Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<и1 505359

Союз Советских

Социалистических, Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.02.74 (21) 1993952/23-4 (51) М. Кл 2 C07D209/44 (23) Приоритет — (32) 08.02.73 (31) 7304460 (33) Франция

Гасураратвенимй комитат

Саавта Министраа СССР ао делам изабратанай и открапий

Опубликовано 28.02.76. Бюллетень № 8 (53) УДК 547.754.07 (088.8) Дата опубликования описания 13.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностр анцы

Клод Котрель, Клод Жанмар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк С. А.» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОИНДОЛЙНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-Аг

0 — Т вЂ” g

-A. (1) 15

20 Ri

HN к

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолина, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкилгалогенидов с аминами применительно к алкилгалогенидам изоиндолинового ряда привело к получению новых производных изоиндолина общей формулы где Ar — фенил или пиридил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена или алкильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, циано- или трифторметила;

Т вЂ” прямой или разветвленный алкилен с

2 — 6 атомами углерода;

R> и R — одинаковые или различные и представляют водород или прямой, или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода.

Предложенный способ получения производ5 ных изоиндолина общей формулы (1) или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Аг и Т имеют вышеуказанные значения.

Z — галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

25 где R и R2 имеют вышеуказанныезначения, при нагревании, предпочтительно при 120—

140 С, в среде инертного органического растворителя, например толуола, или без н го с

505359

65 последующим выделением целевого продукта в свободном виде илп в виде соли.

Полученные целевые продукты общей формулы (1) можно очищать физическими методами (такими, как перегонка, кристаллизация, хроматография) или химическими методами (такими, как образование солей, кристаллизация последних, затем разложение в щелочной среде; при этих операциях природа аннана соли безразлична, единственным условием является то, чтобы соль хорошо определялась и легко кристаллизовалась).

Соли производных изоиндолина общей формулы (1) можно получать взаимодействием соединений с кислотой в соответствующих растворителях; в качестве органических растворителей используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированные растворители; полученную соль осаждают после возможного концентрирования ее раствора и отделяют фильтрованием или декантацией.

В качестве примеров солей можно назвать соли минеральных кислот (такие, как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или органических кислот (такие, как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метилен-бис+оксинафтоаты) .

Пример 1. Нагревают в автоклаве при

120 С в течение 24 час раствор 3-(2-хлорэтокси)-2-фенил-1-изоиндолина в 120 мл изопропиламина. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды и 16 мл 4н. едкого натра. Полученный щелочной раствор экстрагируют 250 мл эфира. Органический раствор промывают 3 раза 50 мл воды, затем экстрагируют 18 мл 4н. соляной кислоты. Полученный кислый раствор подщелачивают добавлением 20 мл 4н. едкого натра и выделившийся маслянистый продукт экстрагируют

2 раза 100 мл эфира. Затем органические экстракты сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 14,2 г продукта с т. пл. 85 С, который растворяют в 150 мл ацетона. Добавляют к полученному таким путем раствору 11,3 мл эфирного раствора 4,03 н. соляной кислоты.

Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 10 мл ацетона. После сушки получают 11,3 г хлоргидрата 3-(2-изопропиламиноэтокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 184 С.

3-(2-хлор - этокси) - 2 - фенил - 1-изоиндолинон получают кипячением в аппарате ДинаСтарка раствора 22,5 г 3-гидрокси - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 7,7 г гликольмонохлоргидрина в 200 мл безводного толуола в присутствии 0,5 г пара-толуолсульфокислоты.

Нагревание продолжают до конца азеотропной перегонки образованной воды. Реакционную смесь охлаждают и промывают 50 мл 2н. едкого натра, затем 2 раза 50 мл воды. Полученный органический раствор сушат сульфатом натрия, концентрируют досуха при пони5

50 женном давлении. Полученный осадок растворяют в 50 мл окиси изопроппла, нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 6 мл окиси изопропила. После сушки получают 20,1 г 3-(2 - хлорэтокси) - 2фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 71 С.

Пример 2. Работают как в примере 1, но исходят из 18,9 г 3-(4 - хлорбутокси) - 2 — фенил - 1 - изоиндолинона и 51 мл изопропиламина, при этом получают 16,8 r хлоргидрата

3-(4 - изопропиламинобутокси) - 2 - фенил-1изоиндолинона с т. пл. 158 С.

3-(4 - хлорбутокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон с т. пл. 86 С получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 г 3 - гидрокси - 2фенил - 1 — изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 11,9 г 4-хлор-1-бутанола.

Пример 3. Нагревают в автоклаве при

140 С в течение 48 час раствор 31,6 г 3-(5хлорпентилокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 83 мл изопропиламина в 50 мл толуола. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды и 200 мл эфира. Отделяют органическую фазу. Водный раствор промывают 2 раза 50 мл эфира. Полученные органические растворы соединяют и промывают 5 раз 25 мл воды, затем экстрагируют

3 раза 35 мл 4н. соляной кислоты. Полученные кислые растворы соединяют, затем подщелачивают добавлением 45 мл 10н. едкого натра. Выделившееся масло экстрагируют

3 раза 80 мл хлористого метилена, затем полученный органический раствор сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 30 r масла, которое растворяют в 250 мл изопропанола.

В этот раствор добавляют 9,3 r фумаровой кислоты и доводят смесь до кипения. Отделяют легкую нерастворимую часть фильтрованием при нагревании. Продукт, который кристаллизуется при охлаждении, отделяют фильтрованием, затем промывают 50 мл изопропанола и 50 мл ацетона. После сушки получают 30,6 г кислого фумарата 3-(5-изопропиламинопентилокси) - 2- фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 150 С.

3-(5 - хлорпентилокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон в виде желтого масла получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 г

3 - гидрокси - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 r пара-толуолсульфокислоты и 13,5 r

5-хлор-1-пентанола.

Пример 4. Работают, как в примере 1, исходя из 5,9 г 3-(3 - хлорпропокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона и 40 мл изопропиламина, при этом получают 5,05 г хлоргидрата

3- (3 - изопропиламинопропокси) - 2 - фенил1-изоиндолинона с т, пл. 178 С.

3-(3 - хлорпропокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинон с т. пл. 96 С, получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 r 3 — гидрокси2 - фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и 10,4 r 3-хлор-1-пропанола, 505359

>-Ап (1) О-Т- к

0 — Т вЂ” Z

HNzR1 1

Составитель С, Дашкевич

Редактор А. Купрякова Техред Т. Дмитриева Корректор О. Тюрина

Заказ 1900/8 Изд, М 1808 Тиран< 589 11одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2

Пример 5. Раствор 24,7 г 3-(3 - хлор - 2метилпропокси) - 2 - фенпл - 1 - изоиндолинона в 250 мл изопропиламина нагревают в автоклаве при 120 С в течение 24 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, затем остаток растворяют в 30 мл водного раствора

5н. едкого натра, 200 мл воды и 200 мл эфира.

Эфирный раствор промывают 3 раза 150 мл дистилированной воды и экстрагируют 4 раза всего 200 мл 2н. водного раствора метансульфокислоты. Кислый раствор промывают

3 раза всего 150 мл эфира, затем подщелачивают добавлением 50 мл 10 н. едкого натра.

Выделившееся масло экстрагируют 4 раза всего 200 мл эфира. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раз всего 250 мл дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток (22,2 r) растворяют в 130 мл ацетона. К полученному раствору добавляют раствор 6,2 г щавелевой кислоты в 30 мл ацетона. После

3 час охлаждения до 2 С выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают 2 раза всего 20 мл ацетона, затем 30 мл эфира. После сушки получают 26,6 r кислого оксалата

3-(3 - изопропиламино - 2 - метилпропокси)-2фенил - 1 - изоиндолинона с т. пл. 150 С.

3-(3 - хлор - 2 - метилпропокси) - 2 фенил1 - изоиндолинон в виде бледно-желтого масла, получают, как описано в примере 1, исходя из 22,5 r 3-гидрокси — 2 - фенил - 1 - изоиндолинона, 0,5 г пара-толуолсульфокислоты и

12 г 3 — хлор - 2 - метил - 1 - пропанола.

Работая таким же образом и исходя из соответствующего сырья, получают следующие соединения: йодгидрат 3-(2 - этоксидиэтиламино)-2-(2пиридил) - 1 - изонндолинона с т. пл. 170 С; йодгидрат 3-(3 - пропоксидиметиламино)-2(2 - пиридил) - 1 - изоиндолинона с т. пл.

128 †1 С; кислый эфир фумаровой кислоты 3-(2-этоксидиэтиламино) - 2 - фенил - 1- изоиндолинона с т. пл. 146 — 147 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных изоиндолина общей формулы

10 где Ar — фенил или пиридил, которые могут быть замещены одним или двумя атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбираемыми среди атомов галогена или алкильных радикалов с 1 — 4 атомами

15 углерода, алкоксильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, циано- и или трифторметила, Т вЂ” прямой или разветвленный алкилен с

2 — 6 атомами углерода;

Rt и R> — одинаковые или различные и представляют водород или прямой, или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода; или их солей, отличающийся тем, что

25 соединение общей формулы где Ar и Т имеют вышеуказанные значения, 35 Z — галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R и Rq имеют вышеуказанные значе45 ния, при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щийс я тем, 50 что процесс осуществляют при 120 — 140 С.