Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 50723З (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 15.03.73 (21) 1893605/23-4 (51) М. Кл. С 073 209/44

2 (23) Приоритет- (32) 16.03.72

02,02.73 (31), 720с,207 (33) Франция

7303728 (43) Опубликовано15.03,76,Бюллетень № 10

Государственный комитет

Совете Мииистров СССР по делам изобретений и открытий (Р) УДК 547.754.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 26.10.76 (72) Авторы

Иностранцы изобретения Клоц КотРель, Клоц ЖанмаР и МайеР Наум МессеР (ФР нциЯ) Иноетранная фирма

"Рон-Пуленк С. A." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОГ ПСЛУ ЕН ИЯ ПРОИЗВСДНЬ.Х ИЗОИНДОЛИНА

ИХ СОЛЕЙ

К1 о- сн,— Сн-Сн;м

ОН гце At -фенильный радикал или гетероциклический ароматический радикал, такой как пиридил или пиридазинил, в соответствуюших случаях замешенный одним или двумя оцинаковыми или различными атомами или радикалами, такими как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержаших 1-4 атома углерода, алкилоксил; алХН - 1

R2

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия эпоксисоединений с аминами применительно к соединениям изоинцолинового ряца привело к получению новых произвоцных изоинцолина обшей формулы I

О кильная часть которого соцержит 1-4 атома углерода, циан-, нитро- или трифторметилгруппой; Х и Y — одинаковые или различные и прецставляют собой атом воцорода или алкилоксильный рацикал, алкильная часть недорого содержит 1-4 атома углероца, или совместно образуют метиленциоксирацикал; R и К 2, одинаковые или различные. и прецставляют собой атом

10 водороца, или прямой нли разветвленный алкильный радикал, соцержаший 1-4 атома углероца, или совместно. образуют со связанным с ними атомом азота гетероциклическое соединение с 5 или 6 звеньями, ко15 торые могут соцержать атом кислороца, серы или азота, в соответствуюших случаях замешенных алкильным радикалом, соцержашим 1-4 атома углерода.

Пре цлагаемь и способ получ ения сое цинений обшей формулы I заключается во взаимодействии амина обшей формулы П

50 233

ГЦЕ Я И К,, ЦМЕ>от ВЬ ШС ПР1>В -Дс>1111.

1 значения, с прои.tBoдн>«л изо>п1до:1и11с> с>бшей формулы 1Д

АГ

0- СН; СН- СН, /

О 1О где сг, X:1 Y, ti с ют ш, и:с:приве>ен>п«» з11ач tltiB.

f>åàêäèÿ осуц. <-ть.ся.. t c «1>у тем нагрева производного 11.10индолина с>ец;. и (1>орлмул61 Щ с амином обшей формулы II до температуры кипения реакционной сл:еси или поц цавлением в автоклаве.

Реакцию можно осуществлять также путем нагрева в органическом растворителе, например бензоле или толуоле. 20

Новые соединения обшей форл улы 1 могут бь>Tb при желании очишены физическими метоцеми (например, дистилляцией, кристаллизацией, хроматографированием) или хими- ческилги методами, например образованием солей, их кристаллизацией и разложением в шелочной среде. При этих операциях характер аниона соли значения не имеет, единственны>>.условием является четкая оп- 1у рецелимость, и легкая кристаллизуемость солей.

Новые продукты могут быть переведены кислотами в аццитивные соли, Адцитивные соли могут быть получены 35 п тем возцействия новых соецинений на кислоты в растворителях, В качестве органических растворителей используют, например, спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированнь>е растворители. Образованная сл есь осажцается после концентрирования раствора ц отделяется фильтрованием или декантацией.

Пример 1. B течение 26 ч нагревают раствор 1 9,7 г (эпокси-2,3-пропок- 4 си)-3-фенил-2-изоинцолинона в 50 смЗ изопропиламина. После охлажцения в реак3 ционную смесь добавляют 100 см окиси изопропила.. Выкристаллизовавшийся процукт отделяют фильтрованием, потом промывают g)

50 смЗ окиси изопропила. После сушки получают 18,2 г процукта, плавящегося при

98оС. После рекристаллизации из 70 смЗ ацетодитрц.>а получают 14,1 г (изопропиламино — 3-оксп-2-пропокси)-3-фенил-2-изо- 55 инцолпнона-1, плавящегося при 98 С. о

I! р и и е р 2. Раствор 15 г (хлор-4-фе 11п:1) -2- (эпок си — 2, 3-пр спок с и) -3 -изоин3 до;п1она-1 и 75 см изопропиламина в 50 сл1 безводного толуола нагревают в 60 тс Ч .НЦЕ 5 СУт, t >Ес К1111ОПНУЮ СЛ:ЕСЬ ИСПаряют затем досуха 1лри пониженно11 дав>1ении, а получешгый остаток рекристаллизуют

3 в 50 см уксуснокцслого этила, После сушки получают- 13 r (хлор-4-фенил)-2-(изоппоп ила мино-3-ок сипи опокс и ) -3-изоинцолио нона, плавящегося при 107 С.

Пример 3. Раствор 12 г (хлор-3-фенил)-2-(эпокси-2,3-пропокси)-З-изоиндолинона и 120 смЗ изопропиламина в

200 см безводного толуола нагревают в течение 5 сут. Реакционную смесь затем испаряют при пониженном цавлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из

65 смЗ уксуснокислого этила. После сушки получают 1 1,6 r (хлор-3-фенил)-2-(изопропила мино-3-окси-2-пропокси)-3-изоиндолинона-1, плавящегося при 128о С.

Пример 4. Опыт осуществляется аналогично описанному в примере 3, только зцесь применяется 28,5 г (эпокси-2,3-пропокси) -3- (меток си-3-фе нил) -2-изоинцолинона-1 и 142 смЗ изопропиламина. Получают после рекристаллизации из уксуснокислого этила 1 5,7 г (rHgpoKCH-2-изопропиламино-З-.пропокси)-3-(метокси-3-ф

-2-изоинцолинона-1, плавящегося при

Пример 5. Смесь 2;8 r (эпо1

-2,3-пропокси)-З-фенил-2-.изоинцолинс

3 и 8,4 см трет-бутиламина нагреваю>т в течение 20 ч в автоклаве при 100 С. Посо ле охлажцения реакционную смесь выливают в 85 см воцы и нерастворимый процукт экстрагируют 75 смЗ хлористого метилена. Органический раствор промывают ,цважцы 25 см воцы и цважцы 30 см

3 3

0,3 н. хлористовоцородной кислоты. Полученный кислый раствор поцшелачивают добавлением 20 смЗ 1 н. соды. Полученный нерастворимый маслянистый продукт экстрагируют цважды 35 смЗ хлористого метилена, после чего полученный органический раствор вь>сушивают на сульфате натрия и концентрируют досуха при нониженном,цавлении. После цвух послецовательных рекристаллизаций остатка из ацетона получают

1,6 г (окси-2-трет-бутиламино-3-пропокси)

-З-фенил-2-изоинцолинона-1, плавящегося при 125-130оС.

Пример 6. Опыт ведут аналогично примеру 3, но в качестве исхоцного материала берут 7,5 г (эпокси-2,3-пропокси)-3-(трифторметил-3-фенип)-2-изоинцолинона-1 и 37,5 r изопропиламина . После рекристаллизации из ацетонитрила получают 5,8 г (гицрокси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3-(трифторметил-3-фенил)-2о

-изоинцолинона-1, плавящегося при 125 С.

>0723"

I l p .... р 7. Раствор 8,4 г (эпокси-2, -пропокси)-3-фенил-2-изоинцолинона-1 и 3,6 г метил-1-пиперазина нагрева1от в течение 3 сут в 84 см3 безводного ангицрица. После охлажцения реакционную смесь 5 промывают цважцы 50 см3 воцы и потом органический раствор экстрагируют 55 смЗ

1 н. хлористоводороцной кислоты и трижцы

-О см воды. Воцные и кислые растворь"

1,3 объ е цин яют и поцшелачивают цобавлением

- з см 1 н. соцы. Образовавшееся масло экстрагируют 150 см хлористого метилена. Полученный органический раствор вьcyIJ ивают на сульфате натрия и потом концентрируют цосуха при пойиженном цавлении, Остаточное мacJ;o раствсрякт в 20 см этанола и полученный раствср вь.ливают в горячий раствор 5,85 r фумаровой кислоты и 80 см этанола. Процукт кристалли- gp

3 зукт охлажпением и вь пелякт фильтрованием, потом его промывают 30 см этанола и

40 см окиси изолро"ила. 11осле высушивания получают 14,5 г кислогс цифумарата рокси-2-(метил-4-пиперазинил-1 )-3-пропок-2 си -3-фенил-2-изоинцолинона-1, плавят;егося при 194оС.

Пример 8, Раствор 11,4 г (хлор-5- пщщдил 2)-2-(эпокси-2,3-пропокси)Г

-3-изоинцолинона-1 в 57см3 изопропил- 3О амина нагревают с дефлегмацией в течение

26 ч. После охлажцения реакционной смеси ее концентрируют досуха при пониженном цавлении. После рекристаллизации остатка из 20 см уксуснокислого этила, получают

1 0,6 r (хлор-5-пирипил-2)-2-(гицрокси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3-изоиндолинона-1, плавяшегося при 107оС.

Пример 9. Раствор 17,4 г (эпокси-2, 3-пропокси)-3- (метил-6-пир ицазинил-3 )-4О

-2-изоинцолинона-1 в 87 см изопропил3 аМН1;а нагревают с дефлегмацией в течение

26 ч. Реакционную смесь концентрируют затем цосуха при пониженном давлении.

Остаточное масло pacTBopBKiT затем в

40С см3 уксуснокислого этила и полученный раствор отфильтровывают на 400 г силикагеля, помешенного в колонну диаметром 4 см. Затем послецовательно элюируют

1200 см чистого уксуснокислого этила, 3200 см3 смеск уксуснокислого этила с метанолом (обьемное соотношение 95:5), 3

1600. см смеси уксуснокислого этила с метанолом (90:10), 1200 см3 смеси уксуснокислого этила с метанолом (объемное соотношение 80:20). Все элюаты отбрасываются. Затем элюируют 2800 см3 с1-1еси уксуснокислого этила с метанолом (объемное соотношение 80:20) и 1600 см 6О

3. танелем (объе.. }Ioc соотпоп с:и::. .5

После концентрирования зтпх э;:кк 1 .1: суха H рек и< таллизации ocIHIкс в с м с ь окиси изопропила с ацетонитрилом (объем— ное соотношение 85: 1 5 ) по:;уч аь;1 г гицрокси-2-изопропиламино-3-пропокси)-3-(метил-6-пирипазинил-" )-2-изопнцолинона-1, плавяшегося при 90оС.

Пример 10, В тсчение 16 ч в автоклаве при 100оС нагревакт раствор

4,7 г (эпокси-2,3-пропокси)-3-циметокси-5,6-фенил-2-изоинцолинона-1 и 27,6

3 см изопропиламина в 15 cv3 толуола. После охлажцения реакционную смесь кон-;. центрируют досуха при пониженном цавлении. Полученный остаток кристаллизуют в

40 см3 ctv.åñH уксуснокислогс этила и окиси изопропила (объемное соотношение

50:50). Получают 3 г (окси-2-изопропп..— амино-.З-проп окс и ) - 3-циме ток с и-5, 6-фе и в л-2-изоинцолинона-1, плавяшегося при

1 1ООС

Формула изобретения

Способ получения произвоцных изоинполинона обшей формулы

Х

1

И

О- сн; сн-Сн;к, он

rqe Af -фенильный радикал или гетероциклический ароматический радикал, например пирицил или пиридазинил, в соответствуюших случаях замешенный оцним или пвумя оцинаковыми или различными атомами или радикалами, такими как атомы галогенов или алкильных радикалов, содержаших

1-4 атома углерода, алкилоксил, алкильная часть которого содержит 14 атома углерода, циан-, нитро- или трифторметилгруппой; Х и У вЂ” одинаковв1е или различные и прецставляют собой атом воцорода или алкил оксильный радикал, алкильная часть . которого содержит 1-4 атома углероца, или совместно образуют метилендиоксирадикал;

R и R2 — одинаковые или различные и

1 представляют собой атом водорода, или прямой или разветвленный алкильный рацикал, содержаший 1-4 атома углерода, или совместно образуют со связанным с ними атомом азота гетероциклическое соединение с 5 или 6 звеньями, которые могут содержать атом кислороца, серы или азота, в соответствуюших случаях замешенных ал507233 нг

-Аг

30

Составительg Бочарова

TexPen E.Петрова

Корректор, Л. Брахнина

Редактор Т.Девятко

3 аказ 243/8

Тираж 575 Подписное

ФИН!!И(И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж35, Раушская наб, д.4/5

Москва, Елисейская ул., 2 "Гипроводхоз" кильныи рацикалом, содержащим 1-4 ато- ма углероца, или их солей, о т л и ч а юш и и с я тем, что амин обшей формулыП гце R и В „имеют вышепривеценные значения, подвергают взаимоцействию с произвоцным изоинцолина общей формулыШ0

О о-Сн;Сн-Сн, N/

О гце Al ., X и У имеют вышеприведенные значения, с послецуюшим выделением целевого процукта в свобоцном вице или переведением его в соль известными приемами.

Приоритет по признакам:

1 6.03.72 при Аt — фенильный рацикал, замешенный одним или цвумя атомами или рацпкалами, оцинаковыми или различными, избранными среци атомов галогенов и алкильных рацикалов, соцержаших 1-4 атома углероца, циан-, нитро- или трифторметилгруппой, пли замешенный оцним или цвумя

àлкппоксирацикалами; Х и T — атомы воцороца; R и Я, — одинаковые или

1 различные, являются атомом воцорода или алкильным рацикалом, прямым или разветвленным, или образуют совместно со связанным с ним атомом азота гетероциклическое соецинение с 5 или 6 звеньями цепи, которые могут соцержать атом кислороца, серы или азота, и которые могут быть замешены алкильным радикалом, со,цержашим 1-4 атома углерода;

02.02.73при At -гетероциклический ароматический рацикал, например пирицил или пиридазинил, который может быть замешен оцним или,цвумя атомами и п рацикалами, оцинаковыми или различными, выбранными среци атомов галогенов и алкильных рацикалов, содержащих 1-4 атома углероца,алкилоксил,алкильная часть которого соцержит 1-4 атома углерода, циан-, нитро-. или трифторметилгруппой; Х и У вЂ” ра.дикалы алкилоксил или вместе образуют метилендиоксирацикал, или атомы воцорода;

R u R — одинаковые или различные, являктся атомом водорода или алкильным радикалом, прямым или разветвленным, содержащим 1-4 атома углероца, или образуют совместно со связанным с ним атомом азота гетероциклическое соецинение с

5 или 6 звеньями, которые могут содержать атом кислороца, серы или азота, которые могут быть замещены алкильным. радикалом, содержащим 1-4- атома углерода,