Способ получения литиевых солей 1,4бензодиазепина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советско@
Социалистически к
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту
{22) Заявлено 21,1277 {21) 2556947/23-04 (23) Приоритет - (32) М. Кл.
С 07 D 243/26
4А 61 К 31/55
Государственный комитет
СССР но деяам изобретений и открытий (31)— (;33) Опубликовано 1502.79. Бюллетень ¹
Дата опубликования описания 150279
УДК 547 ° 682 ° .07(088 ° 8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Франйо. Кайфец (СФР10) (7!) Заявитель
Иностранная фирма КРК Компани ди Ричерка Химика СА (Швейцария)
r (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИТИЕВЫХ СОЛЕЙ
1т4-БЕНЗОДИАЗЕПИНА
К1
Н ОН ОЬ1 1Г
См .(om
25
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-бензодиазепина, обладающих ценныМи фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается..путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции образования солей щелочных металлов (1).
Описывается способ получения литиевых солей 1,4-бензодиазепина общей 1о формулы I где R - атом водорода, галоида или нитрогруппа:
Н вЂ” атом водорода или галоида, заключающийся в том, что соединение общей формулы П
li О
3 С K (П цщ
82 где R и R> имеют приведенные выше значения, а R> — С -С4- алкильный остаток, подвергают взаимодействию с алкоголятом лития, например метилатом, этилатом, бутилатом, пропила. том или амилатом лития, предпочтительно с этилатом лития. Реакцию взаимодействия ведут в безводной среде, предпочтительно в абсолютном
С -С-спирте в закрытом реакторе в атмосфере азота во избежание соприкосновения СОа и тем самым дезактивации алкоголята лития.
Наилучших. результатов достигают с применением разбавленного..этанольного раствора этилата лития, который содерж)тт около 203 последнего. Реакцию ведут. предпочтительно при ком648093 натной температуре, интенсивно перемешивая, Полученный продукт медленно выпадает из реакционного раствора в виде светло-желтого кристаллического порошка, обладающего слабыми гигроскопическими свойствами. Полученный продукт содержит 1 или 2 моль этанола, который связывается во время кристаллизации, Лишь при сушке и нагреве в высоком вакууме с применением пятиокиси фосфора получают продукт, содержащий лишь микроколичества этанола. Оба продукта имеют терапевтическое действие, так что отщепление спирта не оказывается обязательным.
При работе с применением С вЂ” C3†спирта, связывания спирта во время кристаллизации не происходит.
П р и.м е р 1. Дилитиевая соль
7-хлор-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2,3-дигидро-lН-1,4-бенэодиазепина (CRC 2010) °
100 мл 20%-ного раствора.этилата лития (35 ммоль) перемешивают в безводном этаноле в атмосфере азота с помощью магнитной мешалки в колбе, отделенной от атмосферы (CO ) посредством 40% KOH в промывной бутыли. В этот раствор добавляют 1,37 r (4 ммоль) 3-карбэтокси-5-фенил-7- хлор-2Н-1,4-бенэодиазепин-2-она, который получен перед этим в аналитически чистом виде путем многократной перекристаллизации из этанола (т.пл. 226-229 С). Полученная взвесь вскоре становится прозрачной (через
1-2 мин) и одновременно становится темно-красной. Затем приблизительно
10 мин интенсивно перемешивают, происходит кристаллизация цвет перехоI дит в светло-желтый. Взвесь еще 2 ч перемешивают, затем быстро отфильтровывают на нутче с применением абсолютного этанола (lх10 мл) и безводного эфира (Зх10 мл) для последующей промывки. Бесцветный мелкокристаллический продукт сушат в вакууме (0,01 мм рт.ст.) пятиокисью фосфора. Через 24 ч сушки при комнатной температуре получают 1,43 r (91,5%) чистого продукта с т.пл.300306 С (с разложением).
Найдено,%: С 55,16; Н 4,49;
N 7,47; "г 3,79 °
С -Й „CONz Og Lz x CzH>OH (390,68)
Вйчислено, o: С 55,34; Н 4,38;
N 7,17; L 3,55.
Одну пробу еще в течение 5 ч сушат в вакууме при 90 С (0,01 мм рт, ст.) PzO, т ° пл. 302-306 С (с разложением).
Форма:желто-серые кристаллы.
Найдено,%: С 56,00; Н 3,49;
И 8,01; 4,14.
С . 1<«C N 8 13; Li 4,02. ИК-спектр (B бромистом калии) 3400, 3300, 2975, 1680, 1610, 1560, 1485, 1445, 1335, 1223, 87, 838 695 cM ЯМН-спектр показывает только одну группу ароматических протонов при 6,7-7,7 ч ° на 1 млн. Пример 2. Дилитиевая соль 5 7-хлор-2,2-диокси-5-(2 -хлорфенил)— г -З-карбокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина (CRC 2011). Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из 3-карбэтокси-7-хлор/ 10 -5- (2 -хлорфенил) -2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Получают чистый продукт с т.пл. 292-295 С (с разложением). Выход 90%. Пример 3. Дилитиевая соль 7-нитро-2,2-диокси-5-(2 -хлорфенил)— -З-карбокси-2,3-дигидро-lН-1,4-бензодиазепина (CRC 2012). Поступают аналогично примеру 1 с однако исходя из 3- карбэтокси-5- (2 -хлорфенил)-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Получают чистый продукт с т.пл, 298-300 С, Выход 88%, Пример 4, Дилитиевая соль 7-нитро-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина (CRC 2013) ° . Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из 3-карбэтокси-5-фенил-7-нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2ЗО -она. Получают чистый продукт с т .пл.305307г C. Выход 85%. Вышеописанные чистые продукты содержат.еще микроколичества этанола 35 (около 0,1 моль), которые можно удалить только при значительном уменьшении выхода, Формула изобретения Способ получения литиевых солей 40 1,4-бензодиазепина общей формулы 1 Н OK ОЬ1 н С (1) и, Х e001LL R2 50 где R - атом водорода, галоида или нитрогруппа;  — атом водорода или галоида, отличающийся тем, что соединение общей формулы П 55 Н 0 " С-" (6О Я 1 N (.008 * 1 гг г где К,и В,имеют п(.иведенные для форЯ мулы I значения, - и э — С -С вЂ” алга 648093 1, Патент СССР М 567406, кл. С 07 D 243/30, 1973. Составитель Г.Коннова Редактор Л Новожилова Техред И. Асталош, Корректор И. Муска Заказ 358/57 Тираж 51.2 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 кильный остаток, подвергают взаимодействию с алкоголятом лития. 2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что в качестве алкоголята лития используют этилат лития и процесс ведут в безводном этаноле в атмосфере азота. 3, Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что соединение структурной формулы 1 выкристаллизовывают из реакционной среды с 1 моль этэнола. 4. Способ по и. 2, о т л и ч а юшийся тем, что соединение структурной формулы 1 выкристаллизовывают из реакционной среды с 2 моль этанола. 5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
