Способ получения аминоспиртов

 

(») 6 24

Союз Советсини

Социалмстимесннх

Республик (61) Дополнительный н патенту (22) Заявлеяо16.04.74 (21) 2016598/23-4 (51) М. Кл. (23) Приоритет - {32) 18.04.73

С07 с 93/10

Гооударотвенный комитет

Совета Миниотров СССР во делам изоорвтеиий и открытий (31) 7305502 2 (ЗЗ) Швеция (53) УДЫ 547.233.07

{088.8) (43) Опубликовано 25.12.75Бюллетеиь ¹47 (45) Дата опубликования описания 14.05.76 (72) Авторы И ной транцы изобретения Бенни Роджер Самуэльссон и Герт Кристер Страндлунд {Швеция) Иностранная фирма АБ Хэссле" (Швеция j (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОСПИР

CH

ОСН СНОНСН,РН - СНСНР i

2 ) GH СН

О СН СН CH И Н CH

0-CH2СН-СН2 . СН 1

У Х (О СН СН CH

2 2

О ., СН CH @ СН

2 2

"+ где X - гидроксильная группа, У сложноэфирная группировка или Х и У

Вместе эпоксидная группа у

Изобретение относится к способам получения аминоспиртов, которые обладают

1 биологической активностью и могут найти, применение в медицине- в качестве фирмацевтическнх. ", препаратов.

Известен способ получения амйцосииртов ,обшей формулы з ицпочатошийсв в том; что соедииен49В о6 »

matN формулы

2 подвергают взаимодействию с изопропий амином в среде инертного растворителя, (например спирта.

Однако в литературе отсутствуют сведе ния о — îëó÷åíèè аминоспиртов общей форMj лы 1

I где Й ) низшей «алкилтиониэший

15 ащ ил, низший-алкокси-низший. алкоксил, низший-алкоксикарбониламино-низший ал кил, или низший-алкилкарбониламиво-низ щии алкилр

- бензил, фенокси-низший алкил, циангруппа или групкта ({) ! 1 II ! ис/ ф 3 где А, и К - водород или низший

5 алкил;

Ъ

Я - водород, галоген, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксиметин,.ал- 5

1 коксил, алкенилоксил или алкинилоксил, Обладающих высокой биологической; .активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения аминоспиртов обшей форму- 10 лы 1 или их солей, зак почаюшийся в том, что соединенйе обшей формулы 2

В ОСН СНОНСН МН

1 2 2 2,| у е. -Я1 "и имеют Укаэанные значения, l подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 ! где R> имеет указанные значения;

Я - реакционноспособная этерифицированная оксигруппа.

Низшим-алкилтио-низшим алкилом явля-. ется, например, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-этилтио-н-пропил, 4-метилтио-н-бутил BIIII предпочтитель- „ но З-метнптио-н-пропил.

Низшим-алки лкарбониламино-низшим агткилом является, например, метилкарбониламинометил, 2-этилкербониламиноэтил, 3-этил карбониламипо-н-пропил, 4-метилкарбонил46 амино-н-бутил или предпочтительно 2.

-метилкарбониламиноэтил или 3-метилкарбонилеминО-H-пропил.

Низшим-алкокси*-низшим ялкоксилом

I является, например, метоксиэтокси-, 3-этокси-н-пропокси-, 3-метокси-, н-бутокси- илн предпочтительно 2-метоксиэтокси- или 3-метокси-н-пропоксигруппа.

Низшим-алкокс икярбониламино-низшим алкило,л является, например, этоксикарбо- 59

Ниламинометкл, 2-этоксикарбониламиноэтил, З-этоксикарбонилямино-,н-пропил, 4-мето- s ксикарбониламинс-,н-бутил или предпочтительно метоксикербониляминометил, 2-метоксикербониламинозтил или 3-мето- 55 ксикарбопила минО н-прОпил.

Замешенным фениленом ИЬляется, наFfPBMeP, ЭаМЕШЕННЫЙ s i -фЕНИЛЕН. ПРЕДпочтительными заместителями являются галоген, трифторматил, низшие i алкил, алкенил, алкинил, алкоксиметил, алкоксил, :алкенилоксил или алкинилоксил Если

Ф фенилен замешен, то в случае Р фени .Лена он предпочтительно замешен в о-not ,ложении к боковой цепи аминопропанол,оксигруппы. Галогеном является, напри3

;мер, фтор, бром или предпочтительно хлор.

Низший алкил - это, например, изои н-пропил, нераэветвленный или разветвленный и в каждом положении связанный ,бутил, пентил, гексил или гептил, преимущественно этил или метил., Низший алкенил - это например, винил, I

2- метилвинил, металлил или предпочти,тельно аллил.

Низший алкинил - это, например, 1-пропщщл, 2-прони«|ил или wTBHBII.

Низший алкОксиметил представляет, собой, например, этоксиметил или предпоч TBT«II1ьнО метОксиметил, НиэпппФ алкоксил

:- это, например, этокси-, изо- или н-пропокси или предпочтительно метоксигруппа.

Низший ялкенилоксил — это, например метяллилокси- BHB предпОчтительно, аллилоксигруппа.

Низший алкинилоксил — это, например,2-пропинилоксигруппе.

«1 еноксиниэшим ялкилом является, на пример, феноксиметил, феноксиэтил, фенокси-н-проп,л или фенокси-н-бутил, предпочтительно феноксиметил или феноксиэтил.

Монониэшим ялкилкарбямоилом является метилкарбямоил, этилкярбамоил, и-пропилкярбамоил, предпочтительно метилкарбамоил, этилкярбямонл, B>III иэопропилкарбамоил или трет.-бутилкарбвмоил,,циниэшим влкплкербвмоплом является диметилкярбямОил, диэтилкярбямоил, ди н

-пропилкарбямоил или дп-н-бутилкарбамоил, IIpepDo 1тительно HB-изопропилкербямоил или дн-трет.-бутилкярбямоил.

Эту реакцию осутцествляют обычным способом предпочтительно в присутствии основного средства конденсв|ции i и||или с избытком амина. Б качестве Основных средств конденсации можно испольэовать, например, алкоголяты щелочных металлов, в честности алкоголят натрия или калии, или карбонаты щелочных металлов, HGIipB мер карбонат HeTpEIB или калия.

Белевой продукт выделяют в свободном

BIIИ, B BBIIe C OIiB.

HpB IIo JV/чении солей применяют .Предпоч тительно галогенводородние кислоты, серну о, фосфорную, аэопгую, хлорную кислоты, ялифятические., ялициклнческие,, яроматиче ;

1ские нли гетероциклические кербоновые

:или сульфоновые кислоты, например му! равьиную, уксусную, пропионовую, янтар-! ную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пировиноградную кислоты, фенилуксусную, бензойную, -аминобензойную, антраниловую, Р -оксибензойную, салициловую или g -аминосалициловую кислоту, метилен-бис- (2-оксинафтойную-3) кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксизтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоты, галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, нафтилсульфоновую кислоты или сульфаниловую кислоту, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Целевой продукт можно выделять в виде рацемата или оптически активного анти пода.

Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) в зависимости От физических и химических свойств могут быть разделе. Ны на стереоизомерные (диастереонзомсрные) чистые рацематы, например, путем хроматографии 11/или фракционной кристаллизации.

Полученные рацематы можно разделять известными способами, например перекри,сталлизацией из оптически активного. растворителя, с помон1ь1О микроорганизмов или реакцией соптически активным,и кислотами

Полученнь.з соли разделяют, например, на ,основании их различной растворимости на диастереомеры, из которых известными методами можно выделить ант11поды. .Предпочтительно применяемыми оптически активными кислотами НВляIОтся, например

D фОРмы ВиннОЙ Ди О TQIII221виниой, яблочной, миндальной, камфарсульфок11слоты или хинной кислоты.

Пример 1. 6,7 г 1,2-з.-окся-3-2„4 -(2-метокснэтокси)-фенокси)-пропа: на смешивают с 50 мл изопропанола и

: 3,5 г 2-(N -метил)-карбамои,::.;--1-метилэтиламина. Смесь B течение 3 --1ас киня1.тят с обратным "î.ëîäè.ëüíèêî.ì над кипяIIIeit водяной баней. После упаривания досуха получают 10,5 г 1-(2-(22 -McTIIII)

Г,4

-Кар бамоилме тилэтил) -а мино-3- (4 -(2-метоксиэтокси)-фенокси -пропанола-2 в

; виде желтого масла.

П р и м e p 2. 6,7 r 1,2-эпокси-3-! - (4 - (2-метилтиоэти л ) QIIOHcH) -пропана и 2,5 I 2-циано-1"-метилзтиламина смешивают с 50 . мл изопрогянола и смесь в течение 3 час кипятят с обратным хо; лодильником пад водяной баней с кнпяшей

; ВОдОй. ПОсле vlIBpHB HHH получают 9 „3 г .

1-(2-пиано-1-метилзтил)-амино-3- j4 6

-(2-метилтиоэтил)-фенокси -пропанола-2 в виде масла.

П р и м e p 3, К нагретому с обратным холодильником раствору 20 г

1-метил-3-фенилпропиламина В 100 мл

5 1 изопропанола по каплям (в течение 15 мин) добавляют 28,3 г 22- (2,3-эпокси» пропокси)-(N --метоксикарбонил)-фенил, этиламина. Раствор еще в течение даль

19 нейших 3 час кипятят с Обратным холодиль 1 ником, После упаривания изопропанола остаются 35 г оранжевого масла, которов отчасти выкристаллизовывается. Кристаллы отсасывают и растворяют в метаноле, содержащем рассчитанное количество хлористоводородной кислоты. После . перекристаллизации из бутанола получают 7,4 г гидрохлорида 22, — (2-окси-3-(1-ме гилЩ -3-фепилпропиламино)-пропокси) — Я ìe» эоксикарбонилфенэтиламина с т. пл. 1361 39о<Пример 4. 12 г гидрохлорида и -аминобутиламида добавляют к 150 мл

g5 изопропанола, Прибавляют 3,5 г 1 221 ОН и смесь в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют

I I 9 г 1,2-эпокси-3-14-(2-метокспэтокси):,-фзнокси) -пропана и эту смесь в течение

36 5 час нагревают с обратным холодильни. ком, Смесь упаривают в Вакууме и оста1 f

;:ток суспепдируют в 100 мл воды, под,кисляют 2 н. НС1 и экстрагируют эфиром . Путем встр7хивания. Водную фазу подше85 .лачива1от 2 н. ЯВОН и зкстрагируют хлористым метиленом. ХлористометиленоВую фазу сушат над М 5 О, фильтруют и упаривают. Основание растворяют в изо4О ;прананоле и осаждают гидрохлорид путем

Об -.аботки газового НС 1 . 1- (1-Метил-2: -карбамоилзтил)-амино-3-(4-(2-метокси,этОК".и)-фенокси) -пропанОл-2 (как гидро о хлорид) имеет т. пл. 62 С. д Пример 5. Из 1,2-зпокси-3.-(4,-(2-ацзтамидоэтил)-феноксфнропана и 2!

=-(И -метил)-карбамоил-1-метилзтиламина

,a пзопропаноле получают 1-(2- N -метил) ,-карбамоил-1-метилзтил)-амино-3-(4-(25в !=ацетамидозтил)-фенокси)-пропанол-2. ,(Основание в виде масла).

Пример 6. 10 г 4-(2-метоксиj ,зтокси,2-фени21глицид11лового эфира в 100 wl зтанола насышают газообразным аммиаком ,и смесь в течение 4 час нагревают В автоклаве над кипяшей Водяной баней. Растворь-гель упаривают и остаток растворяют в зтилацетате. и вдувают газообразный НС1.

Осажда1от гидрохлорид, который Отфлльтроф йфлы -3...1 где Р; и 85 име-от укаэанные эиаче-,, Н

, В

Состиаитеаь -" "диктор ТДагребелуцДехрад Т Я, уф тд;,--;,, торре ттор Д, :.„ракиииа

Изд И 1 « д « 1"и1 ээи - -- ° подписное а;.) а

Ц!1ИИГ«Ц 1 осударствеииого комитета („овета Министров 1;ССР по делам иэооретений в открытий

Москва, ««ЗЭЗ.", Раувэенли иаб,, 4 фИЛИал fHlI1 ДатЕНт@ t -., .VIK: ОДОО УЛ, ««ВОЕКтиаиэ 4,Ьывают и раствориют в 80 мл этанола, к

Которому добавлиют 2-циано-1-метилэтил= аман и 15 r К СО, . Смесь в течение 10 час }агревают в автоклаве лри 130 С, ( аатеы упаривают растворитель и остаток замешивают с 1ОО мл 2и. НС1 и ХОО мл }фир . Родную фазу отделиют и подщелачи-;

Йааи 2и, Р«аОН и экстрагируют етилаце Фтсм . Фазу растворйтели сфйит над К СО

2 3 }6

k аатеМ получакэт 1-(Хметил-2-циано, фтил) акино с8 (4(2 метоксиэтокси)-фаноксф ЩЮпаиол-2 В виде масла, Ф о р м g д а 9 з о 6 р я т е В,и <9 48

Сиоеоб получепии аминосп.,;этов общей

01-.Н, СНОНСН, ИН С ЙН >g i

СН, М где pI, и-„ 1,--,ч :; й=-.алкд.ттио-=низщий апКил, низший-- иээкокснниэщий алкоксил Биэ« йийалкилкарбониламино-низший алки@ или й- йий айкокспкзрбониламйе4м ииэшкй алкил "i @

Я, бе?авил. фееокси=юмзщий алкил р gBB H.= .I . оунпа или гр ке-;., где 8.- -и R = водород или ниащий

8@KBË, BGgGpGg f алоген, HH

iалкенил, влкинил, алкоксиметил,алкоксил, аль" иенилоксил или алкикнлоксил, илй их солей;, о т л и ч а iG щ и и с и тем, что соединение общей формулы 2

8 ОСН СНОНСН gн

«. 2 2 2; ни.т, подвергают взаимодействию с соединением )IGpI;я7ды Д

«4

Z =-C = CH)A

1 -"ЦВ ( где т ", имеет укязанные значении} ! = реакняGBEGGBGGG6HÂß этерифициро ва".щаи оксигруппа

1IG!E!BflgK>RKPM BBIДЕЛЕНИЕI4 ЦЕЛЕВОГО продукта известным способом и свббо@ но:;.я виде или и виде соли,