Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина
ОП ИС
Союз Советских
Социапистицеских
Республик (») 522793.
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПА1ЕЙТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.06.73 (21) 1935342/04 (23) Приоритет- (32) 01.07.72 (31) P 2232457.8 (33) ФРГ (43) Опубликовано25.07.76.Бюллетень №27 (45) Дата опубликОвания описания08.06.77 (51) М. Кл.
С 07 С 87/52
Государстаенный комитет
Совета Министраа СССР оо делам изооретений и открытий (53) УЙК 547.233.07 (088.8) Иностранцы
Ансгар Лерх, Альфред Попелак, Эгон Роеш, Клаус Хардебек (ФРГ) и Курт Штах (Австрия ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЛКИЛ-4-СУЛЬФАМОИЛА НИЛИНА
10 ин-(сд,>„R„
Н М- (Сн )тт
Предлагается способ получения новых производных З-алкил-4-сульфамоиланилина, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицинской практике.
Известен способ получения производных
4-сульфамоил-м-толуидина, заключающийся во взаимодействии соответствующего 3-метил-4-сульфамоильного производного с амином, Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений осшей формулы где Р— фенильный, фурильный или тиенильный остаток;
Ра — карбоксильная группа или тетразолил-(5) -группа; к ч — алкил С2 — С5 > т1 — целое число 1 или 2.
Соединения обшей формулы 1 отличаются от известных наличием более тяжелого алкильного остатка и проявляют более высокую активность.
Предлагаемый способ получения соединений обшей формулы 1 или их солей заключается в том, что соединение обшей формулы где R> имеет значения, указанные для
Иа, или представляет собой группу, кото15 рая может быть переведена в R — имеет указанные значения; — водород или ацильный остаток;
Х вЂ” галоген, вводят во взаимодействие с амином об20 шей формулы где Р„и и;;. "-:-т указанные значе—
522793 г ,средством гидролиэа (предпочтительно в щелочной среде) .-Если хотят получить соответствующее формуле 1 соединение, в котором Р представляет собой тетразолил«(5)-группу, сок отве тву щие соединения, в ко р ЯЭ обозначает нитрильную группу, имидоэфирную группу или амидную группу, нужно обработать непосредственно после проведения реакции азотистоводородной кислотой, пред почтительно солями этой кислоты. ВзаимоЦел 1вой продукт вьщеляют известным способом в виде основания или соли, причем и случае, когда R представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или в тетраэолил-(5)-группу, ее известными способами превращают в остаток Р2, а когда представляет со бой ацильный остаток, его отщепляют обычным способом.
Сстаток, который может быть переведен в карбоксил ную группу, преимущественно представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, карбоксиамидную группу или нитрильную группу, а, кроме того, карбоксильную группу н форме ее соли с неорганическими и органическими основаниями. Группой, которая может быть переведена в тетразолильный-(5) остаток, является преимущественно нитрильная группа; имидоэфирная группа или амидиновая группировка.
Исходные соединения, соответствующие общей формуле 2, наиболее выгодно получать сульфохлорированием, :например, 4-алкил-2-бромбензойной кислоты или производных этой кислоты хлорсулЬфоновой кисл той с последующим взаимодействием с аммиаком.
Соответствующие тетразолильные соеди нения синтезируют в результате вэаимодей ствия нитрилов с азидами.
Способ осуществляют при 60-180 С, причем наиболее благоприятно проводить ре акцию в присутствии избыточного количест« ва компонента реакции, обладающего основными свойствами. Избыточное количество основного компонента реакции одновременно служит для связывания .кислоты, выделяющейся в свободном состоянии в процессе реакции. Однако для этой цели также могут быть использованы и другие неорганические или органические основания или соеди нения, реагирующие подобно основаниям. В качестве примера могут быть указаны угле,„ кислые соли щелочных металлов, окиськальция, трнэтиламин, диметиланилин и пиридин„
Взаимодействие компонентов реакции може быть осуществлено как в отсутствии, так
° и в присутствии инертных растворителей или раэбавителей, причем наиболее целесообразно использовать для этой цели арома. тические углеводороды, этиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир циэтиленгликоля, диметилформамид и диметилсульфоксиц.
В том случае, когда Р представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, карбоксиемицную группу или нитрильную группу, то эту группу непосредственно после проведения реакции переводят в карбоксильную группу известными способами подействие проводят в среде инертногорастворителя, предпочтительно в среде диметилформамида.
Ацильный остаток,Я отщепляют по средством щелочного омыления, предпочтительно гидроокисями щелочных металлов.
Неочищенные продукты, соответствующие общей формуле 1, могут быть очищены путем растворения в гидроокисях щелочных металлов с последующим осаждением минеоальными кислотами.
Полученные предлагаемым способом про- дукты обработкой неорганическими или ор ® ганическими основаниями могут быть пере, ведены в соответствующие соли.
Пример 1. 4-Этил-2-фурфуриламино-5-сульфамоялбензойная кислота.
10 F 4-атил-2-бром-5-сульфамонлбен® зойной кислоты нагревают с SO мл рфу-. риламина в течение 12 час при 140 С.После охлаждения реакционную массу смешива« ют со 100 мл 2 н. раствора гицроокиси натрий и экстрагируют диэтиловым эфиром.
® Водную фазу обрабатывают активированным углем, фильтруют и полученный фильтрат подкисляют соляной кислотой, Вьшавший в оса-. док кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ разбав -® ленного этилового спирта. В результате проведенных операций получают 6,5 г (62% от теоретического).продукта в вице бесцветных кристаллов, которые плавятся при
228 С.
Аналогично .олучают следующие соедине- ния.
4-атил-2-теч илам и но-5-сульфамоилбен» зойную кислоту синтезируют иэ 4-атил-2-бром-5-сульфамоилбенэойной кислоты и те« ® ниламина. Выход 68 h от теоретического, о т. пл. 227-228 С (из этилового спирта).
Для получения натриевой соли 2 r 4-атил-5-сульфамоилтениламинобензойнойкислоты растворяют при нагревании в 5 мл н 2 н. растворе соды. При охлаждении происходит кристаллизация натриевой соли, т. цл. о составляет 227 С.
3-Зтил-4-сульфамоил-6-тетразолил(5-)—
М -фурфуриланилин получают из 3-этилТаблица 1, 110-112/0,05 140-144/3,5
95-100/0,2
110-1 15
Температура ,кипения, о
С/мм рт,ст..1 06-1 10/1
115-117/3
-4-сульфамоил-6-тетразол ил -(": ) — 1 -б ромбензола и фурфуриламина, выход 65% от тео оретического, т. пл. 179-180 С (иэ этилового спирта), 3-Зтил-4-сульфамо ил-6-тетразолил-(5 )—
К -бензиланилин синтезируют из 3-этил-4-сульфамоил-6-тетразолил-(5) -1-бромбензола и бенэиламина, выход 71% от теоо ретического, т, пл. 237-239 С (иэ смеси ацетона и этилового спирта).
4-Изопропил-2-бензоиламино-5-сульфамо илбензойную:кислоту получают из 4-изопропил-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты и бенэиламина, выход 59% от. теоретическо0 го, т. пл. 233-234 С (из смеси метилового спирта и воды).
4 Изопропил-2-фурфуриламино-5-сульфамоилбензойную кислоту синтезируют из 4-иэопропил-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты и фурфуриламина, выход 54% от теоретического, т. пл. 180-182 С (разложение) иэ метнлового спирта и воды. 4-Иэопропил-2-тениламино-5-сульфамоилбензойную кислоту получают из 4-изопропил-2-бром-5-сульфемоилбензойной кислоты
C и тениламина, выход 56 о от теоретического, о т. пл. 194-197 С (разложение) из смеси метилсУного спирта и воды.
4-Бутил-2-фурфуриламино-5-сульфамоилбензойную кислоту синтезируют иэ 4-бутил-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты и фурфуриламина, выход 72% от теоретическоо го, т. пл. 239-240 С (из смеси ацетона и этилового спирта).
4-Бутил-2-(2-фурилэтиламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту получают иэ 4-бу тил-2-бром-5-сульфамоилбензойной кислоты и 2-фурилэтиламина, выход 72% от теоретического, т. пл. 227-228 С (из смеси ацетона и этилового спирта).
4-Бутил-2-тениламино-5-сульфамоилбен4-Алкил-2-бромбейзойная кислота.
50 г 4-алкил-2-бромбензонитрила нагре- у вают в течение 1 час при 130 С со смесью, состоящей из 130 мл концентрированнойсерной кислоты и 40 мл воды. После этого к реакционной массе прибавляют еще 100 мл воды и в течение 2 час поддерживают тем- 60 эойную кислоту синтезируют и:з 1-бутил-2-бром-5-сульфамоилбензойцой кислоты и теннламина, выход 64% от тео1зетцческого, о т. йл. 229- 230 С (из смеси ацетона и этилового спирта), 3-Этил- k-сульфамои..-б-тетразолил-(5).-тениланилин получают из 3-этил-4-сульфамоил-6-тетразолил-(5)-1-бромбензола и тениламина, выхоод 79% от теоретического, т . пл. 1 96-1 98 С (из смеси этилового
:спирта и воды) .
3-Изопропил-4-сульфамоил-6-тетразолил-(5)- Я -тениланилин получают из 3-изопропил-4-сульфамоил-6-тетразолил-(5)-1-бромбензола и тениламина, выход 52% о от теоретического, т. пл. 194-195 С (разложение) из этилгчого эфира уксусной кислоты.
Пример 2. Получение исходных соединений, 4-Алкил-2-бромб нэонитрил
1 моль 4-алкил-2-броманилина диазотиФ о, руют в сернокислом ра:творе при 0-о С.
Затем. прозрачный охлажденный льдом раствор диазониевой соли прибавляют по каплям о к нагретому до 60 С раствору цианида меди, который приготавливают из 1,5 моль кристаллического сульфата меди и 6 моль планида натрия. Затем смесь, ополнительно" о перемешивают в течение 2 час при 60 С и оставляют стоять в течение ночи. Окрашенный в коричневый цвет осадок отсасывают и сразу подвергают перегонке с водяным паром. Дистиллат экстрагируют хлооист м метиленом. Объединенные метиленхлоридные растворы промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого водой и сушат. Остаток, образовавшийся после упаривания растворителя, подвергают фракционной перегонке в вакууме.
Свойства полученных продуктов приведены в табл, 1. о цературу около 1 60 С. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться, выливают ее в ледяную веду и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок, Еще влажный продукт растворяют в 300 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, экстрагиоуют хлористым метипеном, водн ю фа:.. . обраба522791
Таблица 2
Л лки.
70-7 2
73 (из лигроина) Таблица 3.>-«>:1(1(1>» ре «нерату >а плавлеО« н ня, .. .J =, i((216-218
210-21 1
Табли((а4,Л,,-;И 7
Те>.(пература о,. и-, ав7 1(ия.142 — 1 44 (( из этанола!
101-105 гывают >кивогнь>м углем и затем подкисляюг соляной кислотой. Полученный продукт отфильгоовывают, промывают водой и сушат, Температура плав- 89-91
ОС (из лигроина) 1-.г(лкил-2-бром-5-сульфамоилбензойная
Кис i га. .("> . l-алкил- -бромбензойной кислоты о (лГJ. Пют В тс . 1(! - 2 час при 100 С сов.(Орсульфоновой кислоты, По-.,—..х,.:" ("я,кпнонную смесь выли:..:>:.(,Гро>в(.(ва(от выделившийся; (:адок - >7;1".(> .х, юрнд, Полученный про (У К >. (JO«БО (l, »> . >3 i СС>СТС!ЯЬЯI -. ВВОДЯ Г ПРИ (3 (» . 00 .:: сонцент»ИРОВан(1: "o Раство3-Алку(у(-(-гстразол „-; .. - »>с . б>с> (зо, .
О, 1 моль I:-à7êE(1(-= - .:, >к(б>» к >Он . „>и ! с.,сгво(эя1от В 2(>0:«пl д :;:c (>>1> >>«;.>:.(ак>(:;.(а. (с
1«1>«(ГОТОВГ(>Э((Нем у >>аствор«> ..17>>Û.(ß(O(>- 3(>7
»одь., 0,12 моль азнда:::,г пя:.: 0,12 i(c, ь хлс>рпстого аммония и il»пну» с:.(ось на-грева(от пр((пеое.,:е;1ПВ" I. ";, че:(;(О 1.л час
О . прп 100 С,:!Опсс> е>(с Г>3> ..." Н.,с.:е этого @> ..КИ:- I -сvl!J,ll) >.,яс>Н»- -!от(>.-t>3>51(H«((5)> — >(.11(ИГ(-(J- ГС! «!!I >3( >О i>(>Г i ЗС>. (С УЛЬ (>ОХ,(. .>(((>У!Oj Д(> у >II »1(!!:,, !;>-"СО(>,. (М Ко7ичеством:с.>3> сульф; новой ° ГО EE .. !oc. («o
ПОЛНОГО Заво, ЫЕНI!и >>Е««(КЦ(1((" .>Кl(((>E Н3>!О смесь выливают и.(лед н с>г(»..((л >опывспот
I>J«IEJ7ВШИй В ОС:!31";«. >7>Ь>(УОХ.J. : !. (.: 1 > ВЛ:!ЕК. Г>. ный 11)>оду!(т 1((3!(0 C ВВ: .,. с "; .«(центо. !—
Свойства полученных соединений приведены в табл. 2. ра аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Затем прозрачный раствор обрабатывают активированным углем и некоторое время упаривают в вакууме для удаления основного количества аммиака. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выпавший в осадок неочишенный продукт, после чего перекристаллизовывают его из разбавленного этилового спирта. Свойства полученных продуктов приведены в табл.3, Ог Опяюг расгворитель В Вакууме и ((on чеинь;!! с (а Ок l!HOTBoj i RJQ7 . !; ас ГВОра Гид—
>к о „к.н .;атрня, ПО, у (ОJJE.L(JE раствор экстра1"J! !Y»7 хлописть>м метиленом, обрабатывают у Глем и (lое(кнс, lяlэт >(едянои у(
»ованный раствор аммиака Г; > - .ь выдер?ë(àIo7 b т -(с:;;i- -;.:".. "Прозрачный расTE30J> ,»а(>ьа77:>3Д!ОГ ВКГ(ВИр(» си П,:М уГЬЕМ, Ol
>>(,:ьт. 7>выв:7>от и ф>и>(ь,,>г>т нес.>««:ь>: ynapui3 (ОГ В Ваку "..Já. Затем растВор гlодкиспяк>т соляной кислотой. Отфиль J oвь!Ва!От >3ыпавший в осадок продукт и перекрысталлизовывают его из <.ми си метилового спирта и Воды. (..ВОЙС Ва по. (учение!х сосдинсний приве» пены в табл. 5.
522791
1О
Таблица 5
Алкил
Температура реакции, С
Время реакции, час
Температура плавления, ОС
С Н5 иза- С Н7
150
235-236
195-1 98
100
17 имеет указанные значения; — водород или ацильный остаток;
Нпй -(сН2)п и П имеют указанные знагде
Составитель Л. Иоффе редактор О. Кузнецова Тсхред Н, Андрейчук Корректор Т. Кравченко
Заказ 3837/319 Тираж 575 Подписное
ПИИИПИ Г осударственногокомитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Формула изобретения
Способ получения производных 3-алкил-4-сульфамоиланилина общей формулы
И
ЙН-(СЙ2),,-Я где R — фенильный остаток, фурильный или тиенильный остаток; — карбоксильная группа или тетразолил-(5) -группа; — алкильный остаток С Cg
2 — целое число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы и
Х у-нкао, 3 где R имеет значения, указанные для, или представляет собой группу, которая может быть переведена в И, Х вЂ” гало ген, вводят во взаимодействие с амином общей формулы чения, с последующим выделением целевого проИ дукта известным способом в виде основания или соли, причем в случае, когда И представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или в тетразолил-(5)-группу, ее известными способами
30 превращают в остаток R, а когда lj представляет собой ацильный остаток, его отщепляют обычным способом.
