Способ получения аминопропанолов

 

1 (и) 496723

ЛИС

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАтЕН1У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено29,05.74 (21) 2026595/23-4 (23) Приоритет - (32) 30.05.7Э (31) 25678/73 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.12.75 Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования, описания 14 О5.76 (51) М. Кл.

С 07с 93/06

Гасударатааннь1й каматат

Савата й)нннатраа СССР аа делам нзабретеннй н атнрмтнй (53) УДК 547.2ЗЗ.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Эльвио Беллазио (Италия) Иностранная фирма

"Группо Лепетит С. и. А. (Италия ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОПАНОЛОВ

ЯЯ1Й-Сн - СНОН-СИ 0 где Я

Ь обладающих, костью.

Изобретение относится к способу полу чения амииопропанолов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фарма,цевтических препаратов.

Известны феноксиоксипропиламины обшей

,формулы

Яо

l X

ocHà ен Сне NHR1 ) ! 10

OH

g - изопропильная или трет.-бутиль-:

1 ная группа;

- одна из групп:

-СН, -С Н -ОСН

М

=СН -" СН -ОС Н

2 5

-СН -СН„,-ОСН(СН )

СН СН ОСН2СН Осн 36

2 2

-CH -СН -СН„-ОСН

;получение которых основано на известной реакции Ct -окисей или галоидгидрииов

2 . первичными аминами и которые обладают иологической активностью.

Однако в литературе отсутствуют свеения о получении аминопропанолов обшей рмулы 1 4

/О ) (сй.й )л водород, алкил с 1-4 атома ми углерода или оксиалкил с

2-4 атомами углерода; алкил с 1-4 атомами углеро+ да или оксиалкил с 2-4 ато мами углерода; вт)дорОд млм йт)ймл Р 13 йтт) м4мя углю1)юг эФдщюд или Флжйд 0 1 3 йта) манящ p"дюРФда водород или йдк61щид g 1ю4 атомами )f3"лщиюФ

Хили 2, высокой биологической актив 1

496723

Предложен способ получения аминопрояанолов общей формулы 1 ипи их солей, заключающийся в том, что оксисоединение общей формулы 2 где М, 9, и 1, имеют указанные

4 3 4 значения, подвергают последовательному езаимодействию с избытком 1-галоген-2,3-, эцоксипропана я амином обшей формулы 3 ! gg Qg, где R и Я имеют указан-, Р 1

»алые значения.

Заместители у ароматического кольца могут находиться во всех возможных nîложениях. Ecm» и означает число 2, то оимвопь 8 > и Ц > могут имсть в каждой

1 из обеих групп СВ 3 различ»»ые значения, например в группе CR>R„связанной с ароматическим кольцом, как R, так и

R> могут означать водород, а в группе

CA Я, связанной с атомом кислорода, и R могут означать алкилькую группу с 1-2 атол»ами углерода или один из них может означать водород, а другой алкильную группу с 1-2 атомами углерода.

Алкил с 1-4 атол»ал»и углерода - это, например, метил, этип, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет.-бутил.

Алкил с 1-2 атомами углсрода — это метил и этил. В оксиалкклькых группах с

2-4 атомами углерода апкильный остаток

С -С може» быть керазветвленкый или разветвленный, Такими группами могут быть, например, 2-оксиэтил, 2-оксипропил, З-оксипропил, 2-оксибутил, -окси -2-метилпропил, Низшими апкоксигруппами являются, например, метокси-,, этокси-, пропокси- и бутоксигруппы.

Предпочтительной группой соединений обц»ей формулы . 1 является такая, в которой fl -1, Ц вЂ” водород, пропил, изопропил, бутил, изобутил или

Фрет.-бутип, P > и Я . - водород, и R водород или метоксигруппа; если 1, -2, ro символы R, g и R;ìe»oò указанные зна"е""" "2 и 113 в группе CA283 связанной с ароматическим кольцом, оба означают водород, в то врел»я как в

15 группе, связанной с атомом кислорода, каждый из них может означать водород, метил или этил, В качестве исходных соединений применяют изве=тные соединения или соединения, полученные обычным приемом, как указано в примерах.

На практике первую ступень реакции взаимодействия оксисоединения с галогенэпоксипропаном осушествляют таким образом, что в течение 3-8 час приблизитгльно при 100оС оба исходных реагента реакции нагревают предпочтительно н присутствии нескольких капель органического основания, например пиперидина. Эта смесь содержит обычно большой избыток галогенэпоксипропака, который действует как растворнтепь. По окончании реакции непрореагировавшее соединение удаляют перегонкой я) под вакуумом. Раскрытие эпоксидного кольца достига»от растворением соединения в органическом растворителе, например низшем алкоголе, и постепенным прибавл пением избытка избранного амина Я1RNH .

Реакционную смесь выдерживают несколько часов г»ри температуре приблизительно от ОоС до температур»» кипения до тех пор, пока токкослойная хроматография не покажет, что реакция закончена.

При упариваник растворителя получают остаток, который растворяют в низшем алка»»оле и потом переводят в соответствуюшую соль.

Целевые продукты выделяют извест- ными методал»и в виде основания или переводят в сопи, используя для этого следуюшпе кислоты: хлористоводородкую, бро- = ìèñòîâîäîðoäíóþ, серную, уксусную, шавелевую, tE -толуолсульфоновую, метансульфоковую, малеиновую,, янтарную или лимонную. Предпочтительно целевые продукты выделяют в виде хлоргидратов, бромгидратов или оксалатов.

Пример 1. 7-(2-Окси-3-изопроl пиламикопропокси -фталидхлоргидрат.

Смесь из 18 r (0,12 моля) 7-оксифталида, 180 r 1-хлор-2,3-эпоксипропана (2 моля) и 0,5 мл пиперидина нагрео

@ вают приблизительно 5 час при 100 С.

Затем кепрореагировавший 1-хлор-2,3-эпоксипропан отгоняют в вакууме. Остаток постепенно кристаллизуется из мета-.

1 кола и этилацетата. Выход 12 r (48%);

55 т. пл. - 88-90 С. о

1 г полученного таким образом 7-(2,3-эпоксипропокси) л »талица (0,00485 моля) растворяют в 150 мл ме»акола и затем к . раствору прибавляют 3,5 r.

@ изопропипамика (0,06 мола) приблизи4967" 3 тельнО IlpN 20ОС . РаствОp ВыдРp>KIIBQIo÷ ночь. Если тонкослойная хроматография показывает, что примененный в качестве исходного продукта эпоксид полностью израсходован, то смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле., Путем насышения полученного:органи-" ческого раствора хлористым Водородом получают 7-(рокси-3-изопропиламинопрОпОкси)-фталиджлоргидрат.

Выход 0,87 г (60%); т. пл. 195196ос, Пример 2. 6-(2-бкси--3-изопропиламинопропокси)- фталид.

Это соединение poJIy÷àIoò аналогично примеру 1, применяя 6-окснфталнд вместо

7-оксифталидя, СОРднненне Выделяют В виде свободного основания; т, Iln, 9597 С. Промежуточный продукт 6-(2,3-эпоксипрОпоксн )-4 талид нлаВнтся при

120О-121ОС.

П .р и м е р 3. 5-(2-бкси-3-изопро пиламинопроноксн )-фталндхлОрГидрат, ЗтО соедБненне получают лналОГично примеру 3, применяя 5-Оксифталид вместо о

7-оксифталида; т. Пл. 202-203 С. Исходный продукт 5-(2,3-энокс IIIpoIIQKOII)-фталид .О. плавится при 3 45-3 4 7 С.

Пример 4. 4-(2-дкси-3-изопропиламинопропоксн )-фталцдхлоргндрат, Зто соединеIIIIe полу-IQIOT аналогично примеру 1, п лименяя 4-окснфталид вместо .

7-Оксифталида; т. Пл. 3 98-200ОС. Промежуточный продукт 4-(2,". -эпоксипропокси)-фталид плавится при 142-144 C.

Пример 5. 7-(2-бкси-трет,-бутиламинопропоксн ) -фталидхлоргидрат, Это соединение получают аналогично примеру 1, применяя трет.-бутиламин вместо изопропиламине; т. Пл. 156-157 С.

Пример 6, 7-(2-бкси-3-иэопропиламинопропокси )-1-изохрол1анонхлоргидрат, Зто соединение получают согласно способу, описа шому в примере 1, применяя

7-окси-1-иэохроманон вместо 7-оксифталида; т. пл, 183-185 С. Промежуточный продукт 7-(2,3-эпоксипропокси)-l-изохроманон плавится при 94-9о

С- r O

Пример 7. 7-(2-бкси-3-трет.—

-бутиламинопропокси) -1-изохроманонхлоргидрат.

Зто соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя

7-окси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида - и трет,-бутиламнн вместо иэопропиламина„т. IIn. 189-20 1ОС, 6

Пример. 8. 4-(2-бкси-трет.-бутил-! аминопропокси)- фталидхдор идрат.

Зто соединение получаюГ согласно способу, описанному в примере 1, применяя б, 4-оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо иэопропипа мина; т. пл. 251-252 С.

Пример 9. 6-(2-бкси-3-трет.-бутиламинопропокси )- фталндхлоргидрат., .

IO Это соединение получают аналогично примеру 1, применяя 6-оксифталид вместо

7-оксифталида и трет.-бутиламин вместо о .иэопропиламина; т, пл. 203-205 С, Пример 10. 7-(2-Окси-3-иэобутиламинопропокси )-фталидхлоргидрат.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя трет,-бутиламин вместо иэобутиламигч; т. Пл. 149-151ОС.

П г и м е р 11. 5-(2-дкси-3-трет.-бутиламинопропокси)-фталидхлоргидрат.

Зто соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя 5-Оксифталид вместо 7-оксифталида и трет.-бутиламин . вместо изопропилами на; т. Пл. 182-184 С. ! о

Пример 12. 8-(2-дкси-3-трет.—

1-бутиламинопропокси)-1-иэохроманонхлорГидрат. зо I

Это соединение получают согласно спо, собу, описанному в примере 1, применяя

i 8-окси-1-изохроманон вместо 7-Ькснф а . лида и трет.-бутиламин вместо иэопропилО. амина, т. пл. 144--145 С, И

Пример 13. 5-(2-бкси-З-трет, -бутиламинопропокси)-7-метоксп-3-метил; -1-изохроманонхлоргидра т.

Это соединение получают согласно спо,щ сабу, описанному в примере 1, применяя

5-Окси-3-метил-7- етокси-1-изохроманон вместо 7-оксифталида и трет,-бутиламин о вместо изопропиламина; т. пл. 232-233 С.

45 Пример 14. 3-фтил-5-(2-окси -З-трет,-бутиламинопропокси ) -7-метокси1, -3.-иэохроманонхлоргидрат.

Зто соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, применяя щ 3-этил-5-окси-7-метокси-1-иэохроманон вместо 7-оксифталида и трет,-бутиламин вместо изопропиламина; т, пл. 124-125 С.

Пример 15. 5-(2-бкси-трет.-бу.тиламинопропокси )-7-метокси-3,3-диметил55 -l-иэохроманоноксалат.

Это соединение получают согласно споcoI..y, описанному в примере 1, применяя

5-окси-7-метокси-3,3-диметнл-1-изохроманон вместо 7-оксифталнда, трет.-бутилQ) амин вместо изопропиламнна и шавелевую

496723

t 7 йислоту вместо хлор33стого Водорода ° т пл

Х91 193ОС.

Пример ы 16-22.

Согласно описанному В примере 1 спос4 бу можно получить следующие соединения: Э

8-(2-окси-3-иэопропиламинопропокси)-1« иэохроманоноксалат, т. пл, 147-149ОС;

7 (2- экси-3-33зопропиламинопропокси)-5- . метоксифталидхлоргидрат; (2-окси-З-трет.-бутиламийопропокси)- 1O 5 метоксифталядхлоргидрат, !

7-(2окси-3-изопропиламинопропокси) -3 метилфталидхлоргидрат;

7-(2-окси-З-трет.-бутилами33опропокси)-3<метнхфта33идх33оргидрат; 15

7-(2- экси-3- трет.-бутиламянопропокси)-6-метОксифталкдхлоргядрач", . 7-(2-окси-3-изопропиламинопропоксиl-6метОесифталидхлоргидрат, Получение промежуточных продуктов.

И3

Применяемые в качестве исходных продуктов оксифталиды получают известным метОдом, Окс 33нзохрома33онь3 получают соглас

Ио следующим примерам.,1

7-Окси-1-изохроманон,,Это соединение получают превращением

7-нитро-1-изохроманона в аминосоединение с последующим взаимодействием с нитритом: натрия в кислой среде и разложением попуче33ной солью диаэония. Все . приемы -осуществляют известными метода-

МИе

Восст3 новле33ие Осуществляют IlpH nO, мощи 3квлезного порошка в присутствии соляной кислоты, в то время как превращение аминогру33пы в соль диаэония IIpH помощи прибавления нитрита HGTp353 в раствор аминосоединения в Разбавленной . серной кислоте. Соль дназония| разлагает- 4В . сщ, если раствор прикапь3вать K 50 оной . .серной кислоте.

7-. Окси-1-нэохроманон может кристаллизоваться из воды; т. пп. 181-182 С. о

Применяемый в качестве исходного

:..33родукта 7-нитро.-1-изохроманон (т. пл. о

124-125 C) получают иэ 1-иэохроманона известным методом.

8-Окси-1-изсхроманон. зтО саединенне по33учают диметил33рова I я инем соответствующего производного 8«метокси, которое осуществляют при на» гревании в течение 4 час при 175 С с избытком хлоргндратпнрндина соответствев ио известному методу расщепления эфира; . 336 . т. пл. 58-6ООС (нз легкого керосина). 5-Окси-7-метоксн-1-яэохроманон.

СлОжный матнлО Вый эфир 3 Окс н 5»

-метоксибензойной кислоты подвергают взаимодействию с аллилбромидом в присут

Предмет изобретения

1. Способ получения аминопропанолов общей формулы 1!

8„ Rh N-СН;CHOH-СН,О с0

1 СК,З,Ц где Я - водород, апкил с. 1-4 атомами углерода ипн о:..".иалкип с ."-4 атомами углерода, - апкип с 1-4 атомами углеро да илн оксиапкнп с 2-4 ато» мами углерода;

R> водород ипи апкил с 1-2 атомами углерода;

Я вЂ” водород ипи апкип е 12 атО. мами углерода;

A - водород иля апкоксил с 1 4 атомам33 углерода;

- 1 ипи 2, или их солей,отличающийся тем, что

Окси33оединення ОЛп3ей формулы 2 ствяи карбоната калим я попуча3т сложный метнловый эфир 3-алпялокся-5-метоксибензойной кислоты;, т. кяп. 128-130 С/

/0,4 мм рт. ст, Сложный эфир гидролизувт в соответствующую кислоту 2ОЪ-ной

Гидроокясью калия в водном этанопе. При нагревании в течение 2 час до 230 С кис лоту (т. пл. 85-87.С) подвергают пере-! группировке Елайзена и циклизации (т. пг.

19 -197оС)

3-Этил-5-оксн-7-метоксн-1 иэохроманон.

Это соединение получают аналогично описанному методу, применяя 3-хлор-1-бутен вместо аплилбромида; т, пп; 167168 С.

5-0кси-7-метокси-3,3-диме тип-1-изохроманон.

Это соединение получают аналогично описанному методу, применяя 3-хлор-2 метил 1 пропея ВместО &лпяпбромида; т. НЛ. 231-233ОС.

496723

10

Саста вител ь ТД3ласова

Редактор Т Загребельна4екред Е 1Тодурушина корректор Л Брахнина

Заказ 3 ф

И.д, 1МЬ Тираж 529 Подписное

11!11!ИИИ Государственного комитета Совета Министров СССР ио делам изобретений н открытий

Москва, 113035, Раушскаа иаб., 4

Филиал ППИ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4, ные значения, подвергают последовательному взаимоI действию с избытком 1-галоген-2,3-эпо, ксипропана и амином обшей формулы Э RR MH где R и R< имеют указанные значения, с последующим выделением целевого, продукта известными л1етодами и виде основания или соли, 2. СпОСОб пО и. 1, О т л и ч а ю, шийся тем, что взаиллодействие окси:соединения общей формулы 2 с 1-галогеи -2,8-эпоксипропаном проводят в присутст, вии каталитического количества органического основания, например пиперидина.