Способ получения бензиламинов или их солей

Авторы патента:

C07C215/50 - аминогруппы и шестичленное ароматическое кольцо или конденсированная циклическая система, содержащая такое кольцо, связанные с одним и тем же атомом углерода углеродной цепи

C07C213/02 - реакциями, протекающими с образованием аминогрупп, из соединений, содержащих оксигруппы простые эфирные или сложноэфирные группы

A61K31/137 - арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Союз Советских

Социалистических

Республик (- ) 62<51 3 (22) Заявлено10.10.74 (21) 1963879/

/206543 5/04 (23) Приоритет19.10.73(32) 23.10

26.04.73

Р 2251891.8 02.04.73

P 2316325.9 17.09.73

Р 2320967.8 (33) ФРГ

P 2346743.8 (43) Опубликовано05,08.76. Бюллетень № 29 (51) М. Кл.

С 07 С 87/28

А 61 К 31/13

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547,554..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 06.06.77

Иностранцы

Иоганнес Кек, Зигфрид Пюшманн, Герд Крюгер и Клаус-Рейнгольд Ноль (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томе ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R - 1

2 А

t 11 где R u R имеют вышеуказанные значения; один из Z или А вЂ” нитрогруппа, а другой вЂ” хлор или бром, восстанавливают с щ последукшим выделением целевого продукта известными методами.

Предлагаемый способ получения бензиламинов общей формулы

К Н2-М

К" х у

Не

Ri I Мз (»1) 0Н где один из Х или У вЂ” хлор или бром, а другой вЂ” незамещенная аминогруппа;

l 11

R u R вЂ” прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический С„ -С -радикал или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с ато- gp мом азота образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено на С„ -C -алкил или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин общей формулы 25

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литеоатуре бензиламинов или их солей, которые обладают биолсгической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен (1 ) способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы где На0 вЂ” хлор или бром; водород, хлор или бром;

- морфолинокарбонилметил, разветвленный С -С вЂ” алкил который может а быть замешен 1-3 г-дроксильными группами, или группа общей формулы

524513

3 4

Пример 2. 2,4-Дибром-5-окси- Nк

-(транс 4-оксициклогексил)-бензиламин.

Щ)п К 3,5 г hl -(2,4-дибром-5-оксибеизилиден)-транс-4-аминоциклогексанола в 70 мл

5 этанола по каплям при перемешивании докв бавляют раствор 0,4 r боргидрида натрия в где R< вЂ” оксигруппа или С„-С вЂ” алкил; 5 мл воды, перемешивают 1 час, добавляют и вЂ” 0,1 или 2; 10 мл 2 н. едкого натра и 30 мл воды, ynaRf- 6 водоРод или вместе ОбРазУ ивают раствор примерно наполови„, см шиР купцу (С ) тп > в которои 7 водо И1

P род или низший C„-Ñ2 -алкил; аммония, отсасывают осадок, суспендируют

m вЂ” 1 или 2; его в ацетоне, нагревают, подкисляют растR - водород; вором соляной кислоты в абсолютном этаноь вЂ” 1 или 2, или их солей, заклю ле и выделяют гидрохлорид целевого продучаетсЯ в том, что соединение общей фоРмУ- 15 та, т. пл. 268-270оС (разл.)

Пример 3. Аналогично примеру 2 получают 3-)2 5- 3, 2(или 4)-окси-.8 вЂ” (транс-4-оксициклогексил)- бензиламины при восстановлении У (3- 3, 5-Р (У (вЂ” 3 5-Р 2(или

4)-оксибензилиден) -транс-4 аминоциклогексанолов боргидридом натрия. Свойства полугде R, На 1: и К имеют вышеуказанные ченных соединений приведе ве ены в табл. 1.

Пример 4. Как в примере 2, синзначения;

Я вЂ” группа CH N вЂ” 62или-СН -М-В, тезируют 3- R 7 5- R 2 (mam 4) оКсНВ кОтОРОй Я„О вЂ” никло гексилиден, КОтОрый вЂ” 1 вЂ” (цис может быть замешен на оксигруппу или К (3-К 5g, 2(или

С -С вЂ” алкил, разветвленный С -С -алкил- 4)-оксибензилиде 1-ц ен -цис-3-аминоциклогекса4 Ъ во ства пол енных соединений прииден или морфолинокарбонилметилиден; иолов. Свойств уч Я вЂ” водород или ацил, восстанав- ведены в табл. 2.

П и м е р 5. Гидрохлориды 2-бромливают обычным способом, например водоро- р р вЂ” 5-окси-, т.пл. 245-250 С (разл.), 2, долл в момент выделения или в присутствии комплексного гидрида металла.

И -(-3-оксицики 2,6-дибром-3-окси- iч -(цис- -QKGHHHKРеакцию проводят в подходящем растворилогексил)-бензиламина, т.пл. теле, таком как метанол, этанол, смесь эта(азл.), „N -(2(азл.), получают восстановлением нол-вода, тетрагидрофуран, диоксан, смесь ди- (разл.), 50 -бром-5-оксибензилиден-, вЂ” (2, 4-дибромоксан-вода, пиридин или эфир, привЂ”

-100 С. о вЂ” 5-оксибензилиден) вЂ” и N -(2,6-дибром-3-(оксибензилиден)-цис-3-аминопиклогексаноБелевые продукты выделяют известными лов аналогично примеру 2. методами в свободном виде или переводят

4О Пример 6. Гидрохлорид 3-окси- и в соли, используя различные кислоты, такие

-(цис-3-оксициклогексил)-2,4,6-трибромбенкак соляная, фосфсрная, бромистоводородная, о зиламина, т.пл. 228-229 С (разл.), получасерная, молочная, винная или малеиновая.

3 5-дибром- ют при восстановлении и -(3-Окси-2 4.6

Пример 1. Гидрохлорид, -ди ром) трибромбензилиден)-цис-3-аминоциклогекса-4-Окси- М вЂ (цис-3-оксициклогексил)-бен45 нола боргидридом натрия, как в примере 2. зиламина, 19 г вЂ” (3,5-дибром-4-оксибензил- П р и р ° идр Р

7. Гид охло ид 3-окси- М

-(транс-4-оксициклогексил)-2,4,6- трибромиден)-цис-3-аминоциклогексанола, т.пл.

233 С (разл.), суспендируют в 0,5 л этаО бензиламина, т.пл. 259-261 С разл., получают при восстановлении -(З-окси-2, нола и смешивают с 2г боргидрида натрия„ у размешивают 1,5 час при комнатной темпее мне 4, 6-трибромбензилиден ) -транс-4-аминоциклоратуре, добавляют 2РР 2 н. едкого нат- гексанола боРгидРидом натРиЯ аналогично мл ра и отгоняют этанол в вакууме. Оставший- Рим РУ п име 2. ся раствор смешивают с хлористым аммо- 8. N -(4-трет-Бутилциклогексил)-3,5-дибром-2-оксибензиламин. промывают его водой, растворяют в мл 2,8 r 3,5-дибром-2-оксибензиламина и

1,6 r 4-трет-бутилциклогексанона в 250 мл чают целевой продукт, кото ы отсасывают укт, который отсасывают толуола нагревают 4 час с обратным холои промывают ацетоном, т.пл. 216-218 С дильником, охлаждают, растворяют в 250 мл метанола и при перемешивании добавляют (разл. ) .

524513 порциями 2,8 г боргидрида натрия. Через

1 час упаривают в вакууме досуха, встряхивают остаток с 2 н. едким натром, отсасывают осадок, промывают его водой и кристаллизуют из метанола. Смесь изомеров раз-5 деляют на колонне с силикагелем в системе хлороформ вЂ” уксусный эфир (2:1). Т.пл. цис-изомера и т.пл. транс-изомера 159-160 о и 1 86-1 89 С (разл. ) соответственно.

Пример 9. Гидрохлорид 3,5-ди- 1Î бром-2-окси- N -(транс-4-оксициклогеко сил)-бензиламина, т.пл. 212-218 С (разл.), получают из 3,5-дибром-2-оксибензиламина, 4-оксициклогексанона и боргидрида натрия аналогично примеру 8. l5

Пример 10. Гидрохлориды 3,5-дибром-4-окси- N -(цис-3-оксициклогексил)о

-бензиламина, т.пл. 216-218 С (разл.), и

3, 5-дибром-4-окси- N вЂ” (транс-3-оксицико логексил)-бензиламина, т пл. 215-215,5 С20 иламина, 3-оксициклогексанона и боргидрида натрия, как в примере 8.

Пример 11. 3,5-Дибром- N вЂ” (диокси-трет-бутил ).-2-оксибензиламин.

7,3 r Й -(3,5-дибром-2-оксибензилиден ) -диокс и-трет-бутиламина перемешивают

2 час с 1 r боргидрида натрия в 200 мл этанола, добавляют небольшое количество ацетона, подкисляют 2 н. соляной кислотой, упаривают до небольшого объема, подщелачи- ® вают 2 н. раствором аммиака, отсасывают желтоватый осадок, растворяют в абсолютном этаноле, подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле, добавляют эфир и выделяют гидрохлорид целевого продукта, т.пл. 187 5

189 С.

Пример 12. 3,5-Дибром-2-оксивЂ” -изопропилбензиламин.

16 г (3,5-дибром-2-оксибензилиден) -g

-изопропиламина в 120 мл этанола смеши- 4О вают с 2 г боргидрида натрия, перемешивают 3 час, фильтруют, добавляют 40 мл 2 н. едкого натра и 200 мл воды, упаривают примерно наполовину, смешивают с насыщенным раствором хлористого аммония, отсасывают

L5 осадок, тщательно промывают его водой, растворяют в ацетоне, подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле и получают гидрохлорид целевого продукта, т.пл. 195-199 С (разл. ) .

Пример 13. Гидрохлориды 3,5-дивЂ” бром-, т.пл. 229-233 С (разл.), и 3,5-дихлор-4-окси- g --изопропилбензиламина, т.пл. 223-231оС (разл.), получают при восстановлении N вЂ” (3,5-дибром- и N -(3,5-дихлор-4-оксибензилиден ) -изо пропил амина боргидридом натрия аналогично примеру 11

Пример 14-. Гидрохлорид 3,5-дихлор-2-окси- -трет-пентилбензиламина, т.пл. 211-213оС (разл.), получают восстановлением вЂ” (3,5-дихлор-2-оксибензилиден)-трет-пентиламина боргидридом натрия, как в примере 11.

Пример 15. Гидрохлориды 3,5 вЂ” дихлор-2-окси- вЂ” (окси-, т. пл. 200 о

204, 5 С (разл. ), 3, 5-ди хлор-2-окси- N о

-(диокси-, т.пл. 184-188 С (разл.), и 3,5-дихлор-2-окси- и -(триокси-трет-бутил)о вЂ” бензиламина, т,пл. 172-176 С (разл.), получают при восстановлении И вЂ (3, 5-дихлор-2-оксибензилиден) вЂ” диокси- и N

â€ (3,5-дихлор-2-оксибензилиден) вЂ трппкси-трет-бутиламина боргидридом натпия аналогично примеру 11

Пример 1 6. Гидрохлорид 5-бромN -трет-бутил-2-оксибензиламина, т,пл. 255-258оС (разл.), получают восстановлением N -(5-бром-2-оксибензилиден)-трет-бутиламина боргидридом натрия, как в примере 1 1.

Пример 17. Гидрохлорид 3,5 вЂ”,,ихлор- N вЂ” (диокси-трет вЂ” бутил) вЂ” 4-оксибензиламин, т.пл. 166-169оС (разл.), получают при восстановлении N вЂ” (3,5 вЂ” дихлор-4-оксибензилиден) вЂ” диокси вЂ” трет-бутиламина боргидридом натрия, как в примепе 11.

Пример 18. 3,5 вЂ” Дибром вЂ” 2-оксивЂ” N-трет-пентилбензиламин, т.пл. 202о

206 С (разл.), получают восстановлением

N вЂ” (3, 5-дибром-2-оксиб ензилид ен)-тр етвЂ” пентиламина боргидридом натрия аналогично примеру 11.

Таблица 1

Т.пл. гидрохлорида, С (разл.) оже гp

Табли

Cf се

CE се

209-214

219-224

197-201 +

2 19-222

216-218

1 48-151

1 63-1 67

Сб се

Вещество плавится без разложения.

Формула изобретения

1. Способ получения бензиламинов обшей формулы

% Я

4 i я (на)}„юн

S5 где R Но 1 H K имеют вышеуказанные зча.

I1 чения;

Йв вЂ” группа -СН=N -R или -СН - g =

2 1( где К KBK Выше указанэ

Ы„ вЂ” циклогексилиден, который может быть замешен на оксигруппу или С вЂ” С -алкил, разветвленный С -С -алкилиден или морфолинокарбонилметилиден;

R q вЂ” водород или ацил, восстанавливают обычным способом, например водородом в момент выделения или комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. где Haf. вЂ” хлор или бром; вЂ” водород, хлор или бром; 40

1 вЂ” морфолинокарбонилметил, раз ветвленный С вЂ” С вЂ” алкил, который может ь быть замешен 1-3 гидроксильными группами, или группа общей формулы

СН2) и

34 6 где 3 вЂ” оксигруппа или С -С 4 -алкил;

4 1 и вЂ” 0,1 или 2;

Х и К вЂ” водород или вместе образуют 5 6 группу (C,) „, в которой R 7 вЂ” водород или низший С -С >-алкил, 1п- 1 или 2;

3, вЂ” водород;

-1или2, илиихсолей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ювЂ” ш и и с я тем, что процесс проводят в о растворителе при -50-100 С.

Приоритет по признакам

23.10.72 при Ha(вЂ” хлор или бром;

Р., вЂ” водород, хлор или бром; R > -группа обg) шей формулы се се

c,L се