Способ получения четвертичных аммониевых солей производных 3-(3"-аминопропилкарбамоил)-1,1-диоксо-1тиаизохромана

 

t (11) 5122О7

Со!оз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

j (61) Дополнительное к авт. свкд-ву— (22) Заявлено 29.08.73 (21) 1955350/23-4 (23) Приоритет (32) 30.08.72 (31) W! C 07 д/165364 (33) ГДР (43) Опубликовано 30.04.76. Бюллетенг №16 (45) Дата опубликования описания18.07.77 (51) М. Кл. С 07 С 87/30

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) у ДК 547.233.07 (088.8) Иностранцы

Вернер Пепель, Курт Штаде и Готтфрид Фауст (ГДР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"ФЕБ Арцнаймиттельверк Дрезден (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТВЕРГИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ

ПРОИЗВОДНЫХ 3 — (3 — АМИНОПРОПИЛКАРБАМОИЛ) — 1,1 — ДИОКСΠ— 1 — ТИАИЗОХРОМАНА

И зобретение относится к способу получения четвертичных аммониевых солей, производных 3(3 - аминопропилкарбамоил) и 1,1 - диоксо - 1 тиаизохромана

Вео та СФ !1 я

R0

СН 0 р 2ЕН-СН-СНе СНт И вЂ” RВ Х $

1 ® В

S Н 4 Ъ

0 0 где Rq„R2 — алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 2;

R3 — водород или алкилькая группа с числом атомов углерода от 1 до 2;

R4, В4, Я q — одинаковые или разные алкилькые группы с числом атомов углерода от 1 до 3;

R4 u Rz — могут совместно с атомом азота или другим гетероатомом образовывать гетероцкклкческое кольцо, такое как пнпериднновое или морфо ликов ое;

Х вЂ” алкил кли арилсульфатный акнон или анион галогена, обладающих фармакологической активностью. .В литературе описан способ получения производных 1,1 - диоксо - 1 - тиаизохромака общей формулы II

2

R<0 .. 11 !.

СН 0 2Щ-Д -щ щ

R,0 р В

5 где R u R — алкильные группы.

0 г 0

Однако .четвертнчные аммокиевые соли этих соединений неизвестны.

Использование в качестве исходных веществ N, 7 ! ч - дизамещенных производных 3 - (3 - аминопропилкарбомоил) - 1,1 - диоксо - 1 - тиаизохромана, а также разнообразных алкилирующих агенээв, например галоидных алкилов, диалкилсульфатов, привело к получению новых четвертичных аммоt ниевых солей производных 3 - (3 - аминопропилкарбамоил) - 1,1 - диоксо - 1 - тиаизохромана.

Предлагаемый способ получения новых четвертичкых аммонневых солей производных 3 - (3 аминопропнлкарбамоил) - 1,1 - диоксо - 1 - тианзохромана общей формулы заключается в том, что подвергают взаимодействию М, и - дизамещенкые производные 3 - (3 - аминопропилкарбамонл)1,1 - диоксо - 1 - тиаизохромака общей формулы I, где R, — Rz имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующими агентами общей формулы Я„Х, где X и 86 имеют вышеуказашгые значения, и выделяют целевой продукт известным способом.

Реакцию проводят.при температурах 0-100 С, ».Реимущественно при комнатной. В качестве растворителя могут быть использованы такие инертные растворители, как ацетон, ацетонитрил или диметилформамид.

Полученные четвертичные аммониевые соли общей формулы I при необходимости очищают перекристаллизацией из органических растворителей, таких как метанол, этанол или из смеси диметилформамида и ацетона.

Исходные N, N - дизамещейные производные 31

3 - аминопропилкарбамоил) - 1,1 - диоксо - 1гиазохромана общей формулы I I получают из производных 3 - хлоркарбонил- или карбалкокси - 6,7

- диалкокси - 1,1- диоксо - 1 - тиаизохромана и соответствующих N, N - дизамещенных - 1,3

-пропилендиаминов, Пример 1. 3 - (3 - диметиламинопропил(1 ) - карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо1 - тиаизохроман - метокси - метилсульфат, моногидрат, К охлажденному раствору 3,7г 3 (3 циметиламинопропил - (1 ) - карбамоил) - 6,7 диметокси - 1,1 - тиаизохромана в 36 мл диметнлформамида прибавляют 15,1 г диметилсульфата, Реакционную смесь выдерживают в течение 1 час при комнатной температуре и затем нагревают .в течение 45 мин при температуре, лежащей в интервале между 90 и 95 С. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель и избыточное количество диметилсульфата в вакууме при температуре бани ниже 95 С, Частично закристаллизовавыийся остаток промывают 20 мл ацетона и сушат.

Выход продукта 4,1 г (79,5 % от теории), т.пл. 269-274 С (с разложением).

Вычислено, %: С 41,85; Н 6,24; N 5,42;

S 12,42; НгО 3,49.

С» а Нз о йг О» о $г - 1Нг О Мол.вес 516,5.

Найдено, %: С 42,38; Н6,27; N 5,60; S 12,19;

Нг 0 3,69.

Аналогичным способом получают приведенные ниже соединения.

3 - (3 - диэтиламинопропил - (1 ) - карбамонл) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1 - тиаизохроманметоксиметилсульфат; т. пл. 231-235 С.

Вычислено,%: С45,61; Н6,51; N 5,31; $12,18.

Сг р Н3 4»" » г О» о $г (Мол.вес. 526,6) .

Найдено, %: С 45,35; Н 6,56; N 5,29; S 12,35.

3 - (3 - Пиперидинопропил - (1 ) - карбаMoHJI) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1- тиаизохроманметоксиметилсульфат; 0,75 - гидрат; т.пл. 224-228 С, Вычислено, %: С 45,67; Н 6,48; N 5,07;

$11 61 НгО 244

Сг, Н34 11гО» р $г 0,75 П,О (Мол.вес. 556,7).

Найдено, %: C 45,61; Н 6,52; N 5,02; S 11,66;

Нг О 2,22.

512207

3 - (3 - Морфол»п»олропил - (1 ) - карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 диоксо - 1

-тиаизохроманметоксиметилсульфат, сесквигидрат; т.пл, 213-218 С.

Вычислено, %: С 43,32; Н 6,22; N 4,94;

S 11,30; Нг 0 4,76.

Сго Нзг»»»г О»» $г 1 5 Нг О (Мол.вес, 567,6).

Найдено, %: С42,33; Н6,11; N 4,96; S 11,20;

НгО 4 81

3 - (4 - Диметиламинобутил - (2 ) - карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1 тиаизохроманметоксиметилсульфат; гемигидрат; т.пл. 219-221 С.

Вычислено,%: С 43,75; Н6,38; N 5,37; $12,30, 15 НгО 1,73.

С,SН„N30»о$г 0,5 НгО (Мол.вес. 52136).

Найдено, %: С43,84; Н6,49; N 5,56; $12,51;

НгО 1,49.

Пример 2. 3 - (3 - пиперидинопропил1

® -(1 ) - -карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо- 1 - тиаизохроманэтотозилат.

К холодному отфильтрованному прозрачному раствору 4,1 r 3 - (3 - пиперидинопропил - (1 )-карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1о, -тиаизохромана в 50мл ацетона прибавляют раствор, содержащий 4 г этилового эфира и - толуолсульфокислоты в 5 мл ацетона и реакционную смесь выдерживают в течение 12 час. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме на водяной бане, полученный остаток промывают абсолютным этиловым спиртом и сушат (5,4 r), т.пл. 188 195 С.

После перекристаллизации неочищенного продукта из абсолютного этилового спирта получают

4,6 r (79,2% от теории) .

3 - (3 - Пиперидинопропил - (1 ) - карбамоил) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1тиаизохроманэтокситозилата; т.пл. 190-195 С (с разложением) . о

Вычислено,%: С 54,88; Н 6,58; N 4,57; S 10,46

Сг е Н4 о Мг 09 $г (Мол. вес. 612,8) .

Найдено,%: С 54,79; Н 6,66; N 4,56; $10,57.

Аналогичным способом получают.

3 - (3 - Диметиламинопропил - (1 ) - карбамоил ) - 6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо1 - тиаизохроманэтокситозилат, гемигидрат; т.пл. 195-200 С (с разложением).

Вычислено, %: С 51,62; Н 6,41; N 4,82;

S 1102; НгО 1 55.

Сгз Нзбйг09$г 0,5 Нг0 (Мол вес. 581,7).

Найдено, %: С 51,78; Н 6,49; N 4,83; $11,17;

НгО 1,59.

Пример 3, 3 - (3 - Диметиламинопропил-(1 )-карбамоил)-6,7 - диметокси - 1,1 - диоксо - 1- тиаизохроманметоксииодид, моногидрат.

Отфильтрованный прозрачный расгвор, содержащий 3,7 г 3 - (3 - димегнламинопрэпил-(1 ) - карбамоил) - 6,7 - диметоксн - 1,1 - диоксо1 - тнаизохромана в 60 мл ацегона, смешивают с

2,8 г иодистого метила, после чего из реакционной

512207

Составитель А. Фрсгер

Техред 3. Фанта

Корректор 1:. Скучка

Ренан гор П. Герасимова

1 ираж 554 Подниснос

ПНИ И11И l осударственного комитета Совета Министров СТСP ло делам из обрез сии и и откр ытий

113(135. Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Заказ 1127/5 79

Филиал 11ИП "1Iатент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 смеси выделяется в осадок кристаллический продукт, слегка окрашенный в желтый цвет. Реакционную смесь выдерживают в течение 12 час при комнатной температуре и затем отфильтровывают кристаллический продукт, который промывают ацетоном, сушат и перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход продукта 4,5 г (845% от теории); т.пл. 188-191 С (c разложением).

Вычислено, %: С 38,35; H5,49: N 5,26; S 6,02;

Нз0 3,38.

С, 7 Нз 7 Мз Оа S . 1Нз 0 (Мол,.вес, 532,4).

Найдено, %: С 38,93; H 5,54; N 5,26; S 5,64;

Нг 0 3 37

Аналогичным способом получают следующие соединения:

3 - (3 - Диметиламинопропил - (1 ) - карбамоил ) - 6,7 - диметокси - 1,1 - циоксо

1 - тиаизохроманэток сибромид, моногидрат; т.пл. 178-181 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 43,29; Н 6,25; 8r 16,09;

Ч 5,61; $6,42; НзО 3,63.

С, в Нз д В г й, 05 8 . 1 Нт0 (Мол. вес. 499,4) .

Найдено, %: С 43,81; Н6,38; Вг 16,39; N 6,11;

S 6> 1 1; Нз 0 3> 55.

Формула изобретения

1. Способ получения четвертичных аммониевых солей производных 3 - (3 - аминопропилкарбамоил) - 1,1 - диоксо - 1 - тиаизохромана общей формулы I

СИ-1

СН,. П

Па„ ! 1 ЯН-СН вЂ”,11, 1 <, V X

Во - . 1 Н, > Ъ

S В

5 где R, и R, — алкильные группы с числом

0 0 атомов углерода от 1 до 2;

R. — водород или алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 2;

R4 Rs. Rs — одинаковые или различные алкильИ1 ные группы с числом атомов углерода от 1 до 3, R4 и Rs могут совместно с атомом азота или другим гетероатомом образовывать гетероциклнческое кольцо, такое как пиперидиновое или морфолиновое, 4

Х вЂ” алкил-или арилсульфагный анион или анион галогена, от лича юшийся тем, что N, N - цизамещенное 3 - (3 - аминопропилкарбамоил) - 1,1диоксо - 1 - тиаизохоомана обшей формулы I I

CH 0

Е10 Ф > " и -сн — я; п0

1> 5

Р где R,, R, R3, R4, R, имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы R,— Х, где Нб и Х имеют вышеуказанные значения. с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем. что реакцию проводят в интервале температур 0- l00 С.

З.Способпопп. 1и2,отличающийся тем, что в качестве растворителей использую ацетон, ацетонитрил или диметилформамид.