Способ получения стереоизомеров трифтор-п-ментанола-3-7,7,7- трифтор -неоментола и 7,7,7-трифтор- -неозометола

 

(11) 520343

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 29.04.74 (21) 1939040/2019981/04 с присоединением заявки №вЂ” (23} Г1риоритет 22.06.73. (43) Опубликовано 05.07.76. Бюллетень №25 (45) Дата опубликования описания 24.12.76 (51) М. Кл.еС07 C35/00

С 07 С 35/02

С 07 С 35/08

С 07 С 35/12

Государственный номнтет

Совета Мнннетрав СССР но делам нзооретеннй н открытий (53) УДК 547.539.) 62.07. .547.596.2.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. Н. Блакитный, Е. В. Коновалов, P. К. Орлова, А. П. Севастьян, Ю. А. Фиалков и Л. М. Ягупольский (71) Заявитель

Институт органической химии АН Украинской ССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ТРИФТОР— и— — МЕНТАНОЛА — 3 — 7,7,7 — ТРИФТОР— сИ. — НЕОМЕНТОЛА И

7,7,7 — ТРИФТОР— d1. — НЕОИЗОМЕНТОЛА в отличие от нефторированных изомеров проявляет бактериостатическую активность по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке в концентрации 200 мкг/мл. Кроме того, этот препарат характеризуется более высокой фунгистатической активностью по отношению к грибку-дерматотиту — возбудителю кишечных заболеваний.

Аналоги п-ментанола-3, содержащие атомы фтора в метильной группе, - 7,7,7-трифтор-d1-неоизомен10 тол (Via) и 7,7,7-трифтор-dl -неоментол (У16) получают по схеме:

CF У . СУ

Н,/Pt

HI P

СОн 1

Н8 CHHB

20 п- (Трифторметилфенил) диметилкарбинол (I ) получают взаимодействием п-трифторметилфенилмагнийбромида с ацетоном.

1 - (Трифторметил-4-изопропилбензол или трифтор-и-цимол (D) синтезируют восстановлением карби- Я

Изобретение относится к способу получения фторированных кислородсодержащих соединений„а именно к способу получения стереоизометров трифтор-т1ментанола-3 — 7,7,7-трифтор-d1-неоментола и 7,7,7трифтор-dl-неоизоментола, которые обладают биологической активно стью.

Полученные соединения, как и способ их получения, являются новыми, не описанными в литературе и проявляют повышенную физиологическую активность. Так, например, 7,7,7-трифтор41-неоизоментол

НМО, Н,/Р10 е

Нф04 6Н ОН

»»», СН 11 СН н, Сн, н,Е сн, Я»ИО, ОН Н

Щ, 3 Н,С СНЛ1 иола (I) 57 o ной йодистоводородной кислотой в присутствии красного фосфора.

Нитрованием цимола (II) смесью 70 -ной азотной и концентрированной серной кислот с количественным выходом получают 3- нитро-4- трифторметилизопропилбензол или нитротрифтор-п-цимол (П1) .

520343

Строение продукта нитрования подтверждают его гидролизом концентрированной серной кислотой до 3-нитро-4-изопропилбензойной кислоты.

Восстановление нитросоединения (m) водородом на двуокиси платины в метиловом спирте приводит к соответствующему аминосоединению — 3-амино-4-трифторметилизопропилбензолу или к аминотрифтор-и-цимолу (1Ч), который превращают в трифтортимол (Ч) обработкой нитритом натрия в среде серной кислоты. 10

Гидрирование трифтортимола (Ч) проводят в растворителе — ледяной уксусной кислоте при атмосферС78

СН

НС

I сн ном давлении с применением в качестве катализатора платиновой черни. В результате получают смесь изомерных трифторментанолов (VI ) . Эти вещества устойчивы при перегонке при атмосферном давлении.

Вымораживанием из смеси трифторментанолов (V I ) выделяют индивидуальный кристаллический продукт, т.пл. 40,5 — 41,5оС. Исследованием его IIMP и ЯМР Р-спектров установлено, что этот изомер

19 представляет собой 7,7,7-трифтор-Д1 -неоизоментол (Чала ); жидкая фракция содержит второй изомер — 7,7,7-трифтор- с11 -неоментол (VI 6 ):

Н

С

НС !

Яа

Пример . п-Трифторметил-4-изопропилбензол (трифтор-п-цимол) (П) .

В двугорлый реактор на шлифах емкостью 250 мл, снабженный мешалкой и обратным холодильником, вносят 29,8 г (0,15 моль) п- (трифторметилфенил)

И диметилкарбинола (1 ), 90 мл 57 o-ной йодистоводородной кислоты и 13,5 г красного фосфора. Содеро жимое реактора нагревают 15 час при 145-150 С, затем охлаждают и реакционную смесь разбавляют водой. Продукт извлекают эфиром (Зх50 мл) . Соединенные эфирные вытяжки промывают 5%-ным раствором едкого патра, 5%-ным раствором тиосульфата натрия, водой и сушат над сульфатом магния.

Эфир отгоняют с дефлегматором, остаток дважды перегоняют в вакууме. Выход 20 г (73%); т. кип.

83-83,5оС/50 мм рт.ст. т1 1,4335; с1 1,0906, Найдено,%: F 30, 50, 30, 55; M Rp 44,90.

1ОИ З

Вычислено,%: F30,31;MR 45,14.

3-Нитро-4-трифторметилизопропилбензол (нитротрифтор-и-цимол) (111) .

В трехгорлый реактор на шлифах емкостью

50 мл снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, вносят 16,9 г (0,09 моль) трифтор-и-цимола (П), растворенного в 29 мл концентрированной серной кислоты. К оаствору при перемешивании и охлаждении в ледяной бане (О С) за

40 мин прибавляют смесь 9 r (0,1 моль) 70%-ной азотной кислоты и 18,5 г концентрированной серной кислоты, Реакционную массу перемешивают в ледя- 59 ной бане еще 30 мин, затем медленно нагревают до

23-26 С и перемешивают еще 21 час. Далее осторожно выливают массу на смесь воды и льда и экстрагируют эфиром (Зх50 мл), Экстракт промывают водой, 5 ным раствором бикарбоната натрия, водой 55 до нейтральной реакции и сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют с дефлегматором и остаток дважды перегоняют в вакууме. Выход 19,8 r (91%), т. кип.

115-115,5оС/18 мм рт. ст., 11 1,4680; д 1,2576.

Найдено,%: М 6,18, 6,21. М R 51,50. 60

С Н Р О Я.

Вычислено,%: Я 6,0 MR 11 50,75.

Гидролиз трифторметильной группы, 1 г нитротрифтор-и-цимола (ID) нагревают с 3 мл концентрированной серной кислоты при 110-120 С> затем охлаждают и выливают на лед. Выпавшую кислоту фильтруют и в результате получают 3-нитро-4-изопропилбензойную кислоту, т пл. 158-159 С, что соответствует литературным данным.

3- Амино-4-трифторметилизопропилбензол (аминотрифтор-п-цимол) (IV ) .

В колбу емкостью 500 мл, снабженную пришлифованной пробкой с краном, вносят 27 г (0,12 моль)

3- нитро-4- трифторметилизопропилбензола, (III), 200 мл метилового спирта и 0,3 r двуокиси платины.

Для удаления воздуха колбу откачивают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса, затем вводят водород и гидрируют при размешивании на магнитной мешалке под давлением водорода около 500 мл вод. ст.Поглощение теоретического количества водорода (-8 л) происходит за 24 час. После фильтрования катализатора метанол отгоняют, остаток растворяют в эфире и сушат над сульфатом маг ния. Эфир отгоняют, а остаток дважды перегоняют в вакууме. Выход 20 г (85%); т. кип.110 — 111 С/15 мм рт.ст.; т1 1,4833; d p g 1,1750.

Найдено,%: F 28» 28,13 М 1 11 49,21.

С„Н,Р .

Вычислено,%: F28,,07 М R 48,50.

Температура плавления ацетильного производного

3-амино-4 трифторметилизопропилбензола 120-121оС (из смеси гексан-бензол) .

Найдено,%: N 5,76, 5,84.

1Я 14

1Я 14 ь

Вычислено,%: 0 5,71.

3- Окси-4-трифторметилизопропилбензол (трифтортимол) (V) .

520343

В трехгорлый реактор емкостью 500 мл, снабженный мешалкой, термометром и капелькой воронкой, вносят 20 г (0,1 моль) З-амино-4--.рифторметилизопропилбензола (W), 30 мл концентрированной серной кислоты и 200 мл воды, К смеси постепенно прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор

8 r нитрита натрия в 30 мл воды. Затем реакционную смесь размешивают при охлаждении еще 30 мин, фильтруют раствор соли диазония и прикалывают его в колбу для перегонки с водяным паром. Выделяю- 10 щийся при перегонке сырой трифтортимол (V) экстрагируют эфиром (Зх100 мл), эфирный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния.

После отгонки эфира остаток дважды перегоняют в вакууме. Выход 12,5 г (63%); т кип 97 — 97,5 С/15 15 ммрт. ст., п 1,4630; Й о 1,1980.

Найдено: )ДЯ 46,96.

Вычислено: МЬ 46,66.

Температура плавления 3,5- динитробензоильного производства 97 — 98 С (из спирта). 70

Найдено%: Я 7,23, 7,24.

1ь ь 6

Вычислено,%: К 7,04.

Изо мерные трифтор-п- ментанолы-3 (V Q — 7,7,7трифтор- <31 -неоизоментол (UIa) и 7,7,7-трифтор-с 1 -неоментол (VI $ ) .

В колбу емкостью 250 мл, снабженную пришлифованной пробкой с краном, вносят 8,6 г (0,042 моль)

3- окси-4- трифторметил-изопропилбензола (У ), 110 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г платиновой черни. Колбу откачивают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса, затем вводят водород и гидрируют при комнатной температуре и размешивании на магнитной мешалке под давлением водорода

500 мм вод. ст. Теоретическое количество водорода (3 л) поглощается за 12 час. Содержимое колбы отфильтровывают от платинового катализатора, осадок промывают уксусной кислотой,и фильтрат выливают на лед. Затем, охлаждая льдом, прибавляют

10 o-ный раствор едкого натра до нейтральной реакции и извлекают эфиром (Зх50 мл) . Эфирный экс-. тракт промывают 10%-ным раствором соды, водой и сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют при атмосферном давлении с дефлегматорогл, а остаток перегоняют в вакууме.

Вьщеляют две фракции: а) трифтор-п-ментан, 2,6 г (32%), т. кип. 82-83 С/45-50 мм рт. ст., тт. 1,4013; о

2ь б) смесь изомерных трифтор-п-ментанолов-3- (u t), 5,5 г (63%), т. кип.126-128 С/45- 50 мм рт.ст., тт 50

1,4255.

Найдено,%: С 56,84, 57,01, Н7,96, 8,18; I:26,98, 27,00.

Вычислено,%: С 57,14; Н8,09; г 27,14, 55

Смесь изомерных трифтор-и-ментанолов-3 (V I ) в количестве 4,5 г выдерживают три дня при 0 С, о выделившиеся кристаллы отфильтровывают на холоду> тщательно отжимают и промывают небольшим 60 количеством охлажденного петролейного эфира с т. кип. 40 — 45оС. Выход кристаллического продукта

2,2 (50%); т. пл. 40,5 — 41,5оС.

Найдено,%:С 57,14, 57,23, Н7,98, 8,00.

С Н Р О.

Вычислено%: С 57,14; Н8,09.

ЯМР F -спектр: химический сдвиг атомов фтора трифторметильной группы о = 6,64 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия атомов фтора трифторметильной группы с а -атомом водорода циклогексанового кольца У„с = 9 гц.

С73

ПМР- спектр: химический сдвиг протона циклогексанового кольца в о -положении к гидроксильной группе б„= 4,18 м.д.

Сопоставлением этих данных с приведенными в литературе значениями для бсг Ум у н и д установлено, что в полученном веществе группа CF находится в аксиальном положении. с - Атом водорода циклогексановогс кольца у гидроксильной группы занимает экваториальное положение, и, следовательно, сама гидроксильная группа располагается аксиально.

Исходя из предпочтительного экваториального положения изопропильной группы в циклогексановом кольце,и на основании изложенного выше можно сделать вывод, что полученное соединение представляет собой 7,7,7-трифтор- с11 -неоизоментол (VI a ).

Температура плавления 3,5-динитробензоильного производного 7,7,7-трифтор- д 1 - неоизоментола

78-79 С (из метанола).

Найдено,%: hI 3,18, 3,20.

17 Н 3 6 2

Вычислено,%: г1 3,46.

ЯМР У-спектр: химический сдвиг атомов фтора трифторметильной группы +cF = 8,12 м.д.

Константа спин- спинового взаимодействия атомов фтора трифторметильной группы с с . атомом водорода циклогексанового кольца 3 = 10 гц.

Н-CÐú

ПМР- спектр: химический сдвиг прото йа циклогексанового кольца в al -положении к 3,5-динитробензоилоксигруппе 6 Н =5,65 м.д.

Сравнением приведенных данных с литературными установлено, что группа CF в этом соединении находится в аксиальном положении. с4. - Атом водорода 3,5-динитробензоилоксигруппы экваториален, поэтому сама эта группа занимает аксиальное положение.

Поскольку изопропильная группа находится в экваториальном положении, то данное соединение представляет собой 3,5-динитробензоильное производное 7,7,7-трифтор- d L - неоизоментола.

Жидкую фракцию после отделения кристалличе ского 7,7,7-трифтор- с11 -неоизоментола (UI а ) подвергают также исследованию методами ПМР- и

ЯМР k- спектроскопии. При этом наряду с сигналами для выделенного неоизоментола (VI а ) обнаружены сигналы от другого изомера (соотнотнение изомеров в смеси, определенное по интегральной интенсивности сигналов, 1:1) .

520343

Составитель Н. Базлева

Тех Ред Г, Родак

Корректор А. Гриценко

Редактор 3. Бородкина

Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

1130 по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4544/187

Филиал ППП "Патент™, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ЯМР У-спектр: химический сдвиг фтора трифторметильной группы 4, = 4,95 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия атомов фтора трифторметильной группы с . -атомом водорода циклогексанового кольца 1 -8 гц. ь

ПМР-спектр: химический сдвиг протона циклогексанового кольца в о -положении к гидроксильной группе У 1 = 4,46 м.д.

На основании этих и литературных данных видно, что группа C$ и d. -атом водорода у гидроксила занимают экваториальное положение, значит, вещество, находящееся в жидкой фазе, соответствует 7,7,7-трифтор- d1 -неоментолу (710 ).

Формула изобретения

Способ получения стереоизомеров трифтор-и-ментанола-3-7,7,7-трифтор- d1- неоментола и 7, 7, 7 - три- 20

8 фтор- с1 l - неоизоментола, отличающийся тем, что п- (трифторметилфенил) диметилкарбинол обрабатывают йодистоводородной кислотой в присут» ствии красного фосфора, полученный п-трифторметилизопропилбензол подвергают взаимодействию со смесью концентрированных азотной и серной кислот с последующим восстановлением образовавшегося 3- нитро-4трифторметилизопропилбензола во1 дородом в присутствии катализатора, например, двуокиси платины, в среде растворителя, например метилового спирта, полученный 3-амино-4- трифторметилизопропилбензол обрабатывают нитритом натрия в среде серной кислоты, образовавшийся 3-окси-4-трифторметилизопропилбензол восстанавливают водородом в присутствии катализатора, например платиновой черни, в среде растворителя, например ледя-. ной уксусной кислоты, и известными приемами выделяют смесь стереоизомеров трифтор-п-ментанола-3 с последующим разделением ее на целевые продукты вымораживанием.