Способ получения 3-замещенных 1,4,5,6-тетрагидропиридинов или их солей или ацилпроизводных

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.11.72 (21) 1853807/23-4 (23) Приоритет (32) 30.11,71

07.07.72 (51) М. Кл. С 07d 31/00 (33) США (31) 203479

269901

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 05.12.75. Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 27.07.76 (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) (72) Лвтор изобретения

Иностранец

Хэррис Барт Ренфроу (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ

1,4,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ИЛИ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ

1 2

l5

Изобретение относится х способу получе,ния новых производных пиридинового ряда, которые могут найти лрименение в фармацевтиче ской промышленности.

Основа н ный .на известной .реакции BQGcTBно)влвния пиридинов, предлагаемый способ получения 3-замещенных 1,4,5,6-тетрагидропири динов общей формулы где Al —,моноцинлический а|роматический остаток или моноциклический гетероциклический остаток ароматического характера; 20

R — водор од или низший алкил;

R — водород или алтоил, содержащий не более четырех атомов углерода,,или их солей и ацилпроизводных заключается .в том, что

3-Ar — СО-,пириди н (или 1,4-дигидропиридин) или его четвертичную соль восстанавливают с:последующим выделением целевого продукта иэвеспными .приемами в свободном виде или переведением в соль или ацилпроизводное, или разделением полученной смеси изомеров или рацематов на отдельные изомеры или рацематы, и/или,выделением из рацематов оптически активных антиподов.

Ароматический остаток Лг чаще, всего представляет собой фенил, который может быть замещен на один или несколько одинаковых или различных заместителей, таких, как низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил; низшая алкоксигруппа, например метокси-, этокси-, н-пропокси-, изонропоиси- или бутоксигруппа; низшая алканоилснсипруппа, например ацетокси-, inpoпионилокси- или пивалоилоксигруппа, галогвн, например фтор, хлор или бром; трифторметил; а мино- или диалкиламиногруппа, например диметил амино- или диэтиламиногруппа.

Гетероциклический остаток ароматического характера .предпочтительно означает,незамещенный тиенил или пиридил, например 2или З-тиенил, 2- или 4-пиридил или подобные радикалы, замещенные на один или несколько низших алкилов. Обычно число заместителей не,превышает двух.

Ациль ными производным и, например производными низшего алканоила, алкоксикарбонила, карбамоила или тиокарбамоила, в особенности N-Ar-карбамоила или N-Ar-тиокарбамоила, ацильными производными первичных или,вторичных аминов, где ацил—

1О ацильный остаток Аг-алка|новой кислоты, моноци кл и.еакой ароматической карбоновой кислоты или моноциклической гетероциклической .кар боновой кислоты ароматического xapaiKTepa, являются ацетильные, пропио|ниль,ные, пивалоильные;,мBTolKicH или этоксиKàрбонильные; Лг-низшие-алканоильные или Лгкарбонильные, карбамоильные, N-фенилкарбамоильные или N-фенилтиокарбамоильные, фенилацетильные, бензоильные или:никотиноильные п роизводные.

Восстановление обычно проводят в п рисутствии каталитически акти вирован ного (никелевый, палладиевый или платиновый катализатор) водорода .или и спользуют водород в lvlolMORT выделения,,например, водород, полученный электролизом.

При обработке полученных оксисоединеliHH, пер вичных или вторичных аминов реакциояноспособными производными соответствующих кислот, например галоидангидридами ангидридами (хлорид или бромчд ацетил) пропионила, этоксикарбонила, кароамоилфенилацетила или бензоила, уксусный или пропионовый ангидрид), в присутствии инертных разба вителей, катализаторов, агентов конденсации (ка рбонаты ил и алкоголяты щелочных или щелоч ноземельных металлов, органические основания азота, предпочтительно алифатичеакие или ахроматические третичные амины, на пример триэтил амин, пириди|н и коллиднн), в атмосфере инерта при .охлаждении,,комнатной тем пературе или,при,нагревании, при нормальном или повышенном давлени и получают различные производные исход,ные вещества.

Для получения кислотно-аддитивных солей применяют соляную, б ромистоводородную, сер|ную, фосфорную, азотную, хлорную, муравьиную, уксусную,,пропионо вую, я нтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, мал еи н осевую, оксималоновую, пировиноград|ную, фенилуксусную, бензой ную, п-а1минобензой ную, антраниловую, п-оксибе нзойную, салициловую, иа миносалицило вую, эмбоновую, никотиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую, галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафтали нсульфоновую, сульфаниловую или циклогексилсуль фами навую IKHслоту, метионин, триптофа н, лизин или арги нин. ,Эти соли, а та кже пираты могут быть использованы для очистки полученных GBoбодных соединений.

И сходные вещества и целевые продукты, являющиеся смесями изомеров,,можно разделять IHB отдельные изомеры известными способами,;например путем дробиной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Из рацематов можно .вы делять оптически активные изомеры, на при мер путем, дробной,кристаллизации iB п рисупспвии d- или l-TaipTpaTOB, -малатов, -манделатав или камфансульфонатов.

25 зо

65 П.р и м е,р 1. Смесь 51,6 г 3-бензоилпириди на, 46,8 г этилйодида, 1,5 г окиси платины и 200 мл безводного этанола гидри руют ари

3,4 атм:до полного поглощения теоретического количества водорода (-28 час), фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, растирают остаток в порошок со 100 мл уксусного эфира, фильтруют, переир исталлизовывают остаток из ацетона и получают З-бечзоил-1,4, 5,6-тетра гидропиридин, т. пл. 140 — 142,5 С.

П р и м eip 2. 9,4 г З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропнридина, 6,2 г уксусного ангидрида и

20 мл пиридина перемешивают 3 дня при ко;Iнатной температуре, упаривают в вакууме, растворяют остаток в бензоле, упаривают. порошкуют остаток с 25 мл диэтилового эфира, фильтруют, перекристаллизовывают из диэтилового эфира и получают 1-ацетил-3бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин, т. пл. 88—

89,5 С. ,Hip Hi ер 3. К смеси 9,4 г З-бензоил-1,4, 5,6-тетрагидропи риди на, 50 мл бензола и

6,07 г триэтиласлина добавляют по каплям раствор 5,4 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл бензола, поддерживая тем пературу 10 — 15 С, оаэмешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 1 г триэтиламина и 1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и,в течение, ночи кипятят с обра пным холодильником, Смесь охлаждают, добавляют 50 мл,воды, экстрагируют 100 мл уксусного эфира, промывают жстракт 2Х50 мл 1 .н. соля ной кислоты и насыщсн|ным водным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют, упаривают, перегоняют остаток и выделяют 1-этокс ика рбонилЗ- бена оил-1,4,5,6-Te Tip агидропиридин, т. кип.

151 — 154 С/0,1 мм.

П р и,м ер 4. 7 г 3-(4-хлорбензоил)-,пириди на, 5,3 г эвилйодида и 150 мл без вод ного эта|иола перемешивают 0,5 час, добавляют 1 г окиси, платины, гидрируют,п ри 3,5 атм до поглощения теоретического количества водорода, фильтруют, упар и вают фильпрат, перекристаллизовы вают остаток из ацетона и получают 3- (4-хлорбензаил) -1,4,5,6-теврагидропиридин, т. пл. 172 — 174 С.

Для си1нтеза исходного, вещества 28 г пидрохлорида HHKQTHiHoiBQH кислоты и 205 г тионилхлорида кипятят 0,5 час с обратным холодильн иком, упа ри вают в вакууме, растворяют остаток в 200 мл хлорбензола, охлаждают

paicTBop до 0 С и при размешива нии порциями добавляют 8,5 г порошкообразного хлорида алюминия. Смесь:медлен)но нагревают, в течение,ночки кипятят с обратным холодильником, охлаждают, при разиеши|вании выливают на 500 г льда и 100 мл канцентри|рова нной соляной кислоты, промы|вают диэтилоBbIlM эти ром, обрабатывают древесным углем, фильтруют, подщелачывают фильтрат едким натром, эксврагируют хлороформом, сушат

aKcwpazT, упари вают и .получают 3- (4-хлорб ен зоил ) - пирр иди и.

494870

Пр и м е,р 5. 5,7 г 3-(4-,мепилбензоил)-пиридина, 0,57 г 10%-ного палладия на угле и

100 мл этанола гидрируют при 3,4 атм до поглощения тес«рет ического количества,водорода, фильтруют, упари«вают фильтрат, два раза перекристаллизовывают остаток из ацетона и получают 3- (4-метилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидро иридин, т. нл. 138 — 141 С.

Аналогично |получают 3-(метил-, З-метил-, 2,5,д«иметил- и З-прифторметилбензоил)-1,4,5, б-тетрагидропиридлны, т. пл. 155 — 157 С, 141 — 143 С, 192 — 194 С или 130 — 132 С соответственно.

Для си нтеза исходного, продукта к смеси

34 мл 1,6 М к-бутиллития в гексане и 100 мл диэтилового эфи«ра,при размешива нии и (— 35) — (— 45) С под азотом добавляют раст«вор 7,9 г 3-бром пириди на в 50 мл диэтилового эфи ра, через 20 мик,при .размешивании и — 35 С добавляют раствор 5,85 г нитрила 4метил банзойной к«ислоты,в 50 мл диэтилового эфира, через 15 мик приливают 30 мл 10%ной соля ной кислоты и размешивают в тече,ние ночи при комнатной температуре. Отделяют органическую фазу, экстрагируют

25% -«ной соляной кислотой, объединенные водные фазы нагревают до кипения, охлаждают,,подщелачивают едким натром, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат экстракт, фильтруют, упа р«ивают и,получают 3-(4-метилбанзоил)-;пиридин, т. пл. 74 — 75 С.

24 г никотиновой кислоты и 130 мл тионилхлорида:кипятят 18 час с обратным холодильником, охлаж«дают, упа«ри вают в вакууме, ра ст«воряют остаток:в 212 мл п-ксилола, при раз мешива нии и охлаждении льдом медленно добавляют 85 г хлор ида алюминия, кипятят

6 час с об ратным холодильником, охлаждают и вливают в охлажденную льдом 10%-ную солярную кислоту. Реа кциан ную смесь промывают диэтиловым эфиром, подщелачи«вают

50%-ным едким натром, э кстраг«и руют хлороформом, обрабатьгвают экстра«кт древесным углем, сушат, фильтруют, упаривают, перегоняют остаток, выделяют 3-(2,5-димепилбензоил) -пи ридин, т,,кип. 91 — 95 С/0,4 мм.

Парим е р б. 14,44 г 3-(4.метоксибензоил)пирр.и дина, 250 мл без водного эта«нола и 1,4 г

10%- ного палладия на угле гидрируют при

2,9 атм до поглощения теоретического количест«ва водорода, фильтруют, упар ивают фильтрат, тритурируют остаток кипящим диэтиловым эфиром, фильтруют и получают 3.(4-метоксибензоил) 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т. пл. 135 — 137 С.

И сходное вещест«во, т.,пл. 95 — 97 С (диэтиловый эфир), .получают, ка к в примере 5.

Пр и мер 7. 21,7 г 3-(2-хлорбензоил)-пири ди на, 15,6 г эпилйодцда, 250 мл безводного эта|пола и 2 г окиси, платины гидрируют

20,5 час при 2,9 атм, фильтруют, упаривают фильтрат в ва куу«ме,,по«роыкуют остаток с диэтило вы м эфирам и ра«спворяют,в минимальном количестве ацетона. Раствор очищают т. пл. 108 — 110 С т. пл. 156 — 158 С т. пл

Зо

65 древесным углем, фильтруют, охлаждают фильт|рат и выделяют 3- (2-хлор бензоил) -1,4, 5,6-тетрагндропиридин, т. пл. 186 — 188 С. Исходные .вещества получают,,как в примере 5.

Аналогичным о бразом,получают 3- (4-бромбензоил)-, т. пл, 181 — 185 С (уксусный эфир и ацетон);

3- (2,3-«диметилбензоил), т. пл. 176,5—

178,5 С (а цетон);

3-(3,4-.диметилбензоил)-, т. пл. 168 — 169 С (ацетон);

3- (3-этил бензоил) -, (ацетон);

3-(2-оксибензоил)-, т. пл. 150 †1 С (диэтило вый эфир);

3- (2- метоксибензоил) -, т. пл. 175 — 178 С (ацетон);

3-(3,4-«диметоксибензоил)-, т. пл. 156—

158 С (ацетон);

3- (3-фторбензоил) -, т. пл. 129 — 131 С (а цето н);

3- (4-фторбензоил) -, (ацетон);

3- (3-хло рбензоил) -, т. пл. 129,5 — 131,5 С (ацетон);

3- (2,6«дихло«рбензоил) -, т.,пл. 232 — 234 С (ацетон);

3-(4-т1рифторметилбензоил)-, т. пл. 184—

186 С (ацетон);

3- (3,5-дит«рифтор метил банзоил) -, 150 — 152 С (диэтиловый эфир);

3-(4-диметила минобензоил)-, т.,пл. 201—

203 С (ацетон);

3- (3-хлор-4-иетилбе нзоил) -, т. пл. 157—

159 С (ацетон);

3- (2-хлор-5-трифторметилбензоил)-, т. пл.

172 †1 С (ацетон);

1-:,фенилка рбамоил-3-бензоил-, т. пл. 164—

166 С (укусу оный эфир);

1-фанилтиока1рбамоил-З-банзоил-, т. пл, 163,5«165,5 С (а цетон), н 2-метил-3-бензоил1,4,5,б-тетрагидропир идин, т. пл. 135 — 138 С (ацетон) .

Пример 8. 12,23 г 3-никотиноилпиридина, 250 мл безводного эта|пола и 1,2 г палладия на угле гидр и«руют при 2,7 атм до поглоще ния теоретического количества водоро|да (21 час), фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме,,перакристаллизовы вают остаток из ацетона и получают З-яикоти ноил-1,4,5,6-тетрагид ропи риди н, т. пл. 141 — 143 С.

Для получания и сходного продукта к смеси 170 мл 1,6 н. к бутиллития,в гексане и

125 мл диэтилового эфира .под азотом при — 35 С и размеши ва«нии по каплям добавляют,раствор 24 мл 3- ром пириди на в 100 мл диэтилового эфира, через 10 мик при размеш ивании и — 40 С по каплям добавляют раствор 26,03 г нитрила ни котиновой кислоты в

350 мл диэтило«вого эфира, через 0,5 час медJI8HIHo добавляют 10%- ную соляную кислоту, .поддерживая тем пературу не «выше — 15 С, и нагревают до ком«натной температуры. Органическую фазу экстрапируют 125 мл 25%-ной

494870 соляной кислоты, объединенные кислые фазы нагревают 10 мин до кипения, охлаждают, подщелачи вают 40%-ным едким натром до рН 10 и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Экстракт лромывают на сыщенным .водным ,раствором хлорида натрия, фильтруют, сушат, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из диэтилавого эфира и получают З- никоти ноилпир иди н, т. пл. 114—

116 С.

Пример 9. 1 г З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидроп иридина ра ство ряют в минимальном количестве смеси диэтиловый эфир — уксусный эфир, подкисляют насыщенным эфирным раствором хлористого водорода, отфильтровывают осадок, сушат и получают пидрохлорид . З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридина, т. пл. 165 — 167 С (р а зл.) .

Пример 10. К раствору 20 мг 3- никотиноил-1,4,5,6-тетрагидроп ириди на в 0,5 мл безводного этанола добавляют 2 мл насыщенного эфирного рàcTiBîðа соляной кислоты, .вызывают кристаллизацию, потирая по внутренней стенке сосуда, отфильтровывают осадок, сушат и получают дигидрохлор ид З-.никотиноил-1,4,5,6-тет рагидропиридина, т. пл. 205—

207 С (разл.).

П р и м ер 11. Смесь 8,78 г 3-(4-диметиламинобензоил)-пи р идина, 0,9 г 10%-ного палладия на угле и 200 мл безводного эта иола гидрируют при 2,9 атм и комнатной температуре до поглощения теоретического количества водорода, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, перекристаллизовывают остаток из ацетона и получают 3-(4-диметиламинобензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин, т. пл.

201 †2 С.

Для синтеза исходного продукта к 112 мл

1,6 М н-бутиллития в гексане под азотом при — 40 С и размешива н ии добавляют по каплям 24 мл З-бромпириди на, через 15 мин по каплям при перемешиваяии и — 40 С добавляют раствор 36,5 г 4-диметиламинобензонитрила в 140 мл диэтилового эфира. Через

1 час температуру повышают до — 15 С, подкисляют смесь 10%-ной соляной кислотой и перемешивают до достижения комнатной температуры. О рганическую фазу экстр апируют

25% -ной соляной кислотой, объединенные водные растворы в течение 10 мин доводят до кипения, охл аждают до 0 С, подщел ачи в ают

40%-ным едким натром, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат экстракт, упаривают и получают 3- (4-диметиламинобензоил) -пириЕНН, который используют без дополнительной очистки.

Пример 12. 10 г 3-бензоил-5-метилпиридина, 5 г 10%-ного палладия на угле и

200 мл безводного этанола гидрируют прои

3,4 атм до поглощения теоретического количества водорода (22 час), фильтруют, упари;вают в вакууме, обрабатывают остаток диэт иловым эфиром и хроматопрафируют на пластинах со слоем силикагеля, элюируя смесью хло рофор м — метанол (19: 1). Фракцию с Rg 0,2 собирают, упа ривают, перекристаллизовывают остаток из уксусного эфира и получают З-бензоил-5-метил-1,4,5,6тетраги дропи риди н, т.,пл. 128 — 129 С.

Для синтеза исходного вещества реактив

10 Гринья ра, полученный из 12,16 г магн|ия и

78,5 бромбензола в 500 мл сухого бензола, прикапывают,в атмо сфере азота при перемешивании и — 20 С к раствору 3-циано-5метилпиридина, перемешивают при комнатной температуре 1 час, добавляют 3 н. соляную кислоту до рН 2, отделяют водную фазу и э кстрагируют органический слой 2х250 мл

3 н. соляной кислоты. Объединенные водные фазы подщелачивают 40%-,ным едким нат20 ром до рН 10, экстрапируют диэтиловым эфиром, сушат экстракт, фильтруют, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток дважды из н-гексана и получают 3бензоил-5- метилпирид ин, т. пл. 67 — 70 С.

Предмет из о бр ете ния

Способ получения 3-замещенных 1,4,5,6тет рагидропиридинов общей формулы

R, 3

35 где Ar — моноц иклический ароматический остаток или моноциклический гетероциклический остаток ароматического характера;

R — водород,или низший алкил;

Rl — водород или алкил, содержащий не более четырех атомов углерода; или их солей или ацилпроизводных, от л и ч аю шийся тем, что 3-Ar — СО-пиридин (или

45 1,4-дигидропиридин) или его четвертичную соль восста навливают с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или переведением в соль или ацилпроизводное, или разделением полученной смеси изомеров или рацематов на отдельные изомеры или рацематы, и/или выделением из рацематов оптически активных ан пиподов.

Приоритет по лризнакам:

30,11.71 при Ar — моноциклический аро:матический остаток или,моноциклический гетероциклический остаток ароматического характера; R — водород или низший алкил; ацил — низший алканоил;

07.07.72, когда ацил означает Ar-тиокарбамоил.