Способ получения бензиламинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ, ИЗОБРЕТЕН ИЯ (1) 517248 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено10. 10,74 (2k) 1963879/

/2065436/04 (23) Приоритет 19. 10. 73(32) 23. 10. 7;» 26. 04. 73;

Р 2251891.8 17.09.73 (31) P 2320967.8 (33) ФРГ

P 2346743.8 (43) Опубликовано05.06. 76.Бюллетень №21 (51) М. Кла

С 07 С 87/28/!

//А 61 К 31/13

Гасударственный комитет

Совета Мнннатрав СССР аа делам нзааретеннй н открытий (53) УДК 547.554,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания25.07.77

Иностранцы

1 Иоганнес Как, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клаус-PeRaronan Ноль (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"й-у Карл Тома, ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель о (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ м

4На-3r Ф

Ка

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе бенэиламинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине, 5

Известны различные производные бензипаминов, обладающие биологической активностью.

Известен способ получения аминогалотенбензиламинов обшей формулы

С - (У

Вт

Х

15 где Я и В1 - прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ацикпичес» кий углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арин, или вместе с атомом азота образуют 5или 6 тленное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замешено алкином с 1-6 атомами углерода; один из Х или У - хлор или бром, а другой - незамешенная аминогруппа; 25

2 или их солей, заключающийся в том, что алогеннитробензиламин общей формулы

В

СН;М..

Ì

А где % и В„имеют вышеуказанные значения; один из 7„или А«нитрогруппа, а дру гой - хлор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта извест,ными методами (1).

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения бензиламинов обшей формулы где На - хлор или бром;

R — водород, хлор или бром; — морфолинокарбонипметнл, раэ517248

35

Ветвленный c 3»5 и, который может быть замешен 1-3 гидроксиль ными группами, или группа формулы где и - водород, оксигруппа или алкил с

1-4 атомами углерода;

А и Ь - водо од нли вместе образуют группу (R - С-В )

У где Ъ - водород или низший алкил с 1-2 15 атомами углерода;

« целое число 1 или 2; и - целое число О, 1 или 2;

R+- неразветвленный или разветвленный алкил с 1-»4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или во»дород в случае, когда к5 имеет вышеуказан ные значения, кроме водорода или R»разI х ветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидроксильными группами; - целое число 1 или 2, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения бензиламинов общей формулы Х или их солей, заключающийся в том, что фенол обшей формулы где R„, НаЕ и f имеют вышеуказанные значения, причем один из радикалов Ha f на 40 ходится в положении 2 соединения общей формулы Щ подвергают взаимодействию с формальдегидом или параформальдегидом н амином общей формулы ! 2

45 ц 2 1V

4 где 2и R4 имеют вышеуказанные значения.

Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии органического растворителя, такого, как метанол; этанол илн диоксан, при 0-100 С, предпочтнтельно,при темпе-. ратуре кипения применяемого растворителя.

Взаимодействие можно проводить и таким образом, что образующееся в реакционной

55 смеси соединение обшей формулы

431(-0-сН "и е3

Ф где 2И R имеют вышеуказанные значения;. ,АИ - низший алкнл, 60 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ц.

Применяемые в качестве исходных продуктов соединения частично известны или могут быть получены известными способами.

Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или переводя г их в соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, фосфорная, бромисто-l водородная, серная, молочная, винная или малеиновая.

Пример 1. Йщрохлорид Й -этил— N -цнклогекснл-3,5-дибром-2-оксйбейзнламина.

51 г М -этилциклогекснламина и 12 г параформальдегида растворяют при нагревании а 200 мл этанола. После охлаждения добавляют 100 г 2,4-дибромфенолК, затем в течение 1 час выдерживают при комнат ной температуре и 7 час кипятят с обрат

HblM .холодильником, Раствор упаривают до» суха. Остаток растворяют в эфире и экстрагируют 2 н раствором аммиака а затем водой. Далее эфирную фазу при интенсивном перемешнвании смешивают с 2н раст» вором соляной кислоты до тех пор, пока смесь не начнет бурно реагировать. По истечении короткого времени выкристаллизовывается гидрохлорид, который отсасывают и промывают водой, а затем аце» тоном. Температура плавления полученного соединения после перекристаллизации нз смеси метанолэфнр 193-194 С (с. разл).

Пример 2 . N -Этнл-3-хлор- М-цик логекснл-2-оксибензиламина

13 г N-этилциклогекснламина и 3 г параформальдегида растворяют при.нагревании в100 мл этанола, затем охлаждают, добавляют 13 г 2-хлорфенола и выдерживают. 1,5. час при комнатной температуре, после чего кипятят 3 час с обрач ным холодильником. Далее раствор упаривают и остаток очищают хроматографией на колонне с снликагелем в уксусном эфи ре. Основание растворяют в абсолютном этаноле и подкисляют соляной кислотой в этаноле. Кристаллы гидрохлорида К -этил-3-хлор- Н -циклогексил-2-окснбе из иламина образуются при добавлении уксусного эфира; т.пл. их 177-178ОС (с разл.).

Аналогично примеру 2 получают: -этил-3-бром- N-цнклогексил-4-оксибензиламин (т. пл. гидрохлорида 185- о

190 С (с разл.)3 вз 2»бромфенола, параформальдегида и М -этилциклогекснламнна;

517248 г

К (па w

35

45

К! (Н

0Н

55

М -этила-хлор- М -циклогексил;2-рокси бензиламин (т. пл. гидрохлорида 144146 С) из З-хлорфенола, параформальдеги а и )) -этилциклогексиламина;

N -атил-3-бром- М -циклогексил«2-оксибензиламин (т.пл. гыдрохлорида 171-173 С) из 2-45ромфенола, параформальдегида и

N -этилциклогексиламина;

Н - атил-4-бром- Я -циклогексыл-2-окси.5ензиламин (т, пл.гидрохлорида 175-177 С) 10 из З-бромфенола, параформальдегида и

Н -этилциклогексиламина;

М -этил-2-хлор- Ц -циклогексил-4-оксио бензиламин (т. пл. гидрохлорида 165-166,5 С) из З-хлорфенола, параформальдегида и 15

К -э тилциклогексиламина;

4-хлор-2-окси- M -метил- N- морфолинокарбонилметилбензиламин (т. пл. гидра» хлорида 210-213 С (с разл, ) ) из 3-хлорфенола, параформальдегида и саркозинмор20 . фолида;

2-хлор-4-окси- М -метил- Н -морфолинокарбонилметилбензиламин (т. пл. гидрохлорида 216-217OC (с разл.) ) из

3-хлорфенола, .параформальдет ида и саркьзинморфолыда.

Пример 3, 3,5-Дибром-Я -(диокси-трет.-бутил)-2-оксибензиламин.

4,2 г диокси-трет.-бутиламина и 1,2 г параформальдегида растворяют при нагревании в 20 мл абсолютного этанола, затем при комнатной температуре добавляют 10,0г

2,4-дибромфенола и после выдержки в течение 1 час кипятят 7 час с обратным холодильником. Далее реакционную смесь подкисляют соляной кислотой в этаноле. Кристаллы гидрохлорида 3,5-дибром- и -(диокси-трет.-бутил)-2-оксибензиламина получают, добавляя к смеси эфир; т. пл, их

187-189 С (из смеси абсолютный этао нол - эфир).

Аналогично примеру 2 получают также:

3-бром-2-окси-- М-(транс-4-оксициклогексил)-бензиламин (т. пл. гидрохлорида

194-196 С (с разл.) ) из 2-бромфенола, транс-4-оксициклогексиламина и параформальдегида;

3,5-дибром-2-с>кси- М-(транс-4-окси» циклогексил)-бензиламин (т. пл. гидрохлсьрида 212-218 0 (с разл.) 3 из 2,4-ди1 бромфенола, транс-4-оксициклогексиламина .и параформальдегида;

3,5-дибром-2-окси- М -трет.-пентилбензиламин (т. пл. 20 2-206 C (с разл, )f из 2,4-дибромфенола, трет.-пентиламина и параформальдегида.

Формула изобретения

l. Способ получения бензиламинов общей формулы ) где Hat - хлор или бром;

R, - водород, хлор или бром;

Я -,морфолинокарбонилметил, разветв.2 ленный; алкил с 3-5 ато14амы углерода, кс торый может быть замешен 1-3 гидроксилы ными группами, или группа формулы)) где R> -- водород, оксигруппа ыли алкил с

1-4 атомами углерода;

А и Ь,- водород илы вместе образуют груф- ну (R g-% ) где. Я - водород или низший алкил с 1 2 атомами углерода; тп — целое число 1 или 2; и - целое число О, 1 или 2;

) -неразветвленный или разветвлен4, ный алкил с 14 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4- атомами углерода, или водо+ рода в случае, когда R имеет вышеуказан-. ные значения, кроме водорода, или разветвленный алкил с 3- э атомами углерода, который может быть замешен 1-3 гидроксильными группами;

- целое число 1 или 2, ипи их солей, отличающийся тем, что фенол общей формулы )Ц

/ где R, Haf и 1 имеют вышеуказанные значения, причем один из радикаловНс (находится в положении 2 соединения общей формулы П), подвергают взаимодействию с формальдегидом ыли параформальдегидом и амином обшей формулы Я

- х

H-N

Где R и и4 имеют вышеуказанные знчч .пии, 2

517248

Составитель А. Бочаров

Редактор 3.. Горбунова Техред Н. Андрейчук Корректор Д. Мельниченкс

Заказ 734/129 Тираж 576 Подписное

UHHHIIN Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ, по п. 1, о т и и ч а зо щ и йс я TeMр что процесс проводят в Органичес ком растворителе. 5

3.Способ.попп. 1 и 2, отличающ и и 8 я тем, что процесс проводят при

0-100 С. Приоритет по признакам

23.10.72 по признаку .)

Hef - хлор или бром;

R - водород, хлор или бром;

- группа формулы ff; - неразветвленный или развиа» военный алкин с 1 атомами углерода, 8 алкенил с 24 атомами или циклоаикии с

3 иди 4 атомами углерода, ипи водорощ

g — целое число 1.

26.04.73 по прийнаку: морф опинокарбонилметип, - целое число 2.

17.09,73 по признаку:

) разветвпенный AJIKRll с 35 атомами углерода, который может быть за мещен 13 гидроксильными группами. источники информации, принятые во вни. мание при экспертизе:

1. Патент Великобритании Ию 1052509, С 07 С 87/28, 1966,