Способ получения 17 -пропадиенил3-кетостероидов

 

, J CAH

СПИ ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ((!) 495837

Йо!оз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 167/20 (22) Заявлено 20.05.71 (21) 1660127/23-4 (23) Приоритет — (32) 21.05.70; 04.09.70 (31) 39546; 69929 (33) США

Опубликовано 15.12.75. Бюллетень № 46

Государственный комн-,ет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.689.07 (088.8) ро делам изобретений н (1ткрытнй

Дата опубликования описания 21.06.76 (72) Автор изобретения

Иностранцы

Имре Баксо (США) и Роберт В. Кумбс (Англия) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ПРОПАДИЕНИЛ-3КЕТОСТЕРОИДО — — и" = ". = (11 г

0si

„-10

Изобретение относится к способу получения новых соединений с гормональной активностью, относящихся к классу 3-кетостероидов, имеющих в 17а-положении непредельную боковую цепочку. Описываемые соединения получают разложением оснований Манниха.

Известен способ получения оснований Манниха взаимодействием 17а-этинилстероидов с формальдегидом и диалкиламином в присутствии уксусной кислоты и хлористой меди.

Однако в литературе отсутствуют данные о

17а-пропадиенил-3-кетостероидах формулы I, которые бы получали разложением соответствующих оснований Манниха.

Предлагается способ получения 17а-пропадиенил-3-кетостероидов путем разложения соответствующих оснований Манниха, в результате чего получают новые соединения с высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ отличается тем, что новые соединения, обладающие высокой физиологической активностью и относящиеся к классу З-кетостероидов, получены известным приемом из стероидных соединений, содержащих ацетиленовую связь и являющихся основаниями Манниха.

В соответствии с изобретением предложен способ получения соединений формулы 1 где R означает метил, этил пли н-пропил, заключающийся в том, что соединения формулы 11

25 где R имеет вышеуказанное значение; R! и

У одинаковы плп различны и означают каж495837

I 8 Ъ;-М-т() ут

20 где М вЂ” — ялюмпппй, галлпй илп бо ); !"ио(! щелочного илп щелочпоземелы ого ).:Còactta; Г(, 6-,, )(3;, одинаковы плп различны и 55

ОЗПЯЧЯIОТ КЯЖДЫЙ ВОДО, )ОД, сlЛКИЛ-, ЯЛКОКСП«ли ялкокспалкоксигруппу, где ялк(:л- или !лкилc G!3btc остяткп I(%re!0 I(B>K ibl« ?i0 6

ЛОРО„(ПЫХ сl ГО 10 3, и, IИ COC.IHIIC!I !C)I "., О,)>I, ЛЫ

I V Зп

W, !

W-.— М вЂ” Н где М имеет вышеуказанное значение; W4, 35

6 В ОДПНЯКОВЫ 1(ЛИ рязЛИ -п(Ы И ОЗН2Чспс КЯЖдый водород илп алкь(;(ьну(о гр1сппу с 1—

6 уг,)ероднь(з!((Ятомалп(, з нейтральной органической среде, образующиеся прп этом соединения формулы V где R, R, Hz и волнистая линия в положе4О пш(3 и мс:о г вышеуказанные значения, под действием соединений формулы VII

Rs — э OH

- — — — — С!4 — (=OH, где Кз и Х имеют зьппеуказанные значения. Взяиъ(одеиствис сосдинепи!! фо)зму.(!ы

И с соединениями формулы VII лучше про:зодить 13 инертном органическом растворителе, напр-rìåð в ацетоне, при — 20 — +30 С, например 0 — — +30 С. Соединения формулы

И можно полу!(!ть, если соединения форму50;(ы зсс!!

55 г„с !З, (r Волнистая линия имеют выше3казапные значения, подвергают взаимодействию

ОО с соединениями формулы IX. .bitt »ЛК!сЛЫ!у!О Гругн-у С 1--3 i Г С!)ОдПЬ!МИ

;.том-;):è, плп !(! и H в; сс-,с с атомо).i азота

0 oj> a3,!От llltppoли,! и по, 1(1(всрп HTIO- (lлп ГО мог!ППсрн «ПОГ)> t«3 . Ra — я, и HЛЬ .сlзi Гp CÈÏ"

1 с 1 - — 3 3 Глсрод((ыми BTov 2)t((; X — «! !i 01:пь(Й

0cTaò0ê )1JtJtppB.!ь!. ОЙ кислОты. 32 искл(0 !сППЕ)! ()!)1 ОРПД-ПOHЯ, !H11011Hbl!l OCTBTOJ," ЯЛК«;1сул! Фс((ОВОЙ !(I! c, (оты пли яниоппый ocl а1ок

-. тяк и в z-положе!ши, оорабатывяют соединением, содержащим источник гпдрпдиона, и tt)teJo(t.,пм формулу JII

:-де R Ii волнистая лп!шя в положении 3 имеют вышеуказанные значения, окисляют в кетостероиды формулы 1 и Выделя!от последние известными приемами.

3 предлагаемом способе в качестве источ-(и.(ов гидрид-иона можно применять литийал Омпн!!йг(дрпд, литийборгпдрид, л:ITEIIII àëВ!сн! ь(".,РИД ((с("H(tAB с((о.с(сии!5((ИД)ЗИ (т Л!(ТИИД!1изс бутилметилалюминийгидрид, литийтриметоксиалюминийгидрид, диэтилалюм(шийгидрид, диборан и натрий- {диметоксиэтокси! -а:поминиз:,гидр ид.

Реакцию проводят предпочтительно в япротонном органическом растворителе, например в дпэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, применяют также бепзол, толуол или пиридин, или смеси этих растворителей, наliP«) ГР смсL! и!!))l!Г 11112 H тстРЯ(НДРО()>3 РЯна.

) сз!«ср;.Гура рсакци r — !О- -+80, предпсчгнтсль(:о - -)Π—;-00"С. !!рп обраооткс сосдпJ!CIIHt! ().Op>tj . l,l I COG.,",,ttIJCt!«!03(, 53!3;(5t JO(HJJ)tC5( нс о инком Г!! p(JJ,-(JO;ta. удаляется всякая

t!, с(Гс! «.3 t) C l!wJI JJOItHOJI СМСCJI.

С к«сс!с:i JL З-гl!,з ) окс (грм;.(пы соединений фОР !МЛЫ \ J3 КЕ !ОГP\ ПГ(М )(ОЖНО ПРОВОДИТЬ С г омощьк> окисл«тел(Й. которые обычно примеl(!toò Hat(! Ок(!слени5 яллильнс сВязянной

Вторич«ой Г«дроксиль«ой гп,ппы в I eTO(pi НПу. !3 К,(сlССТЬЕ ОКИС.!ПТСЛЕЙ !31)!!З(СН5!10! ХИI(0пbt. J attj>(t)tåð ((-сепзох«нoп. хлоранил или

2,3-..(«!.иапо-5.6-дихг!Орбснзсхи«он и активиРОВ»!!H! 10 7В, ÎK«cb )(ЯРГЯпца. Окис ч ение

lJP0b(>;5IT ПРС и Ос!3!!Тс-..li.ПО В ИНЕРТНОМ ОРГаппчсском рас(чзррптсл, например иоксане !!Л!! 3 Т)3(сT.-бг! я JO,)C. Пр Il ) 0 —.00, Пр(. дПО IТИголы!о при 20-- 30 С.

I 0cIó2JoíItûo таки I образом соединения формулы 1 .;!0)кпо выде.isITb и очищать известны)! Обр "0)r. Промеж "JOH!Jo ооразую(ЦИССЯ СОС ltt(1013JJ5 фОР>13 ЛЫ 1 МОЖНО ТЯКЖЕ

Вь(;(сл5!TJ r o tJ.(ця(! общсизвсстным >бразом. .посоо пс:Ззсл51ет пол",чaT! сосдинс(1 (151 фср)!3 Г(ы I c (сроlпим!1 Выхс, (2)!1! и с хОрОJHPÏ !HC" ОТОЙ.

Исхс;II bl(. cOc (и!.clil!51 (!)О,; )tX !bl !1 Iloct(:яю Г кз l)cp!:«санией coсдипе!!Н5! формулы (,CI

495837 где R! и Rg имеют вышеуказанные значенияя.

Взаимодействие соединений формулы VII I с соединениям!! формулы IX ировслят при обычных слсвцях рсякпин Млн! I!хя. Прн этом реакшио проводят в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране или лиоксанс, в присутствш попов меди, например, прибавлением хлористой меди и неоольшой доли слабой кислоты, например уксусной. Температура реакции 10 — 80, предпочтительно 40 — 70 С.

Применяемые в вышеуказанном способе в качестве исходных соелиненпй формул 3 П1, 111, IV, 1I н IХ известны или могут быть получены общеизвестным образом. Например, 17а-этцнилэстра-5 (10) -ен-17р - ол-3 - он обработкой пиридиниумгидробромидпербромндом можно перевести в 17а-этнннлэстра-4.9-диен17(3-ол-3-он и из него после восстаковления

3-карбонилгруппы получить смесь 17а-этинилэстр а-4.9-диен-За,!7р-и-3 3,17р-диолов.

В употребляемых по изобретению как исходные соединения формулы II R!, R, и Rs имеют одинаковое значение и означа!от неразветвленную алкильную группу, напркмер метилгруппу, и Х означает ионы хлора, брома, йода, метансульфоната илк !г-толуолсульфоната. В сосдинениях формулы 1 R означает неразветвленную алкильную группу.

П р к il е р. 17а-Пропалненилэстра-4,9-лиен1713-ол-3-он

A. Смесь 17а-этнкплэстра-4,9-днен-За,17 H-ЗР, 17 -д!1о aOI!

Вносят в колбу 225 г 17а-этинилэстра-4,9дион-17р-ол-3-она и 4500 мл сухого метанола и к полученной смеси прибавляют прп перемешиванин прн комнатной температуре в течение 3 ч 60 г цатрийборгнлрида мелкими порциями. Перемешивание продолжа!от после окончания прибавления в течение еще 1 ч.

После этого осторожно прибавляют к смеси

500 мл воды и смесь испаряют в вакууме при

40 С ло объема 2000 мл, упарснт!у!о смесь вносят ". 4000 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия п 400 мл воды. Прн этом осаждается масло, которое многократно экстрагируют хлорцстьгм метиленом. Объединенные экстракты громывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после этого испаря!от. При этом получ ют в остатке маслянистую смесь, состоящiIO из

17а-этинклэстра -4,9 - дпен - За,17р - дпо;а и

17а-этикилэстра-4,9-лисн-Зр,17(3-лио Bà.

Б. 17а-Д!!метг!ламинопропнк!1лэстрл-4,9-лнен-За,17р-и-Зр,17 -дколы

236 г смеси 17а-этинилэстра-4.9-дцен-За, 17Р-и- ЗР,17(- диолов, 2250 мл !г-лиоксана, 225 мл диметиламинометаколя. 3,75 г хлористой меди к 135 мл ледяной уксусной кислоты помещают в колбу. Смесь перемешивают при 50 С в течение 1,5 ч. После этого отгоняют 1300 мл гг-диоксака в вакууме при 50 С.

О=тяток вкос!!т в cilcc ., Состоягцм!о из

6000 il,: цясыщс1гцого води„гс рлст.;орл хлор!!cToco .Гтои1! ц 2000 .,!л воль!. 1х .э"той cilc5 бо .. . л к !лия !3 100 г - 0 - " " "сн!, 1о с:\ Oñü несколько раз экстрлгируют метцлснхлсрцлсгl. Ооъслинениь!е экстракты метилекхлорила промыв,".Iот два рл" B нлсыще;!иым голным раствором хлористого натрия, сушат

10 нал безводным сульфатом натрия ц испаряют ло 3000 i11. Упярспцы!! раствор обрабатывают дпевесным углем. после чсго его отфильтровывя!от. Фи".bTpBT испаря!От. Остлвциlйся В Остатке пос.!c Г1я 9!1в ания гг-дцсксяк

15 удаля!от в глуооко.,1 влкумме. Полмчя!от в остатке i!Bcло. и!1елстлвля!Огцее собой смс с» !

13 J.- 1!I>tCT!! I 7 1 111- 0700!I!lт.ги 7 "1С П "--Ë. О - РК—

3:. 7"--и-Зр.176-диолов.

В Ио-!мсT! -, Tó г Гц; c-,l !лх!цIiotlpolI20 tl!! In Bc Tp ".-4,9-лис!1-За.176-!1-3 t!.17 f -лл1ол ов

"..65 г cilcc!! 17а- тцз;стцллх!ш1опро;тицпл— эстпг-4,9-л!1с1 . -"C:,17г! - и - 313.17 - дполс"., и

2650 я1 листок" 1- 1о ят в сосуд и к смеси по1,-с этого I!p ..",.!7 Ioт 26,1;.,! I!07!!cTol о мст1!25,-B I!o каплям при перемецшвлпии в тсче!це

30 it!II». Прп э Ом обрBçó!oòcë кристялль1 соли йолмс тилатл. После окончания пп1!блвления йол.!стого мети " смесь перемегцивлгот егце в течение 1 ч ц образовавшиеся кристл;!л1,1 отЗ0 фильтсовыва!от. Остаток кл фильтре прм!ыг лют охлажлек blil льдом, ацстонoit. после этого упясивл!От в вякмммс от следов ацетона Пот,.чя!от смесь !".олмстила оВ 17 с-л,л!Стилях икопроппкилэстря-4,9 -лиек — За,176-н-Зр, З 176-диолов.

Г. 7ã-Пропллиенил"-,ñòoа-4.9-лиен-Ço..17o.-!IЗР.17Â-.лполы

2":0 г co;Ic; йсл;!стцл!!тог-. 17 -лимст11ллit!Iнопрспкнпл-эстря-4,9-,7!lcI .-Ço.,17р - !I - Зр.!7Г!40 лиолов и 6600 itл смхого пипил!Гкл вносят в

coci 7. К получс нной смеси грибав..тя!от при пег!с !ен!и","-нии Io попцпям 49 г лцтпйялюмицийгилриля при Tci 1!CpBv рс нс гыше 50 C.

После этого О> INKTB10T псякционну!0 смесь

Ло ком!!яткой TE ill .c олтi pbl !I I!I!ибP!! I IOT осторож;10 49 мл волы. 49 мл 15 /!!-кого вод— пото pacTvooa гцлпоокпсп натрия и после этого егпс 150 м,.1 волы. Приб вленпс нужко ïpîвести таким Обплзо !. чтобы те !пеоятуря ðc50 акциокчой cilcc не и!1свыгпллл 50 C.

Образо!!яцкый осадо! ОТФильтровь!вл!От п

Остаток нл фил! тре прогля!От пирцлцнох!.

Фил "тт!ят и пном!!вкуlо жидкость объелитгя!от I !!cllлпя!От 7 Влк i хтс. Оста!О!и!!йся сц5!,OI!OoiopBзкый ocTBTnк ci!o!;!!!";";0T с 1500 in тпqx г .rB". То,- i О Отгр! !оТ в влкммi!с !I ocTBTol p"..cT÷oïIt!oT Т! хлогшстом мстцлекс. РВствор мстил.",1i oоцлл промывают колой и после этого и лсыц!Сины л! голк! 1м р аствором

00 хлористогo пл р1!я, зятем с ILIHT нял, безводным смльфятох! натрия, отфильтровывают и испаряют ло спропообразной массы, затем слстворя!ст в 2000 ilл ацетона (несястворившуюся часть отфильтровывают), после этого

05 испаряют ацетон в ваку).мс, Прн этом полу495837 ъ гг

0+ I 0

Y W M H

I „ где М вЂ” aëioìè!IHII, галлии или бор;

20 пон щелочного пли щелочнозсмельпо,o металла; Л ь Кг и Тз одинаковы или различны и означапот каждый водород, алкил-, алкоксипли алкоксиалкокспгруппу, причем ялкилили алкиленовые остатки имеют до 6 углеродных атомов, или соединением формулы

30 — — СН=С =СН z

ОН

---em= e =-Снг

1I 0

R — -С=С вЂ” Сн — N — R X

4 -.

2, атее!!Э

В.. — — — (ее I.",.

НО где Б, имеет вышеуказанное значение; R и 55

Кг одинаковы или различны и означают каждый алкильную группу с 1 — 3 углеродпымп атомами или RI u Rz вместе с атомом азота чают в остатке маслянистую смесь, состоящую из 1?о.-пропадиенилэстра-4.9-диен - 3, 17 -н-3р,1713-дполов.

Д. I?v.-Пропадиенплэстря-4,9-диен-178-ол-3он

138 3 г с. ссп 17:.-IipoiIBдие!п!лэстоя-4,9-дне»-3г.,176-и-3р,1?р-дполов и 1380 мл л-диоксана вносят в сосуд. К, этой смеси прибавляют мелле;тно 125 г 2,3-липияно-5,6-дихлорбензохпноня, растворенного в 690 мл п.-диоксаня. пп!4чем температмDA смеси держат ппимерно

30 C. После этого iieoex4ei!IHIIHIor в течение

1 ч пои комнатной темпепат ое и зятем прибавляют раствор 103,5 г безводного капбонятя калия и 44 r дитионида натрия в 1000 мл волы, причем температур смеси держат 30 С или ниже. Реякпионн.io смесь вносят после этого в 8000 мл иа ышенного водного пяствопя хлористого нятг!ия и всю смесь неочнокоятно экстрягип гют диэтиловым эфиром.

Обгьечиненные scbHp»bie экстракты п»омывают насыщенным во.тным пяствором лористого натрия и после этого испаряют в глу боком вакууме. Оставшийся маслянистый остаток растворяют в диэтиловом эфире и полученный раствор Жильтрч ют через колонну окиси алюминия. При этом получают !?а-пропалиенилэстпа-4,9-лиен -1?р - ол - 3 - он с т. пл. 111 — 113 С.

Формула изобретения

Способ получения 1?а-пропадпенил-3-кетостероидов формулы 1 где R означает метил, этил или н-пропил, отличающийся тем, что соедине»пя формулы 11 образуют пирролидино-, пиперидино- или гомопиперидипогруппу;

R,— ялкильняя группа с 1 — 3 углеродными ! — атомами; Х вЂ” анионный остаток минеральной кислоты, за исключением иона фторида, яниопный остаток алкилсульфîíîBoé кислоты или а »ионный Остаток ароматической су льфоновой кислоты, 3-окспгруппа может находиться в R- или I3-положении, оорабатывают соединением, содержащим источник гидридпона, и имеющим формулу III где М имеет вышеуказанное значение; W4, U ; одинаковы или различны и означают каждый водород или алкильную гр ппу с

1 — 6 углеродными атомами, образующиеся при этом соединения формулы V г..с R имеет вышеуказанное значение, окис.;яют з ксгостсропды формулы I и выделяют последние известными приемами.

Приоритет по признакам:

21.05.70 — по признаку восстановления группировки

04.09.70 — по признаку окисления гидроксильпой группы до карбонильной.