Способ получения 4-фениловых эфиров 3-амино-5 сульфамоилбензойных кислот

 

О П И С А Н И Е „,) 5,,збз5

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.10.73 (21) 1963341/04

2 (51) М. Кл.

32 13.10.72

08. 08. 73 (33) США (23) ПриоритетС 07 С 143/80

Государстеенный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений н открытий (31) 297530

386828 (43) Опубликовано30.07.76.Бюллетень № 28 (53) УДК 547.541. 521.07 (088,8) (45) Дата опубликования описания28.01.77

Иностранец

Линкольн Харви Вернер (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ 3-АМИНО-5-СУЛЬФ АМОИЛБЕНЗОЙ НЫХ КИСЛОТ

Данное изобретение относится к способу получения не описанных в литературе 4-фениловых эфиров 3-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей формулы l

Известен способ получения 5-сульфамоилбензойных кислот общей формулы А

И @4 мнв

НфОе СООН соон

Н„ -П-Х,Р

БОЬМ

В где R< -алифатический остаток, аралфатический остаток или алифатический остаток, замещенный гетероциклической группой ароматического характера; к — водород или алифатический остаток

R — водород или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера;

)зЪ вЂ” незамещенвый или замещенный фениаеновый остаток, а 4 водород, низший алкил или рЪ- NHxx или их низших алкиловых сложных эфиров или солей, облад,ающих физиологической активностью.

1 где 2 — алифатический радикал, содержащий С вЂ” С атомов, либо метильный

10 или этильный радикал, замещенный одноядерным ароматическим или одноядерным гетероциклическим остатком; и

К вЂ” незамещенный или замешенный фенильный радикал, или их солей, или их 5 эфиров, заключающийся в том, что соединение общей формулы Б

Ф

R NHR

К ! (И Г

I И где R u R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидразин25 гидратом в условиях реакции Вольфа-Кижне5

R

В2

Y-Х

СООН лз

ЗО2К, 2

52 ра с последуюшим выделением целевого продукта известным способом в виде кислоты, соли или сложного эфира.

Соединения обладают физиологической активностью.

В литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений общей формулы Т, обладающих большей физиологической активностью, чем указанные выше соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предложен способ получения новых 4— фениловых эфиров 3-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей формулы Т, заключающийся в том, что в соединении общей формулы и где Ч вЂ” (ациламино, нитро или арилазо) — РИ вЂ” остаток, а

Y -% или Ч, или в низшем алкиловом слож

4 ном эфире, или его соли (и (переводят гидролизом или восстановлением в соответствующую аминофенильную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли низшего алки лового сложного эфира, или в виде рацемата или активного антипода известным способом.

Алифатический остаток к„ или R2 например низший алкил — метил, этил, н-пропил- или изопропил, н-, изо- или втор-бутил, н- или изопентил, неопентил, н-гексил или н-гептил; низший алкенил, например аллил, металлил или 2-бутенил; низший алкинил, например, пропаргил; моно- или бициклический циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилнизший алкил или циклоалкенилнизший алкил,предпочтительно с 3-7 атомами С в кольце, 1-4- атомами С в цепи и,в соответствуюшем случае не более чем с 4 низшими алкильными группами, например циклопропил, 2, З-диметилциклопропил, циклобутил, циклопентил, 2 или З-метилциклопентил, 2,5или 3,4-диметилциклопентил, циклогексил, 2-, 3- или 4-метилциклогексил, 2,3-, 2,4или 3,5-диметилциклогексил, 2,4,6-триметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, 2- или 7-норборнанил, 1- или 2-декагидронафтил; 1- или 2-циклопентенил, 2,4-циклопентадиенил, 2- или 3-метил-2-циклопентенил, 4,5-диметил-2-циклопентенил, 1-, 2или З-циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, 2-, 3- или 4-метил-1-циклогексенил или

2-, 3- или 4-метил-2-циклогексенил, 2,4или 3,5-диметил-1-циклогексенил или 2,41б

20 а ао

63

69 бб

60 или 3,5-диметил-2-циклогексенил, 2,4,6-триметил-2,5- циклогексадиенил, 1-, 2или З-циклогептенил, 2,6-циклогептадиенил, 2-циклооктенил или 2-норборн-5-енил; а также и соответствуюшие циклоалкилнизшие алкильные или циклоалкенильныенизшие группы, где цепь, в частности метил, этил, нили изопропил, н-, изс или втор-бутил, а цепь имеет в каком-либо пригодном для замешения положении один из вышеназванных циклоалкильных или циклоалкенильных остатков.

Выражение "низший" означает в вышеи нижеприведенных органических остатках или соединениях таковые, не более чем с

7 атомами С, предпочтительно с 4.

Алифатические остатки, в частности низшие алкильные группы К, могут быть замешены, например, свободными или функционально модифицированными окси-, меркапто или карбоксигруппами и(или)прерваны гетероатомами, например атомом кислорода, серы и(или) азота, К таким остаткам относятся галогеннизший алкил, как 2-(хлор, бром или йод)-этил, 3, 3-дифторпропил или

3, З-дихлорпропил, 3, 3, 3-трихлорпропил, 3или 4-хлорбутил, 4,4 -или 3,4-дихлорбутил или 4,4,4-трифторбутил; незамешенный или галогенированный низший алкоксинизший алкил или низший алкилтионизший алкил,например 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-этилтиоэтил, 2-(2, 2-дихлорэтокси)-этил, 2-(2-хлорэтокси) -этил, 2-(2, 2, 2-трифторэтилтио)-этил или 2-(2, 2-дихлорэтилтио)-этил; карбамоилнизший алкил или й, N -динизший алкилкарбамоилнизший алкил, например карбамоилметил, М, М -диметилкарбамоилметил, 2-карбамоилэтил или

2- N, N --диэтилкарбамоилэтил; втор- или трет-аминонизший алкил, например моноили динизший алкиламинонизший алкил, низший алкиленаминонизший алкил, моноаза-, моноокса- или монотианизший алкиленаминонизший алкил или N -низший алкилмоноазанизший алкиленаминонизший алкил, например

2-этиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил, 3— — диэтиламинопропил, 2-пирролидиноэтил, 2-пиперидиноэтил, 2-(4-метилпиперазино)— этил или 2-морфолиноэтил; оксациклоалкил или оксациклоалкенил, оксациклоалкилнизший алкил или оксациклоалкенилнизший алкил с 5-7 членами цикла, например 3-тетрагидрофурил, тетрагидрофурил-2-метил, (2-метилтетрагидрофурил-2)-метил, 2, 3-дигидропиранил-2-метил или тетрагидропиранил-2-метил.

Аралифатический остаток R< или остаток R означающий замещенный гетероциклической группы ароматического характера алифатический остаток, предпочтительно представляет собой Н- РЯ -низший алкил или H-7}}-низший алкенид, иди Нс-низший алкил или Нс-низший адкенил, где алкидьные иди алкенильные группы содержат, предпочтительно, не более 4 атомов С. Символ Р h означает фениленовый остаток, замещенный одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя.

К таким заместителям относятся низшие алкильные группы, свободная или функционально модифицированная окси или меркап16 то, как низший адкокси, низший алкилендиокси, низший алкилтио, иди галоид, например метокси, этокси, н-иди изопропокси чли бутокси: метилендокси, 1,1- или 1, 2-этилендиокси; ме-. тилтио иди этидтио; фтор,хлор или бром;(окси- или галоген)-низший алкил или (оксиl5 или галоген)-низший алкокси, например 2окси-этид, трифторметил или 2-оксиэтокси; нитро, амино, в частности динизший алкидамино, например диметиламино или диэтиламино; или свободный или функциональчо

99 модифицированный карбокси или сульфо, например низший карбалкокси, карбамоил, циан или сульфамоил. Символ Нс означает, в соответствующем случае, замещенный одной или несколькими (предпочтительно одной или двумя) низшими апкильными группами пиридил, фурил или тиенил.

Предпочтительными аралифатическими остатками R и замешенными гетероцикдическими группами ароматического характера алифатическими остатками R„являются остатки структурных формул

\

Я-Р> -С }} — и Рс-С Н

7} Ztl }} 2. }}

Предпочтительными ароматическими остат- 55 ками B и Н N- Рф — являются таковые

4 структурной формулы Н Н вЂ” РЪ . В этих

2 } структурных формулах Р Я вЂ” незамещенный

1, 2-фенилен, предпочтительно, 1,3-фенилен, или,в частности, 1,4-фенилен. Зти фенилено- @Е вые остатки могут быть замещены заместителем из группы, состоящей из низшего алкила, окси, низшего алкокси,галоида или трифторметида. Символ Нс — замещенный одной или двумя низшими алкильными груп- 45 пами 2-, 3- нли 4-пиридил, 2- или 3-фурил или 2- или 3-тиенид. Показатель п означает число от 1 до 4.

Каждь}й из символов R R . и Я озна2. ъ 4чает, предпочтительно, водород, а также и 56 низший алкил, например один из вышеназванных низших алкильных остатков, в частности метил. Другим предпочтительнь м остатком

Rz является также низший алкенильный иди низший алкинидьный остаток,. например один 55 из вышеуказаню.-}х остатков этого типа, B частности, 2-бутенил. Остаток структурной формулы Pg - Я Я, где F} h имеет вышеуказанное значение, означает также и предпочтительный остаток Р„. 69

Предпочтитедыими сложными эфирами кислот обшей структурной формулы T. являются их метиловые, этиловые, н- или изопропиловые или бутиловые сложные эфиры.

В исходных веществах структурной формулы 1}, содержащих (ациламино, нитро или арилазо) — рЪ вЂ” группу у и -ацил2 аминогруппа, предпочтительно производная низшей алкановой кислоты или низшего алкилового сложного эфира угольной кислоты.

Арилазогруппа соответствует структурной формуле Н вЂ” Р"и — N = N . Ациламинофениловые соединения, предпочтительно (низший алканоламино иди низший алкоксикарбониламино) — 7tl — соединения (например, ацетил-, пропионил- или этоксикарбониламино ) -Рй -ис ходны е веществ а, можно и ревр ащать в соединения путем гидролиза с помощью водных оснований — водных гидроокисей щелочных металлов или карбонатов щелочных металлов или четвертичных гидроокисей аммония, например гидроокиси натрия, карбоната калия или гидроокиси триметилбензиламмония, Если У„и У„, — вышеприведенные (нитро или арилазо) — Ph — группы, то их переводят обычными способами восстановления, например с применением катадитически активированного водорода, как водород в присутствии платинового, палдадиевого иди никелевого катализатора, например никеля Ренея, или же с помощью химического восстановителя (водорода в момент выделения), как восстанавливающие неблагородные ме— талды, например цинк или железо, в присутствии кислот, например минеральных, таких как соляная или серная, или же с помощью восстанавливающих солей элементов групп

4-6 периодической системы элементов

Менделеева, например, галогениды олова(П) или хрома (Ill), полисульфиды аммония или гидросульфиты щелочных металлов, в аминофенильную группу.

Получаемые согласно изобретению соединения можно общеизвестным способом переводить друг в друга, Так, например, соединения, где R и(или) R> — водород, можно подвергать взаимодействию с реакцион— носпособным сложным эфиром соответствующего спирта, где органический остаток соответствует соответствующему группам

R и R„R или

Й и, например, с галогенводородной кислотой или органической сульфоновой кислотой и тем самым переводить их в соответствук}щие MQHo- иди биснизшие алкидовые соединения. Полученные низшие алкиловые сложные эфиры можно также гидролизовать или переэтерифицировать, например путем взаимодействия с вышеприведенными шелочными средствами гидролиза или алкоголиза.

IO

Bix

М г

На1

Z0 (00H

Y-Х

sow 2

52

Соединения в зависимости от условий реакции, при которых проводят способ, можно получать в свободном виде или в виде их солей. Это, в частности, фармацевтически применимые, нетоксичные соли, как соли свободных кислот с неорганическими или органическими основаниями, в частности соли щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммиаком или аминами, например соли структурной формулы R - NH - R . К соответствующим аминам относятся, например, моно, ди- или трициклоалкиламины, моно-, диили тринизшие алкиламины, моно-, ди- или трициклоалкил- низшие алкиламины, моно-, gH- или триаралкиламины, смешанные BMHHbj или третичные азотные основания ароматического характера, как например пиридин, коллидин или лутидин. Полученные соединения с основными группами могут давать так же и кислотно-аддитивные соли, в частности фармацевтически применимые нетоксичные кислотно-аддитивные соли, как соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной, или же с органическими кислотами,как алифатические или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая; 4-аминосалициловая эмбоновая, никотиновая, метансульфоновая, этайсульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая или сульфаниловая, а также метионин, триптофан, лизин, или аргинин или аскорбиновая кислота.

Исходные соединения получают общеизвестным способом, предпочтительно согласно описанным в примерах методам. Так, например, исходные вещества структурной формулы II получают путем конденсации реакционноспособных сложных эфиров спиртов

R „— ОН, например их сложных эфиров с галогенводородными или органическими cym,фоновыми кислотами, или соответствующих альдегидов с соединениями общей структурной формулы Ш и восстановлением полученного основания

Шиффа по вышеописанным способам, или с

3635 8 комплексными гидридами легких металлов, например боргидридами щелочных металлов, таких как натрийборгидрид. Исходные вещества структурной формулы Ц получают также взаимодействием соответствующих фенолов или тиофенолов структурной формулы

У< — Х вЂ” Н, предпочтительно их солей щелочных металлов, например натрия или калия, с соединениями структурной формулы

1V., з

S0P о где — свободная или соответственно этерифицированная карбоксигруппа, à Yp — либо У>, либо R а другие символы

4 имеют вышеприведенные значения. Эту реакцию проводят предпочтительно при повышенных температурах или при повышенном давлении.

Исходные вещества и целевые продукты, например, соединения структурных формул

Х вЂ” 1Ч являющиеся изомерными смесями, можно разделять на отдельные изомеры о6шеизвестными способами, например фракционированной дистилляцией, кристаллизацией и(или) хроматографией. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например, при отделении их диастереоизомерных солей, например, фракционированной кристаллизацией право- и левовращающих тартратов, Й вЂ” оС -(фенил или 1-нафтил)-этиламиновых или 1-цинхонидиновых солей.

Вышеперечисленные реакции проводят общеизвестными способами в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно инертных относительно реактивов и растворяющих последние, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и(или) в инертной атмосфере, с охлаждением,при комнатной температуре или при повышенной температуре, при нормальном или повышенном давлении.

Пример 1.

Смесь 1,9 r 4-(4-ацетаминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 19 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час кипятят в атмосфере азота с обратным холодильником. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают, громывают водой и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получая 4-(4-аминофенокси)523635

>gN О

-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту структурной формулы V

СН5 (СН2)ГНЬ COOH о т.пл. 264 С (с разложением).

Исходное соединение получают так.

Смесь 14 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл 1 н. водного раствора бикарбоната натрия и 15,9 r

4-ацетаминофенола, размешивая, нагревают

2l час до приблизительно 95-100 С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают

Э получая 4-(4-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойную кислоту т. пл.

93 (!

293 С (с разложением) после растирания с водным этанолом. Смесь из 9,5 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 100 мл воды, 1 г гидроокиси натрия и 2,5 г 104-ного палладия на угле гидрируют при комнатной температуре и 2,8 атм, до поглощения теоретического количества водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и растирают с водным этанолом.

Получают 4-(4-ацегаминофенокси)-3-амино-5-сульфамоил-бензойную кислоту, которая плавится при 305о (с разложением), 5,5 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 10 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 30 мл воды. В раствор при комнатной температуре добавляют 2 г 1-бром-2-бутена, поддерживая значение рН раствора 7,4, добавляя по каплям 4 н. водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают приблизительно

17 часов, затем фильтруют, фильтрат под— кисляют ледяной уксусной кислотой до значения рН 4. Полученный осадок отфильтро« вывают, растворяют в 10 мл 50-ного горячего водного этанола, смесь разбавляют

25 мл этанола — воды (1:2). Полученный после охлаждения осадок отфильтровывают.

Получают 4-(4-ацетаминофенокси)-3-(2-бутениламино)-5 -сульфамоилбензойную кислоту: т. пл. 255-257оС (с разложением).

Раствор из 1,9 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-(2-бутениламино) -5-сульфамоилбензойной кислоты в 150 мл безводного этанола гидрируют в присутствии окиси платины (0,2 r) при комнатной температуре и нормальном давлении. По поглощении теоретического количества водорода смесь фильтруют, фильтрат упаривают. Получают 4-(4-ацетаминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбенэойную кислоту.

Пример 2.

Смесь 0,9 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3— (2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты и 9 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час нагревают с обратным

lO холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4, вышеуказанный раствор декантируют. Раствор дово-! б дят концентрированной соляной кислотой до рН 1, полученный по охлаждении осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, получая хлоргидрат 4-(4-аминофенокси)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты; т.пл. 271"С.

Пример 3.

Смесь 2,8 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойз ной кислоты и 28 мл 2 н. водного раст— вора гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота.

По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллиэовывают из 50 4-ного водного этанола, получая 4-(4-аминофенилмеркапто)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 236 С (с разложением) .

Исходный материал получают так.

Смесь 19,6 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбенэойной кислоты, 280 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 11,8 г

40 4-ацетаминотиофенола 24 час перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок от4 фильтровывают и перекристаллизовывают из

50%-ного водного этанола. Получают 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-нитро-5- сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 168 С, К смеси из 16 r порошка железа, 1,7 г

60 хлористого аммония, 70 мл воды и 0,8 мл

1 н. соляной кислоты, размешивая, по порциям, добавляют 8,2 г 4-(4-ацетаномиф нилмерк апто ) -3-нитро-5-сульфамоил бензойной кислоты. Реакционную смесь 4 час нагМ ревают на паровой бане и фильтруют в горячем виде. Осадок растворяют в 200 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, раствор фильтруют. Фильтраты подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок перекристаллизовывают из 50%-ного ния рН 7,4 количества 1 н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют, размешивая, 1,3 r хлористого бензила при 30 С.

Реакционную смесь 16 час размешивают при комнатной температуре, выдерживая ее при вышеуказанном значении рН путем добавления по каплям 4 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь фильтруют, фильт рат подкисляют ледяной уксусной кислотой, полученный осадок отфильтровывают. Подучают 4-(4-ацетаминофенокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. о

255 С (с разложением) после перекристаллизации из водного метанола.

Пример 6.

Смесь из 2,5 r 4-(4-ацетамиио-3-толилокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 25 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия кипятят 7 час с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до рН 4-5 при помощи ледяной уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из

504-ного водного этанола. Получают 4-(4-аминотолилокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 266 С.

Исходный продукт получают так.

Смесь из 14 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл воды, 16 8 г бикарбоната натрия и 17,3 г 4-ацетаминометакрезола перемешивают 14 час в атмосфере азота при 90-95 С. После охо лаждения реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и вышеуказанный раствор декантируют. Остаток растворяют в 70 мл горячего этанола, затем туда добавляют 70 мл воды, и полученный по охлаждении осадок отфильтровывают. Получают 4-(4-ацетамино-3-толилокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 238-240 С.

Смесь 6,3 г 4-(4-ацетамино-3-толилокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 70 мл воды и 8 мл 2 н.водного раствора гидроокиси натрия гидрируют в присутствии 1 r 104-ного палладия на угле до поглощения теоретического количества водорода. Реакционную смесь затем фильтруют, фильтрат подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 75Уного водного этанола, получая

4- (4-ацетамино-3-толилокси ) -3-амино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. выше

280 С.

Раствор 3,7 r 4-(4-ацетамино-3-толилокси)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты в 10 мл воды и 5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия доводят до рН

11

523635 12 водного этанола, получая 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-амино-5-сульфамоилбензойо ную кислоту; т.пл. 207 С.

3,8 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3ам и но- 5-сульфамоилбензой ной кислоты р астворяют в 50 мл воды, содержащей 0,4 г

d гидроокиси натрия. В раствор, рН которого поддерживают при 7,4 путем добавления по каплям 4 н. водного раствора гидроокиси натрия, добавляют при комнатной температу ре 1,4 г 1-бром-2-бутена. Реакционную

Щ смесь размешивают около 1 час, фильтруют, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-(4-ацетаминофенилмер- Id капто)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 148оС.

Раствор 2,75 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 750 мл безводного эта- Я нола гидрируют в присутствии 0,2 r окиси платины при комнатной температуре и нормальном давлении. Реакционную смесь фильтруют по поглощении теоретического количества водорода, фильтрат упаривают, Я получая 4-(4- ацетаминофенилмеркапто)-3-н-бутиламино-5-сулъфамоилбензойную кислоту.

Пример 4.

Смесь 1,2 г 4-(4-ацетаминофенилмер- Зп капто)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты и 12 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении до комнатной темпе- р, ратуры реакционную смесь фильтруют, фильт рат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают. Осадок промывают водой и перекристаллизовывают из 5CP о-ного водного этанола,,щ получая 4-(4-аминофенилмеркапто)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 242 С. о

Пример 5.

Смесь 1,4 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 14 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь фильтруют, фильтрат 66 доводят ледяной уксусной кислотой до рн 4.

Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-(4-аминофенокси)-3-бензиламино5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 65

272 С (с разложением).

Исходный продукт получают так.

В смесь 3,6 г 4-(4-ацетаминофенокси)«3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 10 мл воды и необходимого для достиже- 40

13

523

7,3 путем добавления 4 н. водного раствора гидроокиси натрия, после чего, размешивая добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота, 1,3 г хлористого бензила. Реакционную смесь размешивают 41 час, добавляя, в целях облегчения размешивания, воду. Смесь затем фильтруют, фильтрат доводят до рН 4-5 путем добавления ледяной уксусной кислоты, получени и осадок перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получая 4-(4-ацетамино-3-толилокси)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 203 С. о

Пример 7.

Смесь 2; 2 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто )-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 22 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час размешивают в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до рН 4. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получают 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-бензиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 255-258оС.

Пример 8.

Смесь 1,1 r 4-(4-ацетаминофенокси)-3-фурфуриламино-5-ацетилсульфамоилбензойной кислоты и 11 мл 2 н.водного раствора гидроокиси натрия 2 час кипятят в атмосфере азота с обратным холодильником, По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат подкисляют до рН 4-5 ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 70%-ного водного этанола, получая 4-(4-аминофенокси)-3фурфуриламино — 5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл. 233-235оС, Исходный продукт получают так.

Смесь 12,5 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты и

125 мл ангидрида уксусной кислоты 2 часа кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота, затем упаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 125 мл

2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 25 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром, фильтруют; фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок перекристаллизовывают из 33%-ного и 50%ного водного этанола, получая 4-(4-ацетами» нофенокси)-3-нитро-5-ацетилсульфамоилбензойную кислоту, разлагающуюся при приблизительно 240 С, Раствор 10,5 г 4-(4-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-ацетилсульфамоилбензойной кислоты в lOO мл воды и 22 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия гидрируют в присутствии 2,5 r 10%-ного палладия

14 на угле до поглощения теоретического количества водорода.

Смесь фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадок перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-(4-ацетаминофенокси)-3-амино-5-ацетилсульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 305-306 С (с разложением).

Смесь из 2,4 г 4-(4-ацетаминофенок—

lO си) -3-амино-5-ацетил-сульфамоилбензойной кислоты и 24 мл фурфурола размешивая нагревают в течение 18 час в атмосфере азота до 90-95оС. Реакционную смесь фильтруют в горячем виде, фильтрат упаривают

l5 под пониженным давлением. Получают соответствующие основания Шиффа. B раствор из 1,5 r этого основания в 80 мл этанола, размешивая и охлаждая льдом, добавляют по порциям 3,3 г боргидрида натрия в течение 20 мин. Смесь размешивают в атмос20 фере азота 18 часов, затем добавляют еще

1,8 г боргидрида натрия, после чего смесь размешивают еще 90 минут. Затем в реакционную смесь добавляют 130 мл воды и концентрируют под пониженным давлением; концентрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, осадок перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 4-(4-ацетаминофенокси)-3-фурфуриламино-5-ацетилсульфамоилбензойную кисло ® ту с т. пл. 250 С (с разложением).

Пример 9.

Смесь из.2,3 r 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-фурфуриламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 23 мл 2 н. водного раство Ю ра гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота.

По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь доводят подкислением до рН 5, полученный осадок отфильтровывают

4© и растворяют в 25 мл 50%-ного горячего водного этанола. Раствор охлаждают до комнатной температуры и отделяют от незначи-тельного количества аморфного вещества декантированием. Отделенный раствор продолжительное время выдерживают при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают; этот процесс перекристаллизации повторяют несколько раз. Так получают 4-(4-аминофенилмеркапто)-3-фурфуриламино » -5-сульфамоилбензойную кислоту, т. пл. около 125оС.

Исходный продукт получают так.

Смесь из 2 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кис65 лоты, 1 г фурфурола и 20 мл диэтилового эфира диэтиленгликоля размешивая нагревают 22 час до 105оС в атмосфере азота.

Реакционную смесь затем упаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в

23635 16

15 5

75 мл этанола, после чего добавляют, размешивая, по порциям, в атмосфере азота и при комнатной температуре 1 г боргидрида натрия. Смесь размешивают в течение ночи, затем добавляют 75 мл воды и фильтруют.

Фильтрат сгущают под пониженным давлением, концентрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и получают 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-фурфуриламино-5-сульфамоилбензойную кислоту.

Пример 10.

Смесь из 2 r 4-(4-ацетаминофенилмеркапто) -3-(2-метил аллиламино) -5-сульфамоилбензойной кислоты и 20 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН-4-5. Полученный осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4 (4-аминофенилмеркапто)-3-(2-метилаллиламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 237-240оС.

Исходный продукт получают так.

В раствор 3,81 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты в 25 мл воды и приблизительно

2 мл 4 н. водного раствора гидроокиси лития (для установления значения рН до 7,2) добавляют, размешивая, при комнатной температуре раствор 2 г 2-метилаллилйодида в

2 мл этанола, поддерживая рН между 6,7 и

7,0 с помощью гидроокиси лития, и разбавляют смесь 10 мл этанола. Через 23 час (и расходования около 65% теоретического количества гидроокиси лития) смесь промывают диэтиловым эфиром и подкисляют соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-(2-метилаллиламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 193-195оС.

Пример 11.

Смесь из 3,5 r 4-(4-ацетаминофенилмеркапто) -3-изобутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 35 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и немного коллоидной платины 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота; при этом платина коагулирует. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 4-5, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-(4-аминофенилмеркапто)-3-изобутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 250 -252оС.

Исходный продукт получают так.

Смесь 3,5 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-(2-метил аллиламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл 90%-ного б

l5

45 водного этанола и 0,25 г окиси платины при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют до поглощения 275 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают. Оба остатка растворяют в водном растворе карбоната натрия, раствор обрабатывают активным углем и фильтруют через фильтровальную целлюлозу.

Фильтрат, все еще содержащий платину, подкисляют соляной кислотой. Осадок, состоящий из 4.-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-изобутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и коллоидной платины, применяют без дополнительной очистки.

Пример 12.

Смесь из 8,5 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто) - -ди- (2-бутенил) -амино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 85 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. По охлаждении реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят ледяной уксусной кислотой до значения рН 4-5 полученный осадок отфильтровывают; потом его промывают водой и высушивают, и растворяют в 10 мл горячего водного 50%-ного этанола, Раствор охлаждают и разбавляют водой до образования осадка. После выдерживания осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 4-(4-аминофенилмеркапто)-3-ди-(2-бутенил)-амино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 1 20оС.

Исходный продукт получают так.

Соединенные этанольные маточные растворы от 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты (получаемой аналогично примеру 3) концентрируют и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи; при этом выкристаллизовывается соответствующий 3-ди-(2-бутенил)-аминопобочный продукт. его отфильтровывают, промывают водой, высушивают и применяют без дополнительной очистки.

Пример 13.

Смесь из 0,6 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто) — 3-циклопропил-метиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 3 мл воды и 6 мл

2 н. водного раствора гидроокиси наТрия кипятят 2 час с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой до значения рН 4-5. Полученный осадок отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из 66%-ного водного этанола. Получают 4†(4-аминофенилмеркапто)-3-циклопропиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т.пл, 221-223оС.

Исходный продукт получают так.

17 52363

В смесь иэ 3,8 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапт)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 20 мл. воды, 15 мл этанола и

2 мл 4 н. водного раствора гидроокиси лития добавляют, размешивая, 2,2 r циклопропилметилбромида, значение рН поддерживают на7,0 с помощью гидроокиси лития в течение суток. Реакционную смесь затем фильтруют, разбавляют водой, промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отфильт- I4 ровывают и перекристаллизовывают из водного этанола Получают 4-(4-ацетаминофенилмерк апто )- 3-циклопропилметиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл.

200 204оС IS

Пример 14..

Смесь из 1,5 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-циннамоиламино-5-сульфамоилбенэойной кислоты и 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 80 мин кипятят с М обратным холодильником в атмосфере азота.

По охлаждении реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром, подкисляют ледяной уксусной кислотой до значения рН 4-5, осадок отделяют и перекристаллизовывают из Я

75Уо-ного водного этанола, получая 4-(4-аминофенилмерк апто) -3-циннамоиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 228232оС (с разложением).

Исходный продукт получают так. 39

В раствор из 3,81 r 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 25 мл воды и 2 мл.4 н. водного раствора гидроокиси лития добавляют, размешивая, раствор из 2 г. бромистого ф циннамоила в 2 мл этанола, выдерживая рН при 7,2 путем добавления водного раствора гидроокиси лития. Значение рН, приблизительно через 15 мин, стабилизируется. Мутный раствор промывают диэтиловым эфиром и 49 подкисляют соляной кислотой. Раствор над выделенным маслом декантируют. После растирания с водой из масла образуется кристаллический продукт, который перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, 45 получая 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-циннамоиламино-5-сульфамоилбенэойную кислоту с т. пл. 248 С (с разложением).

Пример 15.

66

Смесь из 1,5 r 4-(3-ацетаминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты и 15 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 5 часов кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до значения рН 2-3 при помощи ледяной уксусной кислоты и соляной кислоты. Полученный осадок отделяют, и перекристаллизовывают иэ этанола, 5 18 получая 4-(3-аминофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбенэойной кислоты; т. пл.

240 243оС

Исходный продукт получают так.

Смесь из 14 г 4-хлор-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 200 мл воды, 16,8 г бикарбоната натрия и 15,9 r 3-ацетаминофенола нагревают, размешивая, в атмосфере азота в течение 10 час до

90-95 С. После охлаждения до комнатной о температуры реакционную смесь сильно подкисляют соляной кислотой, осадок отделяют и дважды перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 4-(3-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 265-270 С (с разложением).

Смесь из 5,8 г 4-(3-ацетаминофенокси)-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты, 120 мл воды, 0,65 r гидрата гидроокиси лития и 1,5 г 10 -ного палладия на угле гидрируют при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют соляной кислотой до значения рН 2.

Полученный осадок отделяют и перекристаллизовывают из 100 мл. 75%-ного водного этанола. Получают 4-(3-ацетаминофенокси)—

-3-амино-5-сульфамоилбенэойную кислоту, г. п. 295оС (с разложением).

B смесь из 3,65 г 4-(3-ацетиламинофенокси)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 0,42 r гидроокиси лития и 35 мл воды добавляют, размешивая, 1,35 г 2.— бром-2-бутена, выдерживая рН раствора приблизительно 8 с помощью 4 н. водного раствора гидроокиси лития. Через 1 час реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до значения рН 5 при помощи ледяной уксусной кислоты, полученный осадок отделяют и перекристаллизовывают из этанола, получая 4-(3-ацетаминофенокси)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл.

198-202 С (с разложением).

Смесь из 1,7 г 4-(3-ацетаминофенокси)-3-(2-бутениламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты, 65 мл этанола, 15 мл воды и

0,2 г окиси платины гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения 115 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают под пониженным давле2Фем. получая 4-(3-ацетаминфенокси )-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 235-240оС.

Пример 16.

В смесь из 15 г 4-(4-ацетаминофенилмеркапто)-3-амино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 600 мл диметилформамида, 40 г бутиральдегида и 16 r молекулярного сита Ь х!2 2 5 Ос, ) <й 2 f "2 01 прибавляют в атмосфере азота, размешивая, 36 г натрийпианборгидрида. поддерживая температуру 2019

Исходгп и продукт получают так.

В раствор из 7,3 г н-бутиламина и 8 г гидроокиси натрия в 200 мл воды добавляют по порциям, размешивая 30 г 4-хлор-5-хпорсупьфонип-3-нитробензойной кислоты, поддерживая температуру от Ода 5оС.Через полчаса смесь перестают охлаждать и 2 час выдерживают ее при комнатной температуре.

Вышеприведеннь.-й раствор фильтруют, в @ фильтрат добавляют 25 мл 2 н соляной кислоты. Полученный осадок отделяют и перекристаллизовывают из водного этанола, получая 4-хлор-3-нитро-5-н-бутил-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 199-201оС.

Смесь из 13,4 г 4-хлор-3-нитро-5-н-бутилсупьфамоилбензойной кислоты, 160 мл

1 н. ьодного раствора гидроокиси натрия и

6,7 г 4 — ацетаминотиофенопа размешивают

24 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют, фипьтрат сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, получая 426

- (4-ацет аминофенилмерк апто ) - 3-нитро-5-н- бутипсупьфамоилбензойную кислоту; т. пп 220 2 2о<

В смесь из 24 г порошка железа, 2,5 r хлористого аммония, 105 мл воды и 1,2 мл

36

1 н. соляной кислоты добавляют размеши7 вая, 1 3,9 г 4-(4-ацетаминофенипмеркапто)— 3-нитро-5-н-бутилсульфамоилбензойной кислоты, Реакционную смесь 2 час нагревают на паровой бане, фильтруют в горячем

Эб виде, полученный осадок растворяют в 100

1 н. водного раствора гидроокиси натрия, раствор затем фильтруют. Фильтраты подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученный осадок перекристаллизовывают из 33%-пого водного этанола, получая

49

4 — (4-ацетамикофенилмеркапто)-3-амино-5-н-бутялсульфамоипбензойную кислоту; т.пл.

228-229 С.

8,,75 г 4-(4 — ацетаминофенипмеркапто)-3- амино-5-н -бутипсульфамоипбензойной

4"г кислоты растворяют в ЗО мл диметипформамида н 2 г бутирапьдегида и добавляют 8 г молекулярного сита и 1,8 г натрийцианборгидрида, Смесь 72 час размешивают в атмосфере азотB. при комнатной температуре. © Вышеуказаннь и раствор декантируют, выливают в 300 мп воды, смесь экстрагируют этипацетатом. Зкстракт высушивают и фильтруют, получая 4-(-4-ацетаминофенипмеркапто)-3-н-бутипамино-5-н-бутипсупьфамоилбензойгую кислоту.

Пример 18.

Смесь из 5,1 r 4-(4-нитрофенилмеркапТо)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной

30 С в течение 1 час. Реакционную смесь пес ремешивают 68 час при комнатной темратуре, затем добавляют 6000 мл воды и

110 мп концентрированной соляной кислоты и еще 1 час перемешивают. Полученный осадок отфильтровывают промывают водой, растворяют в 1200 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, и раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. и в течение 2 час. По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, B фильтрат добавляют 250 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный осадок отделяют;

333 г этого осадка растворяют в 2800 мл горячего 80 0-ного водного ацетонитрипа.

Раствор фильтруют, фильтр промывают еще

500 мп указанного ацетонитрипа и фипьтрат разбавляют 3300 мл горячей воды. Полученный при 14 С осадок отфильтровывают, растворяют в 2150 мл горячего 90У-ного водного этанола, раствор разбавляют 2500 мл горячей воды. Полученный после охлаждения твердый материал отделяют и промывают водой. Получают 4-(4-аминофенипмеркапто)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т. пл. 232-234оС. Продукт идентичен с продуктом примера 3.

4-93 г 4-(4-аминофенилмеркапто) -3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 2500 мл безводного этанопа, содержащего 50 г гидроокиси натрия, размешивая и нагревая. Раствор разбавляют 2000 мл этанола — этилацетата (1: 3), размешивание продолжают полтора часа при комнатной тем.— пературе. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 400 мл указанной смеси этанола — этилацетата и высушивают под пониженным давлением, получая соответствугощий дигидрат натриевой соли, т.пп. приблизительно 190оС.

Пример 17.

Смесь из 5,1 г 4-(4-ацетаминофенилмерк апто) - 3-н-бутила мино-5-и-бутилсульфамоилоензойной кислоты и 75 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия 2 часа кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота.

По охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до значения рН 4 с помошью ле,цяной уксусной кислоты, полученный осадок отфильтровывают и несколько раз перекристаллизовывают из водного этанола, Продукт растворяют в минимальном количестве 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и хроматографируют на сипикагеле, элюируя колонну смесью этилацетата — метаноле — насыщенного водного аммиака (65:25:10).

Образуется 4-(4-аминофенилмеркапто) --3-н-бутиламино-5-н-бутилсульфамоилбензойная кислота; т. пл. 198-200оС. кислоты, 9,6 г порошка железа, 1,02 г

22

523635 хлорида аммония, 50 мл воды и 0,5 мл соляной кислоты нагревают в течение 4 час, сильно перемешивая, до 95 С в атмосфере о азота. Горячую реакционную смесь смешивают затем с 30 мл водного раствора гидроокиси натрия, фильтруют, и остаток промыва5 ют 10 мл вышеуказанного раствора гидроокиси натрия. Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кис - ой, полученный осадок фильтруют и пе исталлизовывают из 50%-ного водног танола. Получают 4-(4-аминофенилмер . пто)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбен",, йную кислоту; т. пл. 234-238оС (с разложением. ) .

Исходный материал получают следующим таток; образом. 15

Смесь из 6,15 г 3-н-бутиламино-4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты, 3,4 г 4-нитротиофенола и 40 мл диметилформамида смешивают в атмосфере азота и при перемешивании, по порциям 1,85 г 57%-ной сус- 20 пензии гидрида натрия в минеральном масле и затем нагревают 90 мин до 50 С, По охо лаждении реакционную смесь разбавляют 120 мл воды, фильтруют и доводят концентрированной соляной кислотой до значения рН 1. Я

Осадок отделяют тщательно промывают водой и высушивают. Получают 4-(4-нитрофенилмерк апто) -3-н — бутилами но-5-сульфамоилбензойную кислоту.

Пример 19.

ЭО

Суспензию из 5 г 4-(4-фенилазофенокси)-3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойной кислоты, 50 мл воды, необходимого для достижения рН 8 количества гидроокиси натрия и

1 г 10%-ного палладия на угле гидрируют при 2,7 ат и комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат экстрагируют диэтилэфиром и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Полученный осадок водного этанола. Получают 4-(4-аминофенокси)-3-н — бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту; т.пл.

260-264 С (с разложением).

Исходный продукт получают таким образом.

Смесь из 3, 1 3-н-бутиламино — 4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты, 2,2 г 4-фенилазофенола и 25 мл диметилформамида р смешивают в атмосфере азота с 0,95 г

57%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают 2 час при

90оС. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды, фильтруют и доводят концентриро- 5g ванной соляной кислотой до рН 1. Полученный осадок отделяют и растирают повторно с 50%-ным водным этанолом. Получают

-(4.-фенилазофенокси) -3-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту. 60

Формула изобретения

Способ получения 4-фениловых эфиров

3-амино-5-сульфамоилбензойных кислот общей формулы

C0OZ

Н N-Ph-Х

I

R3 ОФ

R где К„ — алифатический остаток, аралифатический остаток или алифатический остаток, замещенный гетероциклической группой ароматического характера;

К вЂ” водород или алифатический осR > — водород или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера;

Р 1 — незамещенный или замещенный фениленовый остаток, R — водород, низший алкил или р-н, или йх низших алкиловых сложных эфи— ров или солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы П

1 СООН

Rg ll

Т-X rl 3

БО ф .

У где ӄ— (ациламино, нитро или арилазо)— — РЯ -остаток, а У -R или У, или в низ— шем алкиловом сложном эфире или его соли

У и У переводят гидролизом или восстановлением в соответствующую аминофенильную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, низшего алкилового сложного эфира или в виде рацемата или оптически активного антипода.

Приоритет по признакам:

13, 10. 72: при Х-кислород или сера;

Р -фениленовый остаток, замещенный только N H -группой;

R -алкил или 2 -алкенил с 4 или 5 yrлеродными атомами, циклопропилметил, 2-тетрагидрофурилметил, 2-норбор -5-енилметил, бензил или фурфурил;

R2 R> и R4 водород

08.08.73; при Ph -фениленовый остаток, незамещенный или имеющий заместители, указанные выше, кроме NH -группы;

R1,имеет указанное в формуле изобретения значение, кроме значений, относящихся к приоритету 1 3. 1 О, 72;

R < — алифатический остаток;

R 3 низший алкил

R — низший алкил или Рп — NH .

z.