Способ получения производныхморфолина

 

Союз Советских

Социапистимеских

Республик

Gn NCAHNE

ИЗОБРЕТЕН Ия (») 50923i

К ПАТЕНТУ (61)„.(ополнительный к патенту— (51) M. Кл. С07 0265/30 (22) Заявлено 13.11,74 (21) 1958006/2074146/23-4 (23) Приоритет 10.08.7». (32) 11.08.72

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изооретений и отнрьпий (31) 37550/72 (33) Великобритания (43) Опубликовано 30.03.76. Бюллетень-№ 12 (53) УДК 547.867.4.07 (088.8) (45) Дата опубликования описання15,07.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания) Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных морфолина общей формулы Н т — — N — (. 112

1Ч где Rq — водород; 2

Rg — водород или алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

Вз — атом галоида, алкил с 1-4 атомами углерода, метокси-, метилтио- или трифторметильный радикал;

R4 — водород илн трифторметильный радикал, или их солей, обладающих физиологической активностью.

Использование известной реакции щелочного или кислотного гидролиза эфиров аминокислот применительно к производным морфолина позволяет получить новые соединения, обладающие ценными свойствами, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению описывается способ получения новых производных морфолина обшей формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей формулы . -

Ва

Р, Я-СН2

М 6 где Вз и R4 имеют выпмприведенные значения;

R — водород или ацнльныи радикал, содер1п жащий не более 11 атомов углерода;

R, — водород, алкил с 1-6 атомами углерода или ацил, содержащий не более11 атомов утлерода, при условии, что когда Й, означает водород, то

R означает ацил, содержащий не более 11 атомов

15 углерода, подвергают гидролизу известным способом.

11елевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли обычными приемами.

Ацилом, содержащим не более 11 атомов углерода, может служить арилоксикарбонил, предпочтительно феноксикарбонил, или алканоил, например ацетил.

Гидролиз осуществляют при помощи кислоты, например соляной или серной, или при помощи основания, например гидроокиси натрия нли калия, 509231 предпочтительно в среде разбавителя или растворителя, например в метаноле, этаноле или диметилсульфоксиде. Гидролиз можно ускорить или закончить. при помощи нагревания, например до 100 С или до точки кипения растворителя.

Особо предпочтительными зна 1ениями R, пред ставляющего алкил с 1-6 углеродными атомами, являются метил, этил, н - пропил или изопропил.

Особо предпочтительными значениями R или

В, предсивляющими галоген, являются фтор или хлор, а для Вэ или Rq, представляющими алкил с

4 углеродными атомами, являются метил, этил, нпропил или и - бутил.

K предпочтительной группе соединений формулы 1 относятся те, у которых R Вэ и Rq представ ляют водород, а Вэ означает хлор или метокси-, метилтио- или трифторметильную группу.

Соответствующими солями производных морфолина являются, например, хлоргидрат, бромгидрат, фосфат или сульфат, или нитрат, ацетат, оксалат, ме таис ульф онат, толуол - n - сульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Следует отметить, что вышеуказанные произ. водные морфолина обладают асимметрическим ато мом углерода, отмеченным цифрой 2 в формуле 1, поэтому подобное соединение может быть выделено в виде рацемата и двух оптически активных moMeров.

Соединения в виде рацематов можно расщепить, на оптически активные изомеры известными способами. Разделение или расщепление можно осуществлять, используя само рацематическое соединение, или его рацематическое промежуточное соедине. ние, используемое для получения целевого соединения.

Исходное соединение формулы Н может быть получено реакцией 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина, или его соответствующего 4-ацил - или 4 - защищен ого производного, с замещенным анилином или М - ациланилином, с последующим удалением защитной группы.

Пример 1. К раствору 1,7 r 4- бензил - 2 - (3- метилтиоанилин) - метилморфолина в 50 мл толуола прибавляют 1 мл гексаметилфосфортриамида; а затем 1,5 мл фенилхлорформиата. Гмесь нагревают с обратным холодильником в течение

18час, потом отгоняют толуол при пониженном . давлении, маслянистый остаток растворяют в эфире и промывают последовательно эфирный раствор

5 раствором. гидроокиси натрия, водой, соляной кислотои и водой перед сушкой над безводным сульфатом магния. При выпаривании досуха отфильтрованного эфирного раствора получают желтое масло—

2,4 г 2 - (3 - метилтиоанилин) - метил - 4

1р -феноксикарбонилморфолина, которое растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и прибавляют этот раствор к раствору метилсульфинилметида натрия (приготовленного обычным способом иэ 2,4 r гидрида натрия и 50 мл диметилсульфоксида). Затем р прибавляют 1,8 мл воды, когда температура смеси поднимается примерно до 60 С. Раствор перемещивают в течение гчас" и выливают ь воду;" содержащую лед. смесь экстрагируют эфиром (3 100 мл). Эфирный раствор промывают водой, QQ сушат над сульфатом магния и фильтруют, обрабатывают фильтрат эфирным раствором щавелевой кислоты для осаждения оксалата 2 - (3 - метилтиоанилин) - метилморф олина; т,пл. 114-115 С (после перекристаллизации из ацетона).

Исходный продукт для описанного выше способа может быть получен следующим образом.

Смесь 13 г 3 - метилтиоанилина и 18,6г 480-бензил - 2 - толуол - и - сульфонилоксиметилморфолина перемепывают при нагревании на водяной бане (95" С) в атмосфере азота в течение 24 час.

Охлаждают смесь и прибавляют эфир, Собирают полученный таким образом твердый продукт и

35 перекристаллизовывают его из этилацетата, получая толуол - n - сульфонат-4- бенэил - 2 - (3 - метилтиоаналин) - метилморфолина т, пл. 98-101 С. Иэ этой соли обычными методами можно выделить свободное основание.

Пример 2. Повторяют методику примера 1, используя соответствующий замещенный 4- бенэил, - 2 - анилинометилморфолин вместо 4- бензил - 2-(3 - метилтиоанилин) - метилморфолина и полущ чают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1.

4-сн -

a„h

509231

6 . соответствующий замещенный анилин вместо 3 . метилтиоанилина. Таким образом получают соеди. пения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

Н и cH )

«- 2™

N са2 е)

R4 6

В,, я -сн,,- 12

86 где R> — водород;

R> — водород или алкильный радикал с

1-6 ат омами углерода;

Яз — атом галоида, алкильный радикал с

1-4 атомами углерода, ме ток си-, метилтио- или . 40 трифторметильный радикал;

R4 — водород или трифторметильный радикал, или нх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I 45

Составитель Т. Титова

Техред 3. Фанта

Редактор Л. Герасимова

Корректор Е. Скучка

Заказ 1127/539

Тираж 554 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытиЯ

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Исходные продукты для описанного выше способа могут быть получены при повторении способа, описанного во второй части примера 1, используя

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфолина обшей формулы 1 где Йз и R4 имеют вышеуказанные значения;

R, — водород или ацильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерода;

R4 — водород, алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или ацильный радикал, содержащий не более 11 атомов углерода, при условии, что когда R, — водород, то

Яа — ацил, содержащий не более 11 атомов углерода, подвергают гидролизу известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отл и чаю щий ся тем,что процесс ведут в среде разбавителя или растворителя.