Способ получения оксазолидинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 517259 г

t и (61) Дополнительный к патенту (51) M. Кл.С 07 О 263/04 (22) Заявлено 28.11.74 (21) 1974876/2078973/04

18.12.72 (23) Приоритет 12.12.73 (32)

P 2261914.3

) P 2351281.4 (33) ФРГ

Государстоениый комитет

Совета MIIIIIIcrpae СССР

IIo делам иэооротеиий и открытий (53) УДК 547.787.2.07 (088.8) (43) Опубликовано 05.06.76. Бюллетень № 21 (45) Дата опубликования описания 29.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, Герд Крюгер, Клаус — Рейнхолъд Ноля и Гелъмут Пипер (ФРГ)

Иностранная фирма

"Д вЂ” р Карл Тома ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

СиСырв,н

Изобретение относится к способу получения новых производных оксазолидина, обладающих фармакологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Основанный на известной реакции получения производных оксазолидина при взаимодействии аминоспирта с альдегидом, предлагаемый способ получения оксазолидинов обшей формулы где RI — водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогрунпа;

Ва — фтор, линейный или разветвленный

С1-С,--алкил, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил, алкокси- нитро-, пиано-, карбоксн-, карбалкоксигруппа, карбамоил;

Вз — водород, линейный или разветвленный

С,— С, — алкил, оксиалкнл, IIIIKJIOBJIKIIJI, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, незаме.ценный или смещенный эралкил;

В,т — водород или линейный или разветвленный алкнл; или их солей, заключающийся в том, что аминоспирт общей формулы

10 где В, и Ва имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом обшеи формулы ВСНО, где R4 — как указано выше, нреддочтительно в среде растворителя, с отделением воды при

15 20 — 100 С в присутствии безводного сульфата двухвалентной меди или с помощью водоотделителя, с последующим вьщелением продуктов в свободном виде или в виде соли.

В качестве растворителя можно использовать этанол, бензол, толуол и диоксан.

Пример 1. 5 - (4 - Амино - 3 - хлор - 5-трифторметилфенил) - 3 - трет - бутил - 1,3 - оксазолидин.

l,35 г 1 - (4 - амино - 3 - хлор - 5

g5 -трифторметилфенил) - 3 - трет - бутиламиноттанола

S17259 растворяют в 30 мл бензола, добавляют !,2 мл

40%-ного водного раствора формальдегида, сгушают до половины объема, добавляют 35 мл бензола, кипятят 5 час с обратным холодильником, добавляют 1,5 мл раствора формальдегида и повторяют указанные операции три раза. Сгущают в вакууме досуха, растворяют остаток в простом эфире, фильтруют, подкисляют слегка фильтрат эфирным раствором соляной кислоты, кристаллизуют затиранием, отсасывают, перекристаллизовывают из смеси ацетон-эфир и получают гидрохлорид целевого соединения, т.пл. 163--165 С (разл.) .

Пример 2. 5 - (4 - Амино - 3 - бром - 5-фторфенил) - 3 - трет - бутилоксазолидип.

Из 1 - (4 - амино - 3 - б!юм - 5 - фторфенил) - 2

- трет - оутиламиноэтанола и 407-ного раствора формальдегида аналогично примеру 1 получают дигидрохлорид целевого продукта, т.пл. 164 — ) 78 С (разл.) .

Пример3. 2- Этил-5- (4- амино-3- бром- 5 - фторфенил) - 3 - трет - бугилоксазолидин.

5 г 1 - (4 - амино - 3 - бром - 5 - фторфенил) - 2трет - бутиламиноэтанола растворяют в 100 мл бензола, добавляют 5 г пропионового альдегида, нагревают 6 час с водоотделителем до температуры кипения, добавля1От 5 г пропионового альдегида, чагревают 3 час, охлаждают, вьшаривают в вакууме досуха и хроматографируют остаток на колонке с

50 r силикагеля, используя бензол в качестве элюента. Элюаты содержащие целевой продукт, упаривают досуха в вакууме и получают укаэанное соединение в виде пены, ЯМР- спектр (СОС13), ppm. 0,7--1,8 (мультиплет., 14протонов, — C(CH3) 3 и — СН2 — СЩ 2,5 — 2,95 и 3,1 — 3,7 (2 мультиллета, 2 протона

Ar — Н вЂ” СН3 — и ; 4,0 — 4,3 (синглет, 2 протона, NH2); 4,4 — 5,2 (мультиплет, 2 протона, -Ar — СН вЂ” СН3-N и — 0 — СН--СН (СНэ) 2); 6,8 — 7,35 к (мультиплет, 2 ароматических протона) .

Пример 4. 5 - (4 - Амино - 3 - бром - 5-фторфенил) - 3 - трет - бутил - 2 - изопронил- оксазолидин, Из 1 - (4 - амино - 3 - бром - 5 - фторфенил) - 2-1 трет - бутиламиноэтанола и изобутиральдегида получают аморфное вещество.

ЯМР-спектр (СОС!3), ppm: 0,85 — 1,2 (муль- типлет, 15 протонов, — С(СН3) 3 и СН вЂ” СН(СН3) 2);

1,S — 1,85 (мультиплет, 1 протон,, CH — CH (CH3 ) 2 );

2,5 — 2,9 и 3,2 — 3,7 (2 мультиплета, 2 протона, Аг — CH — СНз — N ): 3,9 — 4,2 (синглет, 2 протона, !чН2); 4,4 — 4,9 (мультиплет, 2 протона Ar — СН вЂ” СН3 — N и -О-СН вЂ” СН(СНз) 21; 6,8 — 7,3

1

К, (мультиплет. 2 ароматических лротона) .

Пример 5. 5 - (4 - Амино - 3 - хлор - 5

-трифторметилфенил) - 3 - трет - бутил - 2

-метилоксазолндин.

Из - (4 - амино - 3 - хлор - 5 - трифторметилфенил) - 2 - трет - бутиламиноэтанола и ацетальдегида аналогично примеру 4 получают гидрохлорид, т.пл. 199-202 С (разл.) .

Форму ла изобретения

1. Способ получения оксазолидинов общей формулы

i где R1 — водород, фтор, хлор, бром, йод, цианогруппа; !

1г — фтор, линейный или разветвленный

С1-С,— алкил, оксиалкил, аминоалкил, диалкила мин оалкил, трифторметил, алкокси-, нитро-, циано-, карбокси- карбалкоксигруппа, карбамоил;

Й3 — водород, линейный или разветвленный

С1 — Сб — алкил» Оксиалкил> циклоалкил, цикло алкилалкил, алкенил, алкинил, незамещенный или замещенный аралкил;

R4 — водород или линейный или разветвленный алкил; илиих солей, о тли ча ющи йся тем, что аминоспирт общей формулы

08

6И ЫРк,н

35 где R1-R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы R4CHO, где R4 — как указано выше, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

2; Способ по п.1, о тли чаю щ ий с я тем, что

45 реакцию проводят в среде растворителя.

3. Способ попп, 1 и 2, о тли ча ю щи и с я тем, что процесс ведут с отделением воды при 20 — 100 С.

4.Способ поп.3, отличающийся тем,что отделение воды проводят с помощью безводного суль50 фата двухвалентной меди или с помощью водоотделитсля.

Г!риоритет по признакам :

18.12.72 при R1 — водород, хлор, бром;

55 R, — фтор, линейный или разветвленный

С, — С5 — алкил, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил; трифторметил, алкокси-, циано-, карбокси-, карбалкоксигруппа или карбамоил;

R3 — водород, линейный или разветвленный

С, — C 6-ai1KH», оксиалкил, циклоалкил, цикло517259

Составитель С. Поллкова

Техред М. Левиикав

Редактор Т. Шарганова

Корректор П.Макаревяч

Заказ 1628/143

Тираж 576 Подои сное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскал иаб., a. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 анкнлалкил, алкенил, алкинил, незамещенный или замещенный аралкил, R4 -- водород.

12.!0.73 при R, — фтор, йод или цианогруппа;

Rã — нитрогрупла; ,Йз — линейный или разветвленный алкил.