Способ получения замещенной бифенилмасляной кислоты или ее соли

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5193.22 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. . С 07 С 51/36

С 07 С 51/52

С 07 С 63/52 (22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958290/

/206973 8/04 (23) Приоритет 15.08.73 (32)17.08.72 (31 )Р 2240441,7 03.05.73

lP 2322196.6 (33) ФРГ

Государственный комитет

Соавта Мииистров СССР по делам иэобретеиий и открытий (53) УДК,547.624.07 (088.8) (43) Опубликовано25.06.76,Бюллетень №23 (45) Дата опубликования описания26.07.76, (72) Авторы Иностранцы изобретения Вольфхардт Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зегер, Иозеф Никль и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) Иностранная фирма (71) Заявитель д-р Карл Тома ГмбХ" (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛМАСЛЯНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ

2 менным декарбоксилированием соединений

,обшей формулы! 1

Сй с=с .1

Изобретение относится к способам полу- чения новых производных бифенила, а.имен-, ;но замешенной бифенилмасляной кислоты об- шей формулы

3.

СНз

CR CH — Cog рр 2I где -. атом галогена, 1

10 или ее соли с неорганическими или орга ническими основаниями.

Соединения общей формулы!Х, как и их co» "

;ли могут найти применение в качестве физио-т ! 1 логически активных веществ.

1S

Основываясь на известных в органичес» кой химии реакциях восстановления, омыления и декарбоксилирования, заявитель полу» учил новые соединения, которые по сравне нию с известными соединениями того же

;назначения, например; фенилбутазоном; обладают улучшенными свойствами, Соединения обшей формулы I получают путем восстановления и омыления одноврегде R имеет указанное значение;, 1

-циан- или карбоксиамидная или карбоксильная группа, этерифицированная при необходимости флифатическим илй аралифа- тическим спиртом или фенолом.

Целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде соли, или в виде рацематов, или в виде оптически активных изомеров, Восстановление желательно проводить иодистоводородной кислотой при нагреванин ,в полярном растворителе. В качестве растворителя используют, например, уксусный

1эфир, и процесс ведут при нагревании до об;разования флегмы применяемого раствори» теля. При этом ненасыщенную связь боко,вой цепи превращают в насыщенную связь

)и группу Q, в с л у ча е, если эта группе

3,519122 тщательно промывают водой. Получают 2-tisas-3-(2 -фтор-4-б ифенил ) -2-буте новую

1 о кислоту с т.пл. 202 С (разложение, после ,перекристаллизации из этанола) с выходом

65 г (46,3% от теории), Осажденная в ацетоне соль,цйклогексйло амина. плавится при 168-169 С пед разложением.

Б. 3-(2-Фтор--4-бифенил)-масляная кис-! лота. 5 г 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил)»

«

,-2-«5уч еновой кислоты нагревают, размешивая, в 20 Мл ледяной уксусной кислоты с

40 мл;йодистоводородной кислоты (плотг ность 2,0) в течение 3 час в масляной,занне на -обратном холодильнике. Затем исход® ную реакционную смесь подают в воду и поглощают выделившееся масло в эфире. Эфирный раствор обесцвечивают раствором бисульфита натрия, многократно промывают водой, сушат и удаляют растворитель, После

® растворения остатка, затвердевшего кристаллами, в уксусном эфире добавляют циклогексиламин, причем осаждается соль циклогексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил)-масляной

f кислоты.

Точка плавления свободной кислоты 99101 С. Выход составляет 2,2 г (47,8% от теории) .

Пример 2. 3-(2-Фтор-4-бифенил)масляная кислота.

® j А. Этиловый эфир 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил) -2-бутеновой кислоты. Перемеши- вая, с подключением водоотделителя смесь из 107 r (0,5 моля) 4-(2 -фторфенил)-ацетофенона, 56,5 r (0,5 моля) циануксусного эфира, 200 мл бензола, 7,7 мг (0,1 моля) ацетата аммония и 24 г (,0,4 моля) ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 9 час на обратном холодильнике. По истечении этого времени охлаждают исходную реакционную смесь, встряхивают бензольный раствор два раза водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшийся остаток дистиллируют в вакууме, причем получают 80 г (51,7% от теории) указанного

1 о ,эфира с т.кип. 177-178 С/0,1 мм рт.ст.), который после некоторого времени затвердевает кристаллами и после перекристаллизации из петролейного эфира/циклогексана о плавится при 55-57 С.

Б. 3 (З-фтор-4-бифенил)-масляная ки лота. Получаемый согласно примеру 1 А ввкиу перерабатывают таким же образом; как описано в примере 1 Б, Получаютсольцикло- гексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил) -масля- ! ной кислоты с т.пл. 162-163 С с выходом 86% от теории. Свободная кислота плавится: о при 100 С. йе означает карбоксильную группу, омыляют и без выделении промежуточных продухтов отщеплщрт двуокись углерода и получаап соединение общей формулы I.

Соединения "общей формулы Х, которые получают не из оптически активных проме-, жуточных продуктов, получают в виде рацематов, которые:легко могут быть расщепле-. ны посредством фракционированной кристал- ,лизацйи их солей с оптически активными основаниями на оптически активные изоме-

1 ры. Особенно выгодным при этом оказаЛось расщепление рацемата с хинином. .кислоты общей формулы 1 могут быть .Переведены в соли, например в соли с не .;@рганическими или органическими основа ЙМами. В качестве органических оснований особенно вмгодными оказались диэтайвл-. амйн, морролин, циклогексиламин и пипераФийе

Новые исходные соединении общей формулы И, получают взаимодействием кетона общей формулы.р, о

/ с-сй, где Р означает атом галогейа, с циануксусной кислотой или одним из производных общей формулы

МС- ск -(tV

Д гпе % означает циан карбоксимид или карбоксилгруппу, этерифицированную при не-: обходимости алифатическим или аралифатическим спиртом или фенолом; в присутствии инертного растворителя, например карбинола, такого как этанол, изо-< пропанол, бутанол, предпочтительно в несме-1 шнвающемся с водой растворителе, например « в ароматическом углеводороде, таком как бензол, и в присутствии аммиака или аммо-, 1 ниевых солей или аминов, предпочтительно третичных таких как триэтиламин, пипери« в цин или их соли, целесообразно в присутсч фб вии уксусной кислоты, подключая водоотде1 литель, при нагревании до кипения растворителя.

Пример 1..3-(2"- Фтор4-бифенил)

-масляная кислота.,М

А. 2 -Циан-Р-(2 -фтор-4-бифенил)-2-бу- теновая кислота. Перемешивая с подключен-1

,ным водоотделителем,|нагревают смесь из

107 г (О 5 моля) 4-(2-фторфенил)-aaemфенона (т.пл. 84-85 С),„42ю5 г.(0,5 м« ля) 6 циануксусной кислоты, 7,5 г ацетата аммония и ЪЯ,5 мл ледяной уксусной кислоты в, 100 мл ЬвНзола в течение 40 час на обратном холо (ильнике, затем охлаждают, от,"асывают выделйвшийся твердый осадок и IO

Ф

Пример 3. 3-(2-Хлор-4-бифенил) масляная кислота.

6 51

А, 2-циан-3-(2 -хлор-4-бифенил ) -2-бутеновая кислота. Смесь из 23 г (0 1 мо( з ля) 4 -(2-хлорфенил)-ацетофенона (т.пл.60о.

62 С), 8,5 г (0,1 моля) цивнуксусной кислоты, 1,5 г ацетата аммония и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в 50 мл беизола нагревают, размешивая, и с включением водоотделителя (в течение 12 час. на обратном холодильнике. Переработку проводят квк опи.сано в примере 1 А. Получают 12 г 2-ци»

/,r, ан-3-(2 -хлор-4-бифенил) -2-бутеновой кислоты, которая плавится после перекристаллизацяи из этвнола нри 198-200 С (разлоо» жение).

Б. 3»(2 -Хлор-4-бифенил)-масляная кис« ( лота. Получаемую согласно примеру 1А кислоту перерабатывают таким же образом, как .опи

càðî в примере 1 Б. Получают соль цикло гексцламина 3-(2 -хлор-4-бифенил)-масля1 о ной кислоты с т.пл. 180 С с выходом 50% от теории. Свободная кислота плавится при

: 128-129 С, Пример 4. 3-(2 -Хлор-4- бифенил)масляная кислота.

А. Этиловый эфир 2-циан-3-(2 -хлор-4 -бифенил) -2-бутеновой кислоты. Смесь из

57,7 r (0,25 моля) 4-(2 -хлорфенил)-ацетофенона, 28,25 r (0,25 моля) циануксусного эфира, 3,85 r ацетата аммония и 12 мл ледяной уксусной кислоты в 100 мл бензола нагревают, перемешивая и подключаяводоотделитель в течение 9 час на обратном холодильнике..Обработку проводят как описано в примере 1 А. Получают этиловый

9122 6 ! о

101 С. Выход составляет 1,6 r (69,5% m (теории) .

Пример 6. 3-(2 -Фтор-4-бифенил)1 -масляная кислота. (А. Нитрил 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенил) -2бутеновой кислоты, Перемешивая с под(ключенным водоотделителем, 21,4 r (0,1 мо)ля) 4 -(2-фторфенил) -вцетофенона, 6, 6 r

1 ((0,1 моля) динитрила малоновой кислоты, (1,5 r ацетата аммония в 70 мл бензола с добавлением 2,5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 5 час с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют над активированным углем и затем смеши вают с петролейным эфиром (150 мл), npu,÷åì выделяется осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 8 r (30,3% от теории) нитрила 2-диан-3-(2 -фтор-4-бифенил) -2-бутеновой кисо лоты с, т.пл.,145-146 С.

Б, 3-(2 - Фтор-4-бифенил)-масляная Кис( лота. 1 г (0,0038 моля) нитрила 2-циан-3-(2 -фтор-4-бифенип)-бутеновой кислоты

I нагревают с 8 мл йодистоводородной кисло(ты (плотность 2,00) и 4 мл ледяной уксус. ной кислоты в течение 5 час на обратном холодильнике. Перерабатывают по примеру 1 Б. Получают 0,27 г (20,6 Ь от теории) соли

I (30 циклогексиламина 3-(2 -фтор-4-бифенил)о

-масляной кислоты с т.пл. 160-162 С.Освобожденная из нее кислота плавится при 99100 С эфир 2-циан-3-(2(-хлор-4-бифенил)-2-бутеновой кислоты с т.кип. 190-192 С/01,, ммрт. ст. с выходом 53 г (65% от реории).

Б. 3-(2 -Хлор-4-бифенил)-масляная кис лота. Получаемый согласно примеру 1 А эфир перерабатывают по примеру 1 Б. Получают соль циклогексила мина 3- (2 -хлор4-бифенил) (3 масляной кислоты с т.пл. 179-181 С и выходом 60% от теории.

Свободная кислота плавится при 128. 129 С. .r f 45

Н р и м е р 5. 3-(2 -Фтор-4-бифенил), -масляная кислота.

2,5 г (0,009 моля)2-циан-3-(2 -фтор-.

-4-бифенил)-масляной кислоты нагревают, перемешивая, с 7 мл йодистоводородной кис- Е

,лоты (плотность 2,00) в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 8 час на обратном холодильнике. После охлаждения экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Эфир» ный раствор промывают раствором бисульфита натрия, затем водой и сушат. Получаемую после отгонки растворителя аырую 3- (-(2 -фтор-4-бифенил)-масляную кислоту net реводят в соль циклогексиламина, Освобож,(ен((ая из нее кислота плавится при 99- Е

Пример 7. 3- 2 -Фтор-4-бифенил)(1

-масляная кислота. Амид 2-циан-3-(2 -фтор-

-4-бифенил) 2-бутеновой кислоты.

A. Нагревают, перемешивая с подключенным водоотделителем, 21,4 г (0,1 моля)

4 -(2-фторфенил)-ацетофенона, 8,4 r (0,1 моля) цианацетамида, 1,5 r ацетата аммо ния и 2,5 мл ледяной уксусной кислоты в, 50 мл бензола в течение 8 час на обрат-! ном холодильнике. После охлаждения отса1 .,сывают выделившийся осадок и затем про» ,мывают сначала бензолом, а затем водой. !

После перекристаллизвции из метанола получвют 8,4 (30% от теории) амида 2-цианI р-4 бифенил)-2-бутеновой кислоты с пл 196 198 С, (Б. 3-(2 -Фтор-4-бифенил)-масляная кислота. 0,2 г (0,000714 моля) амида 2-ди,ан-3-(2 -фтор-4-бифенил)-2-бутеновой кис(1 лоты нагревают с 6 мл йодистоводородной кислоты (плотность 2,00) 3 мл ледяной ук сусной кислоты в течение 3 чвс на обрач ном холодильнике. Перерабатывают по при меру 1 Б. Получают после очистки чере"

Составитель Я, Токарева (Техред Н. Андрейчуф Корректор Н,Êîåaneåa!

Редактор Н. Джарагетти

;Заказ 2159/242 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Прое <тная, 4

519< соль циклогексиламина 0,1 г (54,5% от те ории) 3-(2 -фтор-4-бифенил) -масляной кис- лоты с т.лл . 99-100 С. о

Пример 8.- Разделение рацемической 3-(2 -фтор-4-6tt

C<) + 34,5 . Выход продукта 5,5 r.

30 о

Из фильтрата Б удаляют растворитель и ® остаток поглощают в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении осаждается оса- I док. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом. Оставшийся при: выпаривании метанола остаток. растворяют в ®

500 мл тейлоруксусного эфйра н получают ,.при стоянии осадок, который отс,асывают и пере- ) кристаллизовывают приблизительно из 500мл уксусного эфира.

ЗФ

Получают левовращающуюся 3-(2 -фтор(«4-бифенил)-масляную кислоту с т.пл. 8587 С (и циклогексана); (0 1 — 33,5 о ао о с выходом 2,3 r.

Ф О р м у л а н з о б i < т <. н и и ,. .1, Способ получения замешенной биф<..нил масляной кислоты обшей формулы I

«1

3 сн-сн,-сан где к — атом галогена, или ее соли, о т л и ч а ю .шийся

Фем, что соединения общей формулы П

М ск, / i i peg g где Я - имеет указанное значение, Й означает циан- или карбоксиамидную, или карбоксильную группу, этерифицирован.ную,в случае необходимости,алифатическим или аралифатическим спиртом или фенолом, подвергают восстановлению и омылению с одновременным декарбоксилированием и .последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или в виде рацематов, или в виде оптически активных изомеров. 2; Способ по п..1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что восстановление проводят йодистоводородной кислотой при нагревании в полярном растворителе, : Приоритет по признакам.

17.08.72 при R - атом галогена;

03,05,73— способ получения замешенной бифенилмасляной кислоты или ее соли.