Способ получения 1-(2,5-дихлорфенокси)-3-трет.бутиламино-2- пропанола

 

Ъ, +i» у ."Т6 т:-, щ 4%721

Союз Советских

Социалистических

1ее:публик (613 Дополнительный к патенту (22) 3аянлено13,03,72 (21) 1758514/28-4 (Я) Я. Кл, (Зф Приоритет17.03.71

G 0-1156 33 BHP

С 07с 93/04

Гасударственный квинтет

Саввта Министров ИСР

«е делам иэебретеиий и открытий (31) () (43) Опубликовано 25.12.755юллетеиь № 4 (>) Й)» 547.27.07 (ова.е) (45) Дата опубликования описания 14 08,76

Иностранцы

Шандор Хайош, Мартон Факете, Марианне Кюрти, и ндор Злек, Иштван Полгари, Иштван Элекеш (ВНР) (У2) Авторы изобретения

Иностраннаа фирма

"Рихтер Гедеон Вегешети Дьнр (BHP} (7tt3 Заянитбль (54) CAQCOF ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2,5-ДИХЛОРФЕНОКСИ)-3-ТРЕТ-БУТИЛАМИНО-2-ПРОП НОЛА

ОСН СН СН

2 2 2

R 2 - соответственно вогде g u дород, алкил с . галоген Предпагаетси способ получения нового, не описанного ранее дйхлорароизводного юрмулы li..С1

3

ОСН CH СН - 8H-С СН

2 I . 2 j 3

С 1

GH

3 ю ». ини его солей, обладающего биологической активностью, которое может найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения монохлорпроиэводных аминосоединений обшей формулы 2, 5

R, СН

OCH СН CH М Н С СН щ

GH . СН

3 или. ивсолей заключающийся в...том что производное эпоксипропана общей фор-» мулы 3

0 где R u R имеют указанние эначе4. нин, подвергают вввимодействию с трет-бутиламином.

Однако предлагаемым способом были получены новые соединения, содержащие два атома хлора в бензольном ядре и об падающие значительно большей биологиче» ской активностью по сравнению с извест-: ными соединениями обшей формулы 2.

Предлагаемый способ эаключаетса в том, что 1-(2,5-дихлорфеноксф-2,3®по ксипропан подвергают взаимодействию с

f трет-бутила мином.

1 Белевой продукт выделимж нзлеестиым способом s виде основания илта сони, в

* k

Ф Ir °

496721 данная 1 Ц -соль весит 6,67 г, т. пл. (165) 166-167 С (с разложением), fg) — 57, 1 < 1%-нь!й раствор этанола).

;Г1ерекристаллиэацйей из 5б мл этанола получают 3,4 1 r оптически чистой соли, ;т. пл. (168) 169-170 С (с разложением)

)g ) — 54, 1 (1%-ный раствор этанола ), Эту соль растворяют в 15 мл этанола и смешивают с 3 мл солянокислого этанола. Осажденные кристаллы отфильтровывают, затем перекристаллизовывают дважды иэ 10 мл воды. Таким образом получают

1,20 г (+)-1-(2 5-дихлорфенокси)-3-трет-бутиламино-2-пропанол-гидрохлорида. т; пл. 211-212 С, (93 +3,90о - D (1%-ный водный раствор), Иэ маточного раствора 1 g -соли получают 9,45 г 11-соли, После перекристаллизации из эфира получают 7,02 r вещества, т. пл, (150 ) 15 1-153 С (с разложением), (4) — 64,3 (1%-ный

2 раствор этанола). Эту соль растворяют в

10 мл этанола и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осажденную рацемическую соль отфильтровывают, маточный раствор сгущают в вакууме досуха и остаток фильтруют на нутч-фильтре, с эфиром, вес. 5,25 r, т. пл, (155)156-157оС (с разложением), (Щ

- 66,1о (1%-ный раствор этанола). Продукт- растворяют в 15 мл этанола, затем добавляют 5 мл солянокислого этанола. Осажденные кристаллы отфильтровывают и дважды церекристаллизовывают из

20 мл воды.

Получают 2,1 г (-)-1-(2,5-дихлорфенокси ) -3-трет-бутиламино-2-пропанол-гидрохлорида, т. пл. 2 1 1-2 1 2оС, (Я)

3,93 (1%-ный водный раствор).

Предмет изобретения

E (пособ получения 1-(2,5-дихлорфено; кси )-3-трет-бутиламино-2-пропанола форму«

I:лы ) Д CH

OCH - СН - CH - КH С СН, I

2 2 Cll. он Я или его солей, . о т л и;ч а ю ш и и с я тем, что 1-(2,5дихлорфаиокси)-2,3-эпо ксипропан подвергают взаимодействию с трет-бутиламином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или в виде оптически активного изомера известным спооэбом. виде рацемата или оптически активных иэомеров.

Вля выделения соответствующих иэомеров полученный рацемат обрабатывают, например, следующим образом, Из 1-(2,5- 5 дихлорфенокси )-3-трет-бутиламино-2-пропанола приготовляют hpa помощи правоили левоврашающей модификации дибенэоил» винной кислоты диастереоизомерную пару солей. Однако оказалось, что эта пара со- 0 лей стабильна только при температуре вью ше 40 С, поэтому фракционированную кристаллизацию нужно проводить при температуре выше 40 С. При более низкой темпера- туре образуется соль рацемического соеди1 нения, которая не разделяется кристаллизацией на диастереоизомерную пару солей.

Фракционированную кристаллизацию проводят и низших спиртах, например в метаноле или

/ этаноле. Осажденный энантиомер получают преимущественно в виде гидрохлорида и очищают перекристаллиэацией из воды.

П р и м е, р 1. 32,6 г (0,2 мольl

2,5-дихпорфенола, 8,ОЗ:г (0,202 моль) гидроокиси натрия и 16 мл (0,202 моль) эпихлоргидрина растворяют в 400 мл воды и полученный раствор выдерживают в о течение 5 час цри 40 С, затем взбалтыва-. ют 3 раза со 100 мл хлороформа. Соеди-, ненные фаза хлороформа промывают 2х80 мл Воды, сушат HB сульфате е f HBTpHB, затем растворитель удаляют в вакууме.

Полученный. таким путем, весящий 33,1г

1- (2,5-дихлорфенокс и ) -2,3-эпоксипропан нагревают в 200 мл безводного этанола > ., затем с 30 мл трет-бутиламина в течение 8 час на кипящей водяной бане.

Раствор концентрируют досуха в вакууме.

Весящий 43,6 г кристаллический остаток растворяют в 120 мл безводного этанола при кипении и добавляют 50 мл раствора соляной кислоты в этаноле. Осажденный

1-(2,5-дихлорфенокси )-3-трет-бутиламино-2-пропанол-гидрохлорид отфильтровывают, После сушки он весит 35,5 r, т. пл. 210-212 С, Основание освобождают так: гидрохлорид растворяют в 700 мл воды, затем добавляют 160 мл. 107-ного раствора бикарбоната натрия. Вещество © весит 31,3 r, т. пл. 82-83 С.

Пример 2. 9;70 r. моногидрата (-)- дибензоилвинной кислоты и 7,45 г

1-(2,5-дихлорфенокси)- 3-трет-бутилами но-2-пропанола растворяют в 50 мл бе - 55 водного этанола и полученный ра"твор оставляют на ночь при 4. . -50оС. ОсажТираж -529 . Подписное

Ц1)ИИ!111 Заквз 5 Т5У Изд. М /$g Q.

Филиал ППП Патент, г.

Ужгород, ул. Проектная, 4