Способ получения бис( -/ метил- -(1-адамантил)-амино/ - этилового эфира) янтарной кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (11) 524792 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 19.02 74 (21) 2009824/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 15.08.76. Бюллетень № 30 (4б) Дата опубликования описания 04.04.77 (61) M. Кл.

С 07 С 93/18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК

547.461.4.07 (088.8) (72) Авторы изобретения Н.В. Климова, Л.Н. Лаврова, Г.В. Пушкарь, M.H. В1марьян, А.П. Сколдинов, Н. В. Смирнова и Д. А. Харкевич

Институт фармакологии АМН СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС вЂ” P — (N — МЕТИЛ вЂ” I! — (1 — АДАМАНТИЛ) АМИНО)

ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения бисP- (N-метил- N- (1-адамантил) амико) этилового эфира янтарной кислоты, бисчетвертичные соли которо го проявляют эффективное курареподобное действие и могут быть использованы для изготовления фармакологических препаратов.

Известен способ получения бис-P (N - метил-N- (1- адамантил) амино) этилового эфира янтарной кислоты переэтерификацией избытком P— (N-11-адамантил) - N-метиламино) этанола произ- 1р водного янтарной кислоты — ее диметилового эфира при нагревании до 60-70оС в присутствии металлического натрия.

Однако сложность работы с металлическим натрием и недостаточно высокий выход (60,8%) целе- 1ц вого продукта ограничивает возможности широкого использования способа.

Для повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса по предлагаемому способу в качестве производного янтарной кислоты используют ее дихлорангидрид; р аминоспирт — в виде хлоргидрата, и процесс ведут в инертном растворителе, например ароматическом углеводороде, преимущественно в толуоле или ксилоле при 100-190 С.

По этому способу выход целевого продукте увеличивается до 80%, а с учетом возвращенного исходного аминоспирта выход может быть увеличен до 90%, причем процесс ведут в отсутствие акцептора хлористого водорода, который удаляется из реакции в виде газа.

Следует отметить, чтовпроцессе реакции происходит постепенное растворение исходного хлоргидрата аминоспирта и выпадение осадка образующегося дихлоргидрата целевого продукта.

Пример 1. Смесь 50r (,025 моля) хлоргидрата P- (N-метил-N- (1-адамантил) амино) этанола, 450 мл безводного толуола и 16 г (0,1 моля) дихлорангидрида янтарной кислоты кипятят 5 ч в колбе, снабженной мешалкой и обратным холодильником. Смесь охлаждают до 5 С, фильтруют, осадок промывают эфиром, растворяют в 1 л воды, экстрагируют 250 мл эфира, к водному слою прибавляют активированный уголь, фильтруют, фильтрат насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром; после сушки и отгонки растворителя получают 43,0 г основания бис-P-(N-метил- N- (1-адамантил) амино) этилового эфира янтарной кислоты с т,пл. 75-76оС (из петролейного

524792

Составитель 1 . Гришина

Техред О. Луговая

Корректор Н. Ковалева

Редактор Л. Емельянова

Заказ 5090/595

Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 эфира ), В 0,7 (хлороформ — бензол — этанол— аман:ак = 5:4:2:0,2) .

Найдено,%: С 71,83; Н 9,54. -3 0 Н4 8 2 04 °

Вычислено,%: С 71,90 Н 9,63. о

Дальнейшим подщелачиванием фильтрата раствором щелочи и последующей экстракцией возвращают

5,0 г непрореагировавшего аминоспирта.

Таким образом выход целевого диэфира в расчете на прореагировавший аминоспирт состав- 1О ляет 93,5%, а в расчете на загруженный — 84,5%.

Ди (метил-п-толуолсульфонат) т.пл. 205-206,5оС (из этанола)

Найдено,%: S 7,61.

С „Н„N,.Î „$, l5

Вычислено,%: S /,34.

Дийодметилат бис-P- (N-метил-N- (1-адамантил)амино) этиловый эфир янтарной кислоты, т.пл. 220—

222 С (из этанола) .

Найдено,%: С 49,08; Н 6,95; Т 32,11.

C„H„N, Т,O„.

Вычислено,%: С 48,98; Н 6,93; J 32,36.

Пример 2. По методике, описанной в примере 1. применяя в качестве растворителя ксилол, получают бис-P- (N- метил- N- (1-адамантил) амино) этиловый эфир янтарной кислоты с выходом 91,5%, считая на прореагировавший аминоспирт; целевой продукт имеет те же константы и по данным ТСХ не содержит посторонних примесей.

Формула изобретения

1. Способ получения бис (p- (N- метил- N- (l - адама + тил) амико) этилового эфира) янтарной кислоты взаимодействием P- (N- (1-адамантил)- N-метиламино) этанола с производным янтарной кислоты при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного янтарной кислоты используют ее дихлорангидрид, а исходный аминоспирт в виде хлоргидрата, и процесс ведут в инертном растворителе при 100-190 С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя применяют ароматические углеводороды, например толуол или к силол.