Способ получения производных масляной кислоты
СП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (223 Заявлено 11.03.74 (21) 1828008/2003287/04 (23) Приоритет 01.09.72 (32) 03.09.71
Союз Советских
Социалистических
РеспубтЬк (11) 515439 (51) M. K . С07 С 65/20
Гасударственный комитет
Совета Мнннс1ров СССР по делам изаоретений н открытий (33) Франция (3I) 7131902 (43) Опубликовано 25.05.76. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 29.11.77 (53) УДК 547,589.4.07 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Андре Аллес, Жан Мейер и Жак Дюб (Франция) Иностранная фирма
"Руссель — Юклаф " (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ, МАСЛЯНОЙ
КИСЛОТЫ
x"," о х"
II
N x", II С00Н х, XII 0 1 1! х Хя СН,— CH= CH-СН,СЮ Изобрстение относится к способу получения новгнх проиэводнь|х масляной кислоты, которые могут найти применение в качестве физиологически актившях веществ. 1ia основе известных методов получают производные масляной кислоты обшей формулы гдс Х, хе, х, Х", одинаковые или различные и представляют ВТоМ водорода или галогена, алкил, содержащий 1 — 5 атомов углерода, алкокси, алкилтио1чдикал, трифторметокси-, трифторметилтио, триф1ормстнл, оксигруппу или диалкилтиогруппу, двойная связь может находиться в а- или Рположении по отношению к оксигруппе, а та к же се солей. Способ заключается в том, что соединение форм лл где Х, Х 2, Х,, Х 1 имеют указанные значения, подвергают диазотированию в среде соляной кислоты. Полученную соль диазония подвергают взаимодействию с 1,3 - бутадиеном и получают при этом производное 1- хлор - 2- бутена формулы Производное 1 - хлор - 2 - бутена подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла в среде уксусной кислоты и образовавшийся при этом 1 - ацетокси - 2 - бутен омыляют гидроокисью щелочного металла. Полученный при этом 1 - окси-2 - бутен гиш>ируют в известных условиях и получают 1 - окси - бутан. Его окисляют и выделяют целевое производное масляной кислоты. Оно также может быть переведено в соответствующую СОЛЬ указанные соединения (Формулы 1 1 обладают 5 полезными фармакологическими свойствами. В условиях предлагаемого способа может быть получе, но также и производное 2 - бутеновой кислоты. Дла этого промежуточный 1 - окси - 2 - бутен окисляют в известных условиях. 10 Пример 1. 4 - (м - Бензонлфенил) - 2 -метил - 2 - бутеновая кислота. A. Метиловый эфир 4- (м - бензоилфенил) - 2-метил - 2 - 0poMQMBcIIHH0II KHcJIOTbI. К суспензия 500 мг 4- (м- бензоилфенил) - 2- 15 -метил - масляной кислоты и 0,17 смз бромида фосфора прибавляют в течение 10 мин при комнатной температуре 0,2 см брома. Полученную смесь нагревают при 52 С в течение 18 час, заново доводят go 20 С и вводят в течение 15 мин 0,8 см 20 метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0 мин; доводят до комнатной температуры, прибавляют раствор,32 мг сульфита натрия в 2,4 смз воды, экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой до нейтральности промыв- 25 ных вод. Сушат на сернокислом натрии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпариBBIoT досуха под уменьшенным давлением, Полученньй остаток хроматографируют на силикагеле, эл сируя смесью хлористый метилен/гексан (50:50) 30 и получают 326 мг метилового эфира 4 - (м-бензоилфенил) - 2 - метил - 2 - бромомасляной кислоты в виде масла. Вычислено,%: С 60,81; И 5,10, Вг 21,30 Cl з Н 9ВгОз (мол.в. 375,27). Найдено,%: С 60,6; Н 5,1; Вг21,6. Б. Метиловый эфир 4 - (и - бензоилфищл) - 2 -метил - 2 - бутецовой кислотьь Нагревают в течение 3 час при 160 С смесь из 40 1,46 г метилового эфира 4- (м- бензоилфенил) - 2 . метил - 2 - бромомасляной кислоты и 7,3 см хинолина, доводят ga комнатной температуры и выливают в 73 см ? н. соляной кислоты. Зкстрагируют хлористым метиленом, промывают хлорометпленовые, слои 2». раствором соляной кислоты, насышенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой. Сушат на сернокислом натрии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под умень- 50 шенным давлением. Полученный остаток: хроматографируют на силикате магния, элюируя хлористым мегилсном, и получают 615 мг метилового эфира 4- (м- бснзоилфанил) -;- 2 - метил - 2 - бутеновой кислоть(В виде масла. 55 Вычислено,",<: С 77,53; Н 6,16. С i о Н, з Оз (мол.в. 294,33) . НайденоД- С 77,6, Ц 6,2, H. 4 -, (и - Ьенэоилфенил) - 2 - метил - 2 бутеновая кислота, 6О Нагревают с обратным холодильником в течение часа смесь из 615 мг метилового эфира 4- м бензоилфенил) - 2 - метил - 2 - бутеновой кислоты, 6,2см этанола, 0,6 ем воды и 0,4см з з з концентрированного водного раствора гидроокиси калия„Выпаривают досуха под уменьшенным давлением, забирают остаток водой, обрабатывают актив ирова иным углем, фильтруют, подкисляют фильтрат 2 н. раствором соляной кислоты до рН 1. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат на сернокислом натрии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хро матографируют на силикагеле, элюируя смесью эфир/хлористый метилен (90: 10) и получают 287 мг 4 - (м - бензоилфенил) - 2 - метил - 2-бутеновой кислоты в виде масла. Вычислено,%: С 77,12; Н 5,75. С аН140з (мол.в. 280,31). Найдено,%: С 77.,2; Н 5,7. Пример 2. 4- (3 - n - фторобензоил - 2 -метилфенил) - м::сляпал кислота. А. 1 - Хлоро-4- (3 - n --фторобензоил- 2 -метилфенил) - 2- бутен. " Приготавливают суспензию из 26,57 r хлоргидрата 2 - метил - 3 - амино - 4 - фторобензофенона в 250 смз воды, прибавляют 30 смз соляной кислоты, охлаждают до -5 С, прибавляют7,5 гнитрита натрия при перемешивании и получают раствор хлористого 2 - метил - 4 - фторобензофенон - 3диазония, Охлаждают до -10 С раствор 60 г ацетата натрия, S г хлористой меди в 25 смз воды и 150 смз ацетона, вводят 140 смз 1,3 - бутадиена, а затем раствор соли диаэония. Дают реакционной смеси дойти до комнатной температуры, доводят ее до рН 4 прибавкой ацетата натрия, экстрагируют эфиром, промывают эфирные слои водой, 1 н. раствором едкого патра, а затем водой до нейтральности промывных вод. Сушат на сернокислом магнии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха перегонкой под уменьшенным давлением. Хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, После выпаривания элюанта получают 13,70 г t t 1 - хлоро - 4 - (3 - n - фторобензоил.- метилфенил) - 2 - бутена. Для анализа перекристаллизуют пробу ripoдукта в пентапе с обратным холодильником. Т.пл. 67 С. Вычислено,%: С 71,40; Н 5,33; С! 11,71; F 6,-28. CI IIHI qCi F0 (мол.в. 302,78) . Найдено,%: С71,2: Н 5,3; Cl 11,8; F 6,3. Б. 1 - Ацетокси - 4 - (3 - n - фторобензоилI 2 - метилфенил) - 2- бутен. В течение 23 час нагревают с обратным холодильником раствор 6 r 1 - хлоро - 4 - (3 - пфторобензоил - 2 - метилфенил) - 2 - бутена и 6 r ацетата калия в 60 см уксусной кислоты. Доводят до комнатной температуры, выливают в воду, эк515439 стра гируют эфиром, промывают водой, насьпценным водным раствором кислого углекислого натP ия, а затем водой до нейтральности промывных вод. Сушат нз сернокислом магнии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха перегонкой под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом. После выпаривания элюанта I получают 5,96 r 1 - ацетокси - 4 - (3 - п-фторобензоил - 2 ° метилфенил) - 2 - бутена в виде желтого масла. Вычислено,%: С 73,60; Н 5,87; F S 82 СгоН рЕОэ (мол.в. 326,37), Найдено,%: C73,6; Н 5,9; F 5,9. I ..В. - Гидрокси - 4 - (3 - n - фторобензоил-2 - метилфенил) - 2- бутен. !!згревают при 60 С в течение часа раствор I I 6,0! г - ацетокси - 4- (3 - и -фторобензоил-2 -метилфенил) - 2 - бутена в 30см метанола и 30 см 2 и. раствора едкого натра. Затем удаляют метанол перегонкой, экстрагируют эфиром, промывают водой до нейтральности промывных вод, сушзт на сернокислом магнии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под уменьшенным давлением, Получают 5,15 r 1 I 1 - гидрокси ° 4 - (3 - и - фторобензоил - 2 -мстилфенил) - 2- бутена в виде желтого масла. Вы шслено,%: С 76,04; Н 6,03; F 6,68. С1 з Н, 7 F 02 (мол.в. 284,33) . Найдено,%: С 76,2; Н6,3; F 6,5. Г. 4- (3 - и -фторобензоил-2 - метилфенил)- бутзнол. В течение 2 час барботируют гаэ водород в I растворе 4,97 г 1 - гидрокси - 4 - (3 - и- фторобенэоил - 2 - метилфенил) - 2 - бутена в 50 см метанола, к которому прибавляют 5 г никеля Ренея. Фильтруют, выпаривают досуха под уменьшенным давлением. забирают хлористым метиленом, сушат на сернокислом магнии, обрабатывают актнвировзнным углем и вьшаривают досуха перегонкой под уменьшенным давлением. Остаток хроматогрзфируют на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен/ацетон (8:2) и получают з,2 г 4 ю ю (3 - n- фторобензоил- 2 - метилфенил)бутзнолз в виде бесцветного масла. ВычисленоЛ: С 75,50: Н 6,69; F 6,63. С, Н,,FO, (Мол.в. 286,35). 1!зйдено,Я: С 75,3: Н 6.8; F 5,7. Jl. 4 - (3 - n - фторобенэоил - 2 - метилфенил) - масляная кислота. Ох:1зждзют до -10 раствор 3,47 r 4- (3 - пфто! бснэонл - - мстилфснил) - бутанола в 35 см ацетона, вводят при этой же температуре в течение 5 мин !4 см сульфохромовой смеси, содержащей 6,5 г хромового ангидрида на 100 см . )1оводят до комнатной температуры, оставляют на ночь, и ри не реме шива нии выливают в ледяную воду, отсасывают обрззовавивгйся осадок, промывают водой до нейтральности промывных вод и сангат в фосфорном вакууме. Остаток перекристал6 лизовывают в циклогексане и получают 3,02 г 4 ° -(3 - и - фторобензоил - 2 - метилфенил) -масляной кислоты в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 94 С. Вычислено,%: С 71,99; Н 5,70; F 6,33 С, з H FO (мол.в. 300,33) . Найдено,%: С 72,1; Н S,9; F 6,0. Хлоргидрат 2 - метил - 3 - амико - 4 фторобензофенона, употребляемый в качестве ис-! о ходиого продукта, может быть приготовлен следующим образом. 1) 2 - метил - 3 - нитро - 4- фторобензофенон. К суспензии 107,8 г хлорангидрида 2 - метил - 3 нитробенэойной кислоты (приготовленного по примеру 4 А) в 450 см фторобензола прибавляют в атмосфере аргона при 40 С и течение 30 мин 150 г хлористого алюминия, выдерживая при той же температуре в течение 41 час. Затем ледянят, выливают в смесь из 1 л ледяной воды и 250 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой хлорметиленовые слои, 1н. раствором едкого натра, а затем водой до нейтральности промывных вод. Сушат на сернокислом магнии, обрабатывают активированным углем, выпаривают досуха под разреженным давлением и получают 115,7 г 2 - метил- 3 - нитро - 4 .-фторобензофенона в виде белых кристаллов. Для анализа перекристаллизуют пробу продукта в н-пен. тане. Т.пл. 64 С. Вычислено,%: С 64,8S; Н 3,89; F 7,33; М 5,40. С 4H> <>FNOq (мол.в. 259,64) . Найдено,%: С 65,0; Н 3,8; F 7,4; й! 5,6. 2) хлоргидрат 2 - метил - 3 - амино - 4 -фторбензофенона. К раствору 114,7 г 2 - метил - 3 - нитро - 4 -фторбензофенонз в 1 л этанола прибавляют при перемешивании 38 см соляной кислоты 23 r актиз 1 вированного угля и 12 см 20%-ного водного раствора хлористого палладия. Пропускают в течение 8час водород в реакционную срезу, фильтруют, прополаскивают фильтр этанолом, концентрируют до кристаллизации, ледянят, отсзсьгвают, превращают в тесто, в этаноле, сушат под уменьшенным давлением и получают 59,5 r хлоргидрата 2 - метил ! - 3 - амино - 4 - фторобензофенона в виде белых кристаллов с т.пл. 170 С. Выпариванием маточных растворов и обработкой изопропиловым эфиром получают еще 50,5 г продукта, т.е. в общем 1!0г Для анализа перекристаллизуют пробч поодукта в 5%-ном водном растворе соляной кислоты T.ïë. 170 С. Вычислено,%: С 63,28; Н4,93; Cl 13,34; F 7,15. и! 5,27. С14Н1gCIF NO (мол.в. 265,72). Найдено,%: С 63,6: Н 5,1; Cl 13,3; F 7,0, N 5,3. Пример 3. 4 - (3 - n - Хлоробензоил - 2 метилфенил) - 2 - бутеновая кислота. А. 1 - Хлор - 4 - (3 - и - хлорбензоил - 2 . метилфенил) - 2- бутен. 51,5439 8, с Х. х," С00Н Х2 Хн 0 Х" ! 2 11 С мк нсе х! х < о<.тавит«ль Л. Бобров 1 слр«<г И.!!абурка Р:иак<ор 11. 1!я<араг«<:и K« Гираж 576! (одни«нос 1И(ИИI!И о«улар«<и< нного ко<кит«га (o««la Мини< грон (:((Р но ««. <а<и иаобр«т«нив и î<крь<г«((11:тО:<5, Мо<кна. Ж;<5. Рагин«кая н;<б., <к 4 5 Фи.н<ан (11111 "Иа<«lll г Уя«оров., l. 11р< .к III;l Работая пд примеру 2 А, но исходя из 2- метил3 ° амино ° 4 - хлоробензофенона (приготовлен по примеру 4 b), получают последовательно хлористый - 2 - метил - 4 - хлоробензофенон - 31 -диазоний и 1 - хлоро - 4 - (3 - n ° хлоробенэоил-2 - метил<Ьенил) - 2- бутен. b. 1 - Ацетокси - 4 - (3 - n - хлоробензоил-2 - мегилфенил) - 2- бутен. Работая по примеру 2 b, но исходя из 1- хлоро- 4 - (3 - и - хлоробенэоил- 2 - метилфенил) - 2-.10 I бутсна, получают 1 - ацетокси - 4 - (3 - п-хлоробензоил - 2 - метилфенил) - 2- бутен. В. 1 - 1идрокси - 4 - (3 - и - хлоробензоил- метилфенил) - 2- бутен. Работая по примеру 2 В, но исходя из 1 г < ацетокси - 4 (3 - n - хлорбензоил - 2 -метилфснил) - - бутена, получают 1 - гидрокси - 4(3 - и - хлоробензоил - 2 - метилфенил) - 2- бутен. Г. 4 - (3 - и - Хлоробензоил - 2 - метилфенил) - - бутеновая кислота. ! Окислением 1 - гидрокси - 4 - (3 - и-хлоробснзоил - 2 - метилфенил) -.2- бутена при < помощи хромового ангидрида получают 4 - (3 - п- лло(тобензоил - 2 - мстилфенил) - - бутеновую аt и 25 кислоту в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 136 C . Выч(гслено,Я: С 68,69; Н 4,80; CI 11,26. С, а Н, а CIOа (мол.в. 314,77) . 11айдено,;г: С 68,7; Н 4,9; CI 11,5. Формула изобретения 1 Способ получения производных маслянои кислоты где Х <, Х l. Х . Х, одинаковые или различные, представляют атом водорода или галогена, алкил; алкокси; тиоалкилрадикал, трифторметокси-, трифторметилтио-, трифторме тип, оксигруппу или диалкиламиногруппу; двойная связь может находиться в а - или Рположении по отношению оксигруппы, а также ее солей, отличающийся тем, что соединения формулы где заместители имеют указанные значения, подвергают диазотированию, полученную при этом соль диаэония, обрабатывают 1,3 - бутадиеном, образовавшееся производное 1 - хлор - 2 -бутена подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла в среде уксусной кислоты, полученное при этом производное 1 - ацетокси - 2-бутена обрабатывают гидроокисью щелочного металла, выделенное соответствующее производное 1- оксо - 2 - бутена подвергают гидрогенизации и. последующему окислению либо непосредственному окислению с выделением соответственно производного бутановой или 2 - бутановой кислоты как таковых или в виде соли известными приемами, 
