией всгцества XVI, даст при элюировании гаксаном-хлороформом (1: 2) 80 мг соединения

XVI, при перекристаллизации которого из мстанола получают 39 мг вещества XVI с т. пл.

211 — 218 С. Общий выход кристаллического соединения XVI 62%, р) 10 м7 смеси фтористого водорода и мочсвины из 300 г мочевины и 400 r сухого фтористого водорода в полиэтиленовой бутыли обрабатывают 478 г эпоксида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливают в 35 мл концентрированной гидроокиси аммония, охлажденной льдом, экстрагируют хлористым метиленом, промывают экстракт водой и выпаривают растворитель. Получают 483 мг сырого продукта, который растворяют в 5 мл хлороформе, обрабатывают 2 каплями уксусного ангидрида и одной каплей пиридина, слегка подогревают и пропускают через колонку «Силикар CC — 7» (100 г), с использованием в качестве элюанта смеси этилацетата с хлороформом (1: 9). Кристаллизация из ацетона-циклогексана дает 320 мг 6, 6, 9а-трифтор - 1117, 17o: - диокси-21-ацетокси-láo.-метилпрегна - 1,4 — диен - 3,20 - диона XVII, выход 64%, т. пл. 227 — 231 С, гомогенный по

ТСХ на силикагеле (СНС4 — эфир, 1: 1);

УФ (EtOH) 233 (14,400) .

Найдено, масс-спектр: 470, 1903.

Cg! HggFgOg

Вычислено, масс-спектр: 470, 1916.

Н вЂ” ЯМР (в CDCIg) при 60 мгц, гц: 52,61 (3, d, 16 — СНз), 61 (3, S, 18 — СНз), 94,97 (3, d, 19 — СНЗ), 296(2, S, 21 — СН2), 375, 378(1, С вЂ” 4 винил) 385, 433, 440 (2, d, С вЂ” 1,2 винил).

Пример 2. Следуя общей методике примера 1, (м, р, ж) соединение XI последовательно превращают в б,б-дифтор-11р, 17а-дизкси - 21 - ацетокси - 1 ба - метилпрегн - 4-снl,20 - дион XVIII, т. пл. 215 — 218 С. далее в э,б-дифтор-17а - окси — 21 - ацетокси - l ác.метилпрегна - 4,9(11) - диен - 3,20 - дион Х!Х (выход — 90%, т. пл. 207,5 — 208,5 С) .

В ЯМР-спектре (в СРС1З) - два дублетных, вини IhHb!Y протона при 335 и 375 гц (60 мгц), далее — в 6,6 - дифтор - 9c. - бром - 11р, 17адиокси - 21 - ацетокси - 1 ба - метилпрсгн - 4ен - 3,20 - дион ХХ (выход — 90%, т. пл. 160—

180 С, разложение), далее в б,б-дифтор-9р, 1117 - эпоксн — 17c. — оксп - 21 - ацетоксп - lбаметилпрегн - 4 - ен — 3,20 - дион XXI, т. пл.

215 — 220 С. В ЯМР-спектре (СРС1 ТМ5)— острый синглет при 91 гц (60 мгц), соответст5 вующий С вЂ” 19 метилу, далее в 6.6,9а - трпфтор - 11р, 17а - диоксн - 21 - ацетокси - lбаметилпрсгн-4-сн-3,20-дион ХХ11, кристаллпзуемый нз метанола (выход 70О/О, т. пл. 200—

203 С), и наконец, в 6,6,9а-трифтор-11$, 17o., 10 21 - триоксп - 1ба - метплпрсгн — 4 - ен - 3,20дион 1, крпсталлпзованный из ацетона-циклогексана, т. пл. 228 — 233 С; УФ (EtOH), 233 (13,800) . Последний подвергают реакции с хлористым ппвалоплом в ппрпдпнс прп ком15 натной температуре. и в результате после кристал 7l!çà!|èè из мстано1а получают 6,6,9а-трифтор - 11P, 17o. — днокси - 21 — ппвалилоксиI ба — мстплпрсгн-4-сн-3,20-дион, т. пл, 203—

208 С, гомогенный по ТСХ.

20 Найдено, масс-спектр: 514, 2520.

CgyHg; FaOg.

Вычислено, масс-спектр: 514, 2544.

Формула изобретения

25 Способ получения 6,6,9а - трифторпрегнанов общей форм1 лы 1 —.ОК

0Н у

F F

35 в которой R представляет собой водород илп а- или р-метил, Р-водород или низший алканоил, отчнчd!Om,èйся тем, что бромируют соединение общей формулы II

0В

Fi

B." 0

ХГ F

50 в которой R имеет указанные значения, каждый из R и R - которые могут быть одинаковыми плп различными, представляет собой водород или низший алканонл, и Х представляет собой фтор плн хлор, в соответствующий 21бром-3-низший алканоилокси- пли 21-бром-3оксипрегнан, последний окисляют хромовой кислотой в соответствующий 17а-окси- или

@ низший алканоплокси-21-бромпрегнан - 3,20дион, который подвергают взаимодействию с ацстатом серебра в присутствии, если это необходимо, уксусной кислоты и/пли воды, и в том случае, если вода отсутствует, продукт

55 реакции обрабатывают водой и получают б,б492079

Составитель Т. Илюхина

1зедактор Л. Новожилова Техред Е. Митрофанова Корректор T. Добровольская

Заказ 71! /13 Изд, ЛЪ 196.) Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раугиская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 дифтор - 21 - ацетокси - 17а - оксипрегн - 4ен-3,20-дион, в котором по усмотрению гидролизуют 21-ацетоксигруппу, и подвергают полученное соединение микробиологическому окисленгно по С», и дегидратируют образующееся соединение в Л "-стероид, взаимодействием которого с бромноватистой кислотой IIQлучают 9а-бром-11р - оксистероид, последний обрабатывают основанием и образующийся при этом 9,11-эпоксид подвергают взаимодей5 ствию с фтористоводородной кислотой и выделяют целевой продукт известными приемами,