Бис-(диалкиламиноалкиламиды) @ -труксилловой кислоты, проявляющие курареподобную активность

 

О И С А Н И Е <,522597

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

CoIo3 Советсинк

Соцнаинстнчесник

Респубпнн

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свнд-ву— (22)Заявлено 27.09.7$ (2!) 19б2бб !04 с нрнсоеднненневт заявки М— (5! }И. Кл.

C 07 С 303/30 (23) Приоритет (®) В 547.298.

° !.О7(088.8) Онубликовано 07.03,82, Бктллетеиь № 9

Дата опубликования описания 07. 03. 82

{72) Авторы изобретении

А.П.Сколдинов, А.П.Арендарук, Д.А.Харкевич и Н.А.Абрамова (73) Заявитель

Институт фармакологии Академии медицинских наук СССР (54) БИС-(ДИЛЛКИЛАМИНОАЛКИЛАИИДЫ о -ТРУКСИЛЛОВОЙ

KHCJI0Tbl, 11РОЯВЛЯЧВ{ИВ КУРАРЕПОДОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение касается получения новой группы соединений, обладающих высокой курареподобной активностью.

0 4+5 (к2)Их R

)(Я R2Æ (Н2)Л ф

t где R — водород, алкил;

R — алкил илн совместно с атомом азота образует гетероциклический радикал, например пирролидил, пипериднл;

Х вЂ” остаток неорганической или органической кислоты, например йод, хлор, (-504 СН ), 9тсударствиай кеипвт

CCCI ав даавн взоврвтвккк в втарыткк

Эти соединения представляют собой соли или четвертичные соли бис(диалкиламиноалкиламидов).oL -труксилловой кислоты общей формулы (И -СН3С Н4503); .. тт — целое число 2-5.

Известно, что курареподобную активность проявляют такие другие типы соединений, например d--тубокурарин и некоторые бис-четвертнчные соли бис-алкаминовых эфиров 1,,3-дифенилциклобутан-2,4-дикарбоновых

Курареподобная активность производных амидов сС-труксилловой кислоты

C%f (CHy) „N Я", Й р, к,"щ (4H>)„NH—

Со

Блокирующее влияние на

|не нервно-мышечную передачу у наркотизированных кошек (дозы внутривенно)., мкг/кг

2 -11 (CgH<)>CA> -38

1 -60

А -276

1500-600

1400-1500

700-800 сн oso

1 -24

220-240

1" -34

200-220

45-50

А -167

А-275

25-30

18-20

3 522 кислот.Два иэ наиболее активных соединений последнего типа прошли экспериментальное и клиническое изучение и предложены для анестезиологии в качестве недеполяризующих миоре-. лаксантов непродолжительного действия — анатруксония (1) и циклобутония j 2).

Однако наряду с положительными качествами анатруксоний и циклобутоний в миопаралитических дозах обла дают нежелательным М-холинолитическим действием, что затрудняет в некоторых случаях их практическое использование. Поэтому выявление соединений подобной активности, но не

597 4 обладающих М-холинолитическим действием, имеет важное практическое и теоретическое значения.

Впервые было обнаружено, что замена сложноэфирной группы в известных соединениях на имидную для некоторых производных бис.-алкаминовых эфиров 1,З-дифенилциклобутан-2,4дикарбоновых кислот приводит в ряде случаев к активным миорелаксантам (см. структурную формулу 1) . В табл.1 приведены экспериментальные данные> показывающие эффективные недеполяриэующие свойства соединений формулы l1 ).

Таблица

522597

Продогке«ие табл. l

1. -65

l 8-20

1 -69

Д -196

A -274

l 8-25

15-20

130-140

120-130

70-90

1 -42

16

ЗО-100 к

17 а(.-тубокурарин

180-230

Ж

В качестве эталона, Дл т сравнения берут +- -тубокураринхлорнд Н3

Регистрируют передачу возбуждения с седалищного нерва на икроножную мышцу (хлоралоза 60 мг/кг с уре" таном 300-400 мг внутривенно).

Нерв раздражают супрамаксимальными прямоугольными стимулами с частотой

0,5 имп/с. Сокращения мышцы регистри- руют в полуизометрическом режиме.

Бис-четвертичные соли амидов

oL-труксилловой кислоты относятся к числу длительно действующих миорелаксантов. Побочные эффекты не обнаружены. При введении веществ в миопаралитических дозах артериальное давление не изменяется, деятельность сердца не нарушается. Вещества не влияют на вегетативные .ганглии и на

Ф -холинорецепторы сердца. Освобождение гистамина не отмечается. Токсичность вещества низкая, терапев.тическая широта значительная.

Испытания проводят на кошках, кроликах, голубях и лягушках. О курареподобной активности и длительности действия судят по влиянию на нервномышечную передачу и способности вызывать релаксацию мышц. Механизм действия исследуют на голубях н изолированной прямой мышце живота лягушки, а также по взаимодействию с проэерином. Вл- янке на сердце, артериальное давление, вегетативные ганглии и передачу возбуждения с блужда" ющего нерва на сердце изучают в опытах на кошках. Токсичность исследуют в условиях искусственного дыхания.

Из данных таблицы видно, что все соединения обладают отчетливой курареподобной активностью. Она наиболее выражена при И 3. Эти соединения в 5-10 раз превосходят по активности о(,-тубокураринхлорид. При

7 52 увеличении длины цепи до И 4 блокирующее влияние на нервно-мьипечную передачу снижается s 3-5 раз. Наименее эффективны соли с И 2. По механизму действия все эти вещества относятся к недеполяризующнм средствам. (Гни вызывают вялый паралич у голу-. бей, не вызывают контрактуры изолированной прямой мышцы живота лягушки и устраняют стимулирующее действие на нее ацетилхолина и карбохолина. Антагонистом соединений формулы (1 ) является прозерин.

Предложенные соединения могут быть получены реакцией о(, — труксилловой кислоты или ее производных (галоидангидриды, эфиры и т.п.) с первич;но-третичными аминами МН (СН )„НК и последующим превращением образующихся аминоамидов в соли действием кислот 11Х или в бис-четвертичные соли действием- алкилирующих агентов.

Выцеление ведут известными приемами.

H p и м е р I. К раствору 6,6 г дихлорангидрида OL-труксилловой кислоты в 40 мл дихлорэтана прибавляют раствор 6,2 г 1,4-N-пинеридилбутиламина в 30 мл дихлорэтана при 3 С, о выдерживают 16-18 ч при 20 С, затем прибавляют 20 мл воды, отделяют органический слой и последовательно извлекают 3 раза (по 10 мл ) 57.-ным раствором серной кислоты и 1 раз

10 мл воды. Водные экстракты объединяют, обрабатывают активированным углем, фнльтрат подщелачивают раствором аммиака до рН 9 при 3-5 С.

Выделяется масло, которое при стоянии закристаллизовывается. Получают

5,7 r бис-(1,4-И-пиперндилбутиламира) cL -труксилловой кислоты, т.пл.

152-153 С (из ацетона).

Найдено,X С 75,48; Н 9, 15;

М 9,78.

C,@Н 1 30

Вычислено,X: С 75,15; Н 9,01; и 9,74.

Смесь 4 r а иноамида, 40 мл метанола и 4 мп йодистого этила нао гревают 1 ч при 80 С до исчезновения щелочной реакции, выпадает осадок, который перекристаллизовывают из метанола. Получают дийодэтилат бис(1,4-N-пииеридилбутиламида) d-труксилловой кислоты. Т.пл. 236-238 С (e разложением).

Найдено,X: 3 28,78

Вычислено,X: Э 28,68 (см.табл.l, соединение 16), 2597

Пример 2. Аналогично получают бис-(ф -диэтиламинопропиламид)

<"--труксилловой кислоты, т.пл. !35136 .С.

Найдено, X: С 73, 58; Н 9, 23;

13 10,51.

С Н48 фОу °

Вычислено,X: С 73, 84; Н 9,23; и 10,67.

to Дихлоргидрат, Т.пл. 150 С. е

Найдено,X: С1 11,64.

Вычислено,X: Ck 31,95.

Дийодэтилат, Т.пл. 246-248 С (с разложением).

Найденэ,X: 3 30,80

Вычислено,7: 3 30,65 (см. табл. 1, соединение 7).

Пример 3. Смесь 6,5 г диметилового эфира 3--труксилловой кислоты и 4,64 г Р-диэтиламиноэтиламина нагревают в круглодонной колбе при 140-150 С в течение 12 ч. Реакционную массу растирают с 50 мл воды и подкисляют концентрированной соляры ной кислотой, оставшийся осадок не вошедшего в реакцию эфира отфильтровывают, промывают водой, соединенные фильтраты подщелачивают 257.-ным водным аммиаком. Выделившийся осадок щ отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 4, 7 г аминоамида.

Т. пл. 137-138. С.

Найдено,X: С 72,76; Н 8, 94;

Й 11,15

C303I4i134 (b °

Вычислено,X: С 73, 14; Н 9,00;

Й 11,36.

Дийодэтилат. Смесь 2 г основания растворяют в 30 кп метанола, прибавляют 2 мл йодистого этила и кипятят смесь 6 ч до исчезновения в пробе щелочной реакции. После испаб рения метанола осадок растирают с

45 ацетоном и перекристаллизовывают из спирта. Получают 2,3 r бис-четвертичной соли. Т.пл. 254-256 С (с разложением).

Найдено,X: 3 31 37.

Вычислено, X: 3 33, 59 (см. табл. I соединение 3).

Пример 4. К раствору 5,2 r

1,3- Я - (N-йирролидил) пропиламина в 40 мл дихлорэтана прибавляют раствор 6,6 г дихлорангидрида с1--труксилловой кислоты в 30 мл дихлорэтана, выдерживают смесь 16 ч при 20 С,прибавляют 20.мл воды, отделяют органический слой и последовательно экстра

9 522597 !0 гируют его 3 раза по 10 мп 51-ной И-толуолсульфокислоты нагревают до серной кислотой и 1 раз 10 мп воды. .исчезновения щелочной реакции, по

Экстракты объединяют, обрабатывают охлаждении реакционную смесь раствоактивированным углем, к фильтрату ряют в воде, обрабатывают активироприбавляют при 3-5 С раствор аммиака g ванным углем, фильтрат испаряют, в о

Образуется масло, которое при стоя- остатке получают И -толуолсульфонат нии закристаллизовывается. Получают в виде стекловидной массы.

6,3 г бис- 1, 3-ф (н пиРРолидил) пРо Найдено,7- и 6,43; S 7,60. пиламид d.-труксилловой кислоты. С4. Н68И, Og Q .

Т. пл. 35-137 С (из этилацетата) . Ю Вычислено, ; 1! 6,44; 5 7,38

Найдено,X: С 74, 33; Н 8,28; табл.1, соединение 10).

N 11,!О. Аналогично получают и другие соеС31Н4!140а динения общей формулы (1), в которых

Вычислено,X: С 74,33; Н 8,58; значения -NR), XR!, И а также темN l0,85. пературы плавленйя основания, соли

Смесь из 0,5 г основания, 5 мл или четвертичной соли представлены метанола и 0,5 мл этилового эфира в табл.2, Таблица дине

R Х! о

Температура плавления, С и

-NR2 соли основания

255-258 !

79-181

137-138

190-191

135-136

- и - (СЛ)2 сн э (снъ0)2 02

СН3

246-248 (НСl-соль, Т. пл. 50 C) N - (С Н )

135-137

Масло п-CZH 0SQ

С Н СН3

288"298 (НСl-соль, Т.пл.с разложением) СН. 3

128-129

156-158

260-266

122-124

152-153

С Н J и(С2н )2

-к(>,7

I труксиловой кислоты общей формуcps и 6-нн(бн }„нйй

Формула изобретения

Бис-(диалкиламиноалкиламиды) gC522597

) где R

IC

Редактор П.Горькова Техред А. Ач

Корректор О.Билак Заказ 641 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 водород, алкил; алкил или совместно с атомом азота образует гетероциклический радикал, например пирролидил, липе- 5 ридил; остаток неорганической нли органической кислоты, например йод, хлор, (-SO CH ), (и-СНЭС6 Н 50Э); целое число 2-5, проявляющие курареподобную актив ность.

Источники информации, принятые-во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

И 360343, "Бюллетень изобретений"

Р 36, 1972.

2. Авторское свидетельство СССР

11 360849, "Бюллетень изобретений"

Р 27, 1973.