Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее соли

 

О П И-О М И -ай Е

Союз Советских

Социалистиыеских

Республик (11) 520907

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (б!) Дополнительный к патенту—

2 (51) M. Кл.

С 07 С 63!52 (22) Заявлено 21.10.74 (21) 1958290/

/20695 77/04 (23) Приоритет15.08.73(32) 17.08.72 тооударстеенный комитет

Соната Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) P 2240441.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано 05.07.76.Бюллетень ¹ 25 (45) Дата опубликования описания 22.10 76 (53) УДК 547.624.07 (088.8 ) Иностранцы

Вольфхард Энгель, Хельмут Тойфель, Эрнст Зеегер, Иозеф Никкль и Гюнтер Энгельгардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗЛМЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМЛСЛЯНОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ EE СОЛИ с !

СН вЂ” СН2-СООН 1

Изобретение относится к способам получения новых производных бифенила, в частности замешенной бифенилилмасляной кислоты общей формулы где R — атом галогена, или ее соли с неорганическими или органическими основаниями. 1О

Соединения обшей формулы T и их соли могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

На основе известной в органической химии реакции окисления альдегидов получены 15 новые, не описанные в литературе соединения, которые по сравнению с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, имеют улучшенные свойства, Соединения общей формулы Х получают 20 окислением альдегида общей формулы

3! а

6Н СН2 СН где К, имеет вышеуказанное значение. 25

В качестве окислителей целесообразно применять перманганаты щелочных металлов, хроматы (>I), соли хрома (1П ) и меди (II ), такие, как галогениды или сульфаты, окись ртути (II j, марганца (IV ) или серебра (I ), а также перекись водорода, Окисление перманганатом калия желательно вести в нейтральном или в водношелочном о растворе при (-10)-(+80) С или окисью хрома (VI J в водном расгворе серной и:слогы в этом же интервале температур, Окисление лучше вести окисью серебра (1) в водно-щелочном растворе при 40—

100 С.

Соединения общей формулы I, когорые получают не из оптически активных промежуточных продуктов, выделяют в виде рацематов. Последние легко могут быть расщеплены фракционированной кристаллизацией их солей с оптически активными основаниями на два оптически активных, отдельных компонента. Наиболее выгодным при этом оказалось расщепление рацемата с хинином.

Кислоты общей формулы Т при желании могут быть переведены в соли, например в

NC- CH — Q, 2 сн

I (Н-Й,На1 ИП

3 СМ

С Й

5209 сопи, с неорганическими или органическими основаниями. Из последних наиболее пригодны диэтанопамин, морфолин, циклогексипамин и пиперазин.

Альдегиды общей формулы П получают 5 известными методами, например воссгановлением нитрипа общей формулы

СН, 1ф

Сн-Сн—,СМ М

10 где R< имеет указанное выше значение, например, эквивалентным количеством комплексного гидрида, такого, как литийалюминиевый три-трет-бутоксигидрид, в среде растворителей, например тетрагидрофурана, при 15 о (-70)-(+20) С. В pe3yn ràòå гидролиза водой или разбавленными кислотами выдепяеч ся апьдегид.

Нюгрилы обшей формулы Тп получают взаимодействием кетона обшей формулы 20

О

Ri / и

6-(н 5 где R — атом галогена, с циануксусной кислогой ипи с одним из ее производных об- 5 щей формулы где Q. — циан-, карбоксамид- или карбоксил-З1 группа, этерифицированная при необходимооти алифатическим или аралифатическим спир« том или фенопом в присутствии инертного растворителя, например карбинопа, такого, как этаноп., изопропаноп, бутанол, предпочтительно в растворителе, не смешивающемся с водой, например в ароматическом углеводороде, таком, как бензоп, и в присутсгвии аммиака или аммониевых солей, ипи аминов, предпочтительно третичных, таких, как гри- 4О эгипамин, пиперидин ипи их соли, целесообразно в присутсгвии уксусной кислогы, при предпочтительном подключении водоотделители, при температурах до температуры кипения растворителя. При этом сначала по 45 лучаюг соединения общей формулы где R имеет указанное выше значение, которые затем восстанавпиваюг.

Такое воссгановление проводят воздейст- 55 вием амальгамированного цинка на сильную неорганическую киспогу, например соляную или бромисговодородную, предпочтительно в присутствии расгворителя, например алифатического или ароматического углеводорода, 60

07

4 такого, как бензол или юпуоп, Восстановление также можно проводить водородом каталитически. В качестве катализаторов наиболее пригодны соединения благородных металлов, такие, как окись платины или палпадий на угле. Из растворителей предпочтительно применякг карбинопы, такие, как метанол, эганол, или углеводороды, такие, как бензоп, или просгой эфир, например диоксан, ипи смеси этих соединений. Процесс ведут при комнатной температуре или при о температурах до 100 С и под давлением

1 -50 ат, предпочтительно 1 5 ат. Таким образом попучаюг соединения обшей формулы

З л4 3 /, з аи

Сп.-С

0 где К имеет указанное выше значение, которое в зависимости or того, обозначает ли

Q. карбоксипьную группу ил этерифицированную карбоксипьную груш, декарбоксилируют ипи декарбалкоксилируюг в нитрип общей формулы П1

Декарбапкоксилирование проводят, например, в присутствии содержащего воду диметипсульфоксида и хпорида натрии при 1301 90оС.

Соединения общей формулы Шмогут быть получены из галогенидов общей формуJIbI где К„имеег указанное выше значение, путем взаимодействии с цианидом щелочного металла в расгворитепе, например диметипсульфоксиде, диметилформамиде, этанопе.

Соединения общей формулы VIITMoryr быть получены, например, взаимодействием соогвегственно замешенного бифенипа с хлоридом моноэтилового эфира щавелевой кислогы и безводным хпоридом алюминия, причем получаюг соответствующий эфир 2-(4-бифенилип)-гпиоксиповой киспогы. Из пооледнего вместе с 1 моль метипбромида маг. ния получаюг 2-(4-бифенилил)-2-оксипропионовую киспогу.

Известными методами восстановления, например с помощью йодисговодородной кислоты в уксусной кислоге, можно получить соответствующую 2- (4-бифенипип)-пропионовую кислогу; воссгановление этой кислоты апюминийгидридом лития в просгом эфире

5 5209 дает 2-(4-бифенилил}-пропанол общей формулы

Сн СН2 Он и !

СКд где R имеет указанное выше значение, который при нагревании с тригалогенидом фосфора, например с трибромидом фосфора, переводят в соответствующее соединение об- 0 шей формулы "П I.

Ссецинения общей формулы 1Х могут быть получены из замешенных гидратропальдегидов общей формулы

В <П5

/ сн-с х

О где Rимеет указанное выше значение,,путем восстановления баргидридом натрия в растворителе, например в спирте, таком, как метанол или этанол.

Замешенные гидратрапальдегиды общей формулы Х получают, например, из эфиров

4-бифенид- oL, P -эпокси- Р -метилгидра 95 коричнай кислоты общей формулы сн

1, — М- 668 Ж

"г где R имеет указанное выше значение;

R< — любой алкил или аралкил, нагреванием в спиртовом растворе до температуры кипения растворителя в при- З5 сутствии едкого щелока. Соединения общей формулы g> могут быть получены из из вестных в литературе 4-фенилацетофенонов воздействием эфира хлоруксусной кислоты в присутствии амида натрия в бензольном раст.40 о воре при 0-100 С, предпочтительно -при 1020 С, 1

Пример l. 3-(2-Фтор-4-бифенилил)-масляная кислота. 45

К только что осажденной суспензии окиси серебра из 4,5 г (0,026 моль) нитрата серебра и 2 г (0,05 модь) гидроокиси натра в 50 мл воды приливают раствор 2,7 г (0,011 моль) 3-(2-фтор-4-бифенилил)-бутиральдегида (т. кип. 112-114 С/0,04. мм рт.ст.) в 25 мл этанола. Смесь нагревают

8 час с обратным холодильникам, затем отфильтровывают от нерастворившейся части и фильтрат после охлаждения подкисляют

2 н. раствором азотной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,7 г 3-(2-фтар-4-бифенилил)-масляной кислоты, т. пл. 99-100 С. Выо ход 95% or теории.

07 6

Это же соединение получают при воздействии 5/-ного ваднага раствора пермангаi ната калия при размешивакии на 3-(2-фтар-4-бифенилил)-бутиральдегид, Целевой продукт путем подкисления осаждают из воднога раствора.

Аналогично получают следующие соедине.ния:

3-(4 -фторбифенилил)-масляная кислота, о. 1 т.пл, 141-143 С (из этанола), из 3-(4-фтор-4-бифенилил)-бутиральдегида;

3- (2-хлор-4-бифенилил)-масляная киса i лота, т. пл. 128-129 С, чз 3-(2-хлор-4-бифенилил)-бутиральдегида;

3- (3 -хлор-4-бифенилил)-масляная кислоо i та, т. пл. 106-108 С, из 3-(3-хлор-4--бифенилил)-бутиральдеги д.

Пример 2. Разделение рацемическо

3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты на оптически активные составные части.

77,5 г (0,3 моль), 3-(2 -фтор-4-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором 97,2 г (0,3 моль) хинина в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильтрат Б.

Осадок А 15 раз перекристаллизовывают из этанола (всего 30 л), причем получают

I правовращающуюся 3- (2 -фтор-4-бифенилил )о

-масляную кислоту, т. пл. 87-88 С (из цик. логексана). 1с -1 + 34,5 . Выход 5,5 г.

Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток растворяют в 500 мл горячего метанола. При охлаждении выпадает осадок, KoTopbIH отсасывают и выбрасывают. Фильтрат еще 4 раза обрабатывают так же метанолом. Оставшийся при выпаривании метанс ла остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии оса док, который отсасывают и перекристаллизовывают приблизительно из 500 мл уксусноE го эфира. Получают левовращающуюся 3-(2-фтор-4-бифенилил)-масляную кислоту, т. пл. 85-87 С (из циклогексана). с -) о eo .о 2

-33,5 . Выход 2,3 г.

Формуда изобретения

Способ получения замешенной бифенилидмасляной кислоты общей формулы "з

CH — СН СООН i где R< — атом гадогена, 4

7 52О9О7 8 или ее соли, отличающийся тем, окись ртути (П), марганца (IV ) или серечто альдегид обшей формулы .. " бра (I ) или перекись водорода, / I II

Щ О

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что окисление перманганатом

Сн-Сн;й и щелочного металла, например калия, ведут в нейтральном или в воднощелочном растворе где R. имеет вышеуказанное значение, под- при (-10)-(+80) С. вергают окислению с последующим выделе- 4, Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а юнием целевого продукта в свободном виде ш и и с я тем, что окисление окисью хроили в виде соли, или в виде рацематов, или I ма (VI ) ведут в водном растворе серной в виде оптически активных изомеров. кислоты при (-10)-(+80) С.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й- 5. Способ по пп. l и 2, о т л и ч а юс я тем, что в качестве окислителя приме- ш и и с я тем, что окисление ведут окиняют перманганаты щелочных металлов, хро- сью серебра в воднощелочном растворе при маты (VI ), соли хрома (1П) и меди (П), lg 40-100 С.

Составитель Н. Токарева

Редактор 3. Бородкина Техред С. Габовда корректор М. Руснак

Заказ 3273/189 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственыюго комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4