Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

О П Й C А Й 1Ы-42

ЦgQEPE7EН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респубпик

IlA7сйту (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.11.7- - (21) 19746 76,:

/20789 34/04 (23) Приоритет 12,12.73 (32) 02.11,; (51) М. К",.

07 1- 9 I l6

I (31) P 2354961,3 (33) ePI (43) Опубликовано15.08.76,Бюллетень № 301

1 (45) Дата опубликования опнсания12.04.77 „.

Государстеекиый комитет

Совета Мииистроа СССР оо делам изооретеиий и открытий

á"3I УДК 547,435...07(09&.6) Иностранць:

Гюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк, ерд Крюгер, Клау-с-Рейнхольд Нолл и Гельмут Пипер (72) Авторы изобретения (ФРГ) Иностранная фирма

"Д вЂ” p Карл Томе Гмб (РРГ) (71) Заявитель (54) СПОСО . ПОЛУЧЕНИЯ а М1ИЧО(ЕНИ и ЭТАНО КАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ PIQUE>!AT0B 1 ll! I ÏÒ 1× Ã1.È

А1 :ТИ ВН ЫХ А Н Т11П ОДС В

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминофенилэганоламинов или их солей, рацемагов или оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью H могут поэтому найти применение в медицине, В литературе широко описаны различные способы получения производных аминофенилэганоламинов, которые благодаря своей фармакологической активности находят широкое применение в медицинской практике.

B частности, известен способ получения

4-амино-3,5-дигалогенфенилэганоламинов взаимодействием соответствующего галоидпроизводного с амином, 15

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилэганоламинов общей формулы Х

0Н Е, В г

6Н- С1

Н где R — водород, фтор, хлор, бром, йод или

1 пианогруппа;

Я вЂ” coIop, неразветвленньн1 или разветвленный анкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, дналкиламиноалк1.л, грифгормегил, a. IKoKcv.!, ни гро-, циано-, карбокси, карбп, KoKclI- Hли K»IpGB. Iонлгру ппа;

К вЂ” водород, неразвегв;;: =чый илн 1за,.— вегвленный алкил с 1 — 6 атом=-:ми углерс..»;

Оксиалкил, ц11клОалки JI циклоалки I»IëK::;11, алкенил, алкинил или незамещенный или заме щеннь и аралкил, ".ли i!x солей, рацемагов или оптически активных антиподов, обладающих высокой биологической активностью, Согласно изобретению описывается способ получения аминофенилэганоламинов Общей формулы Х или vx солей, рацемагсв ил11 Оптически активных антиподов, заключающийся в том, что оксазолидон общей форк1улы 1

0=(=0 !

Сн x— - 3

Н 1 % где Я вЂ” 1т имеют вышеуказанные значения, подвергают кислс."нс..!ó ил1 щелочному гидролизу, 52542

Гидролиз целесообразно проводить в растворителе, а именно в воде, метаноле, этаноле, этанол/воде или ледяной уксусной кислоте в присутствии кислоты, например соляной, бромистоводородной или серной, или в присутствии основания, в качестве которого могут быть взяты гидроокись натрия или о калия, при 0 - 110 С и, в зависимости от свойств применяемого гидролизующего реагента, предпочтительно при комнатной температуре или при температуре кипения применяемого растворителя.

Полученные соединения обшей формулы 1 можно разделять на их оптически активные антиподы путем расщепления рацематов или разделения смеси диастереомерных соединений общей формулы Ш

ОХ к, Си-Сн, к

Кц 20

HN

Хь Х2 где R R R имеют указанные выше зна?.f з чения; И

R — атом водорода или аралкильный

4. радикал;

R - атом водорода или ацильный радикал;

R — асимметричный ацильный радикал, р

6 с последующим отщеплением радикалов R, R и R п рpи у сcл оoв иnи, что R означает ацильный радикал и R — замещенный, в случае

4 необходимости, бензильный радикал.

В качестве асимметричного ацильного 35 радикала R в частности, используют защи6 щенные у атома азота оптически активные с -аминоацильные радикалы, например Й-бензилоксикарбонил- 1 -аланилрадикал, или оптически активные терпенилоксикарбонилра- 40 дикалы, например (-)-ментилоксикарбонилрадикал.

Разделение смеси диастереомерных соединений вышеуказанной общей формулы 1Н на чистые диастереомерные соединения це- 45 лесообразно проводить фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне на инертном носителе.

Последующее отщепление pai,< халов R„50 и R целесообразно осуществлять гидролйзом или сольволизом в присутствии воды или спирта такого как метанол, в случае необходимости, в присутствии основания или кислоты при 0 — 100 С.

Отщепление радикала R6 можно проводить также с помощью комплексного гидрида ме» талла, например алюмогидрида лития, в растворителе, например простом эфире, тетрагидрофуране или диоксане, и целесообразно при

4 (-20) и +20 С, Если в соединении общей формулы ill К означает цианогруппу, то последнюю одновременно можно также восстанавливать. В зависимости от заместителей R и R6 ее отщепление можно осущест влять ступейями или также в одной стадии реакции.

Если R означает замещенный бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых R< не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в присутствии катализатора, в частности палладия на угле или сульфата бария, в растворителе, например в спирте таком как метанол, этанол или уксусной кислоте, в случае необходимости с добавлением минеральной кислоты, в частности соляной, и при необходимости под повышенным водородным давлением и предпочо тительно при 20 - 50 С. Если при этом

R в соединении обшей формулы ill означает цианогруппу, то последняя одновременно может быть также восстановлена. Отщепление радикала R можно проводить до или после отщепления радикалов R и R

Расщепление рацемата д, 6 -формы в соединении вышеуказанной общей формулы 1 предпочтительно осуществляют путем фракционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например 3 (-)-винной, 1 (+)»виннЖ, дибензоил- 13 -винной, дибензоил- L -винной, (+)-камфор-1 О-сульфо-, Ь (-)-яблочной, l (+)-миндальной, d, а -бромкамфор-сульфо-, или 1-хинной кислоты. Расщепление рацемата можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.

Если получают соединение общей формулыХ в которой R< означает цианогруппу, то последнюю можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединение и их гидролизом можно переводить в соответствующее карбоксильное соединение обшей формулы I

Получаемые соединения общей формулы l неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1,2 или 3 эквивалента соответсч вующей кислоты. В качестве кислоты используют, например, соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую или фумаровую.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения получают известными способами.

Исходное соединение обшей формулы И получают, например, галогенированием соотг ветствующего оксазолидона, в котором К

525423 означает атом водорода, или алкилированием соответствующего оксазолидона, в котором

R означает атом водорода.

Соединение обшей формулы И, где R означает ацильный радикал и R<, — атом

5 водорода, получают предпочтительно восстановлением соответствующего производного ацетофенона, например, бораном натрия.

Применяемые исходные продукты не обязательно следует получать в чистом виде, их можно применять также как сырые продукты, Пример 1, 1-(4-Амино-3-хлор-5-трифгорметилфенил)-2-трет-бугиламиноэганол.

3,5 r 5- (4-амино-3-хлор-5-трифгорметилфенил)-3-грет-бутилоксазолидона - (2) растворяют в 13 мл ледяной уксусной кислоты, при комнатной температуре добавляют

13 мл 45/-ной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте и оставляют сто- о ять в течение 1 ч. Затем выливают на лед, с помощью концентрированного расгвора аммиака подщелачиваюг и эксграгируюг эгиловым эфиром уксусной кислоты, Зксграгируют органическую фазу 2 н. соляной кислотой, ь кислый раствор концентрированным аммиаком подщелачивают и еще раз эксграгируют уксусным эфиром, После упаривания органического растворителя в вакуу-ме получают сырой продукт, который очищают хроматогра-30 фией на колонне с силикагелем (элюенг хлороформ — м е танол-конце н трир ова нный аммиак, 90: 10: 1 ), Получают чистый l- (4-амино-3-хлор-5-грифгорме гилфенил)-2-грет-бу гиаминоэтансл,. Растворением в простом эфире Ç5 и добавлением соляной кислоты в изопропаноле из него получают гидрохлсрид с I ïë. о

205-207 С (разложение).

Пример 2. 1-(4-Амино-3-бром-5-фторфенил)-2-грет-бугиламиноэганол. 4О

1,5 г 5-(4-амино-3-бром-5-фгорфенил)-3-грет бугилоксазолидона-(2) в 25 мл

3 н. соляной кислоты в течение 3 ч нагрео ваюг до 90 С-. После охлаждения незначительно мутный раствор фильтруют, гидрсокиськ натрия доводят до значения рН-9 и зкстрагируют хлороформом. Хлсрофсрмную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущаю досуха. Масляный остаток поглощают небольшим количесг- M вом изопропанола и подкисляюг с помощью соляной кислоты в эфире до значения рН-5, После добавления небольшого количества простого эфира начинается кристаллизация, Кристаллы отсасывают и промывают смесью из изопропанола и простого эфира. Т.пл, 207о

298 С (рази ожение ) .

Пример 3. 1-(4-Амино-3-хлор-5-цианофэнил)-2-трет-бугиламиноэганол6

0,5 r 5- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-3-грег-сугилоксазолидона- (2) (т.пл. 115119 С) с 5 мл концентрированной соляной кислоты в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником. Охлаждают, добавляютг лед, подщелач иваюг гидр о окисью на грия и эксграгируюг 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2гретбугиламиноэганол хлороформом.

Продукт очищают хроматографией на колонне с силикагелем (элюенг хлороформ:метанол = о

= 7: 3), Т.пл, 131-135 С.: г.пл.. гидрохлорида 204-207 С..

Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения: гидрсхлсрид 1-(4-аминс-3-фгорфенил)о

° 2-трет-бугиламиноэганола, г.пл. 196-197 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-хлор-5-фгорфенил)-2-изопропиламиноэганола, r.пл, 152—

154 С- (разложение); о гидрохлорид 1-(4амино-3-хлор-5-фгсрфенил)-2-циклопропиламиноэтанола, г. дл, 175-177 С (разложение); гидрохлорид 1- (4амино-3-хлор-5-фгарфенил)-2-rper-бугиламиноэгансла, г. пл.

206-208 С- (разложение); гидрохлорид 1- (4ямино-3-хлор-5-фгсрфепил)-2-грет пенгиламиноэганола, r. пл.

1 87-1 88 С- {разложение); о гидрохлсрид 1- (4--амино-3-бром-5-фгорфенил)-2-изспрспиламинсэганола, г, пл.

171-173 С (разложение); о гидрсхлсрид 1- (4- мин -3-ором-5-фгср фенил)-2-циклобу гиламинсзганола, r, пл.

164-166 C (разлсжение); гидрохлсрид l- (4-амино-3-фгср-5-йодфенил)-2-циклогрспиламиноэганола, г. пл.

199-201 С- (разложение); гидрохлорид 1-(4-аминс 3-циано-5-фгсрфенил)-2-изопропиламинозганола, r. пл.

1 82-1 84сС- (разложение );

Гидрохлсрид 1 (4а мино 3 цианс-5-ф гор фенил)-2-трет-бугиламинозгансла, r, пл.

242-24 3сС (ра злсже ни е ); гидрсбрсмид 1- (4-аминс-3-цианофенил)-2-циклсбугиламинсзганола, r. пл. начиная с 1 93 С (разложение);

1- (4-аминс-3-цианофенил)-2-грет пен. о гиламиноэганол, г. пл. 143 С-; гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-пропилампнозтанола, т. пл. 187189 С; дигидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-a rop-бугиламиноэганола, г. пл. 190-191 С-; гидрохлорид 1-(4-аминс3-хлор-5-цианофенил)-2- (окси- рег-бугиламинс)- эганола. т. пл. 228-230 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-пиано.

525423

-бензил= N -трет-бутил) амино-0-(- p(Nбсбензокси- ц -аланил)-этанол °

К раствору из 15 r N -карбобензокси-аланина в 300 мл аб"олютного тетрагидрофурана добавляют 14,5 r N, N «карбонилдиимидазола и размешивают в течение

3 ч при комнатной температуре. Затем при4 бавляют са".:".воп из 10 г С, k -1-(4-.=

-а.цетиламино-3 -фторфенил)=-?-(N -бекзил=

- Й -грет-бутил)-аминозтанола в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и кусочек натрия величиной с горошину и размешива-ют в течение 2 дней при комнатной температуре По истечении этого времени в вакууме сгущ - ют досуха и остаток распределяют между хлороформом H водой.„Хлороформную фазу сушат сульфатом натрия и в вакууме с:ущают досуха,. Полученные таким образом как смесь 2 диастереомерных эфира показывают различные показатели R при тонксслойной хроматографии (силикагель G фирмы Мерк, хлороформ: ацетон = 10: 1), Вышеуказанный остаток упаривания очищают хроматсграфией на колонне с силикагелем, причем диастереомерные эфиры не разделяют ("00 г силикагеля, злюент чс= роформ;ацетон:= 10: 1).

Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают дос; ха и перекристаллизовывают из простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие из чистого (, -(4-ацетиламинс - 3-фторфенил)-2-(" -бензил- И -трет-бутил)-амино-0-(М -карбобензокси- I --аланил)-этанола, zo с 1 =-101 (с = 2,0; метанол); показатель Я < = 0,27.

Пример 5, 1-(4-Лминс-3-хлор45

-5-трифторметилфенил)-2-(циклопропилметиламино)-зтанол.Т. пл. гидрохлорида 186о

187 С (разложение), получают из 5-(4-аминс -3-хлор-5-трифторметилфенил)-3-циклопропилметилоксазолидона-(2 ) аналогично примеp$ 3, Пример 6. 5 -1-(4-Амико-3-фторфенил)-2-трет-бутиламиноэтакол и d -1— (4-аминс-3-фторфенил)-2-трет бутиламинозтанол.

А, 1 -1- (4-Лцетиламино-3-фторфенил)-2-(4 -бензил- " -грет-бу тил)-аминс -О-(М -карбобензокси- Ь -аланил)«этанол и

d -1-(4ацетиламино-3-фторфенил)-2-(Й =

Щ фенил)-2--трет-пентиламиноэтанола, т. пл.

218-220 С- (разложение); гидрохлорид 1- (4-амико-3-хлор-5-цианофенил)-2-циклопентиламинозтанола, т. пл.

138-144 С; б гидрохлорид 1- (4амино-3-хлор-5-цианс фенил)-2- Г 1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропиламино -этанола, т. пл, 189=192 С; гидрохлорид 1-(4-ами. .. .о-3-бром-=5=пиано=фенин)-2=-;;зопропиламиноэтанола, т. пл, 10

186 189 гидрохлорид 1- (4-амико-3-бром-5-циансгфенил)-2=трет-бутиламинозтанола, т, пл,, 21 3-21 5 С (разложение); гидрохлорид 1=-(4-амино=3-=бром-5«циано-:Д фенил>-2--.ци слобутиламиноэтанолв, т. пл,, 215-216 С (разложение);. т. пл. 251-253оС (разложение); гидрохлорид 1 =(4--амино-3-трифторметилфенил,:=-2-тре т-бутиламиноэта кола, т. пл. 2О

С

172-174 С (разложение); гидробромид 1- (4-а мино-3-трифторме тилфенил)-2-трет-пентиламиноэтакола, т. пл.

1 74-1 75 С (разложение );

1- (4-а мино-3-хлор-5-три фторм е тилфе нил )- о

-2-изопропиламиноэтакол, т. пл. 104-106 С; гидрохлорид 1 - (4-амино--3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-циклобутиламинозтакола, т. пл, 177=178 С; о гидрохлорид 1- (4-амино-3-хлор-5-три- Зо фторметилфенил)= 2-грет -пентиламиноэтанола, т. пл. 176«178 С (разложение); гидрохлорид 1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфен)-2-изопропиламиноэ танола„ т. пл, 1 ? 7-1 7 9 С (разложение );

l- (4-а мино-3-хлор-5- н и трофеи ил)-2о

-трет-бутиламиноэтанол, т. пл. 151-152 С, П р и м у р 4-, 1-(4-Амино-3-фторфенил)-2-циклопропиламиноэтанол, r. пл, гидрохлорида 157-158 С. (разложение); получают и з: — (4-амико-3-фторфенил )-3-циклопропилсксазолидона-(2) аналогично примеру

Вышеуказанный маточный раствор в вакууме сгущают досуха с помощью колонны для хроматографии (100 г силикагеля; элюент хлороформ: ацеток = 20; 1), изолируют диастереомерный эфир с большим показателем R (T< =- О 33). Получают бесцвет«1 ное масло, состоящее из -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2- " -бензил- И -трег»бутил)-амино-0- (Й -карбобензокси- 1—

-аланил)-этанола. 5<3 ="65о (с = 2„0; метанол); показатель R< = 0,33, Б. 6 -1- (4-Амино-3-фторфенил)-2»

-трет-бутиламиноэтанол 2 г 6 -1-(4-ацетиламино-3-фторфенил)-2-(-бензил- N—

-трет-бутил)-аминс 0-(И -карбобензокси- L -аланил)-этанола растворяют в 60 мл зтанола, K раствору добавляют 20 мл 5 н. гицроокиси натрия и в течение 4 ч нагревают с обраткым холодильником. После охлаж дения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформс!. ные растворы суша.-. над сул; фагol«i k«roè«7

И В Ва1СУУМЕ СГУЩагот ДОСУХа, СCiaтОК, "СС-1 тоящий из ". —. -(4-аминс-3-фгсрфенил)-2-(! -бензил- t4 грет-су-. Л)-ам,,«-.;:::;— нолэ., растворяют в 50 мл к атанола и под1 к !Сля10т с псмощью соляной ки .;Orb! в =.}!!лре до зчачения p! i = «o, добяВляюг, Г. Г палладин нс! угле (107ный, : . Лри комнат= ной температуре и под давлен ем 5 агтм .!одваргэkor гидрирсванию в аппа =.Iyr-= Парра до окончания и -.. Лощени: ьодорг;«„

Посла о.! "асывания ката;;.,;затора в вакуУМЕ СГУ.Ца ОГ ДОСУ. Са и ГВЕ зцн!й ОСтатокг- СОС-тоящий из гид!пах..с" ида . —.! - 14-а:;п;нс-3р

-фгорфени7)- -Tpei "с ила elk!I-!ceraíc a-.:обавлением прост01 ;«эфи а Вьlкр! cra . 1з Вы ва!От из изопропанола. }. пл., 198=-..!00 С (разлохкение,-,. < х . =-1 23,3 г с =- 1,:. г I- ., ма ганс I); е м — (4 — Амино — 3 -фго !Ын!1л — 2 — 2С

:-грет бугиламиноэ "ганол ° сгь!шеу!сазаннь!!л масляный с =1-(4-ацетиламино-3-фгорфенил)-2-(N -бензил— N -трет-бугил)-амино-0-(" -карбобензокСИ- Li -а гаНИЛ)-ЭтаНОЛ раотВОряЮт В 30 МЛ 2=ЭтаНОЛа, К ЭтОМу раотВОру дОбаЗЛяЮ-.. 1 Мг!

5 н, гидроокиси натрия и в течение 4 ч на.гревают до гемгературы обратного !солоди.,ьника, После охлаждения распреде! тот между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 30 раза э1 с грагируют MlopogopMGM, CoerlHHe!k-. ные хлороформные растворы сушат над суль= фатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Остаток, состоящий из Й -1-(4-аминс -3-фторфениг1)-2-(М -бензил- гл -грег-бугил)- 35

-аминоэтанола, растворяют в 25 мл ме анола и подкисляюг с помощью соляной кислоты и эфире до значения pH = 6, добав !яюг 0«1ПаЛг7адня На УГЛЕ (10I -НОГО) И Прн КОМ-ЫT ной тс-.мпературе и под давлением 5 агм под- }) ергают гидрированию в аппара-,.уре tlappa 170 окончания поглощения водорода.

После отсасывания катализагора в вакууме сгущают досуха и твердый ocrarol:, состоящий из гидрохлорида C| -1-(4-амино-3- 4>

-фторфенил )-2-грет-бу ги ж«линоз ra Hone, добавлением простого эфира выкристаллизовываюг из изопропанола, т. пл. 198-200 С. (разложение); }.+ 1,д = +124,4 (c

1, 1 42, ме гак ол) .

Х

Пример 7. d -1-(4-Амино-3-трифгорметилфенил)-2-трет-бутиламиноэганол и 6 -1- (4-амино-3-хлор-5-грифгорметилфенил)-2-трет бутиламиноэтанол

А d, E -1 — (4-Аминс-3-хлор=-5-: гви фторметилфенил)-- -грет-бугиламино-О-. с-,.-мен гоксикарбонил g -эганол .

К раствору из 8,8 г с(, I, -1-(4-э«ли= но-3-хло -5-трифгормегилфени.. )-"-.— ãðåò -бу--;=q

Г! л 1: " О : B 5 L i л lрид и тi О! l l;— вая и при 20 (. !!рикаBB!Baioг 56,6 х;л 0,5!li раствора (-)-:,.eklr1170Boro эфира хлорму}:;::.,; .—

Ной к!!Олог - ь то7! Олс„ПО исгечз!п!!! - "1

РастВСР B В; .СУУМЕ 1гаРИЗ.".;От ДССУХа. Раст.;— рагог: !ас,;:-ы .. о .."... к спе}зва с. В070«

ПОСЛ eKBHrklp Е« . Иг; Отст: !ВЛЕГЗСИ На верх, B::::-:Bopa .:Ог; эщают и; oc";ым эфи-ОМ, : Окгbina.:!Г,-; !!рнн и р ВОр ПОС,!ЕД:.г.-!

За ГЕЛ HO ВОДО!}- ° гс а-«!«!ИЭ;Ok:I (IIPII 1; В! "

Даг7ИВИ, !С :, .: .....аЗЗ. !И . =- ДО!С pacrЗОря--«

:-ГСЯ .: ":= . -. . .:. Й:: = !Ст ИОН!- ..: С ПОМО . !!!ь0 .ульфэга .—.-. -;-фирный рdcreo} 4 н.

СОЛЯчой ..ИСЛС O.. . . ЗО.:.РОПан-.:ЛЕ ДОВОДЯГ ! °

ЗН - : а- }.:- = с- k t И; т О* х!««С)

BЗХЛЬОИДС:- уii,.:г!Г=!Х д!гаСI !3ЕСМ "pНЫХ С " "

ДИНЕ«ИII«ВЫК!Эиcra:ÒË" ЗСВЫВ: Е ГС. Г :к С .— ют гос«1= ..аюг ..:-Сгь:м eô .:. о !.

« .ягел- Ь !!!Вх!ы Мевкг с буг;;ла циклогек:ИHoм = 1: 1 i

«, 1 a зделек ие с! —, . с -1 — (4.--ах ..ч. -. !

=3-хлор-О-ггит:-Орм г: лсиенил!-2-гс -. „-б

« тилак!!!но-0 (1-)-менгоксикасбо!и:л -э;.нола.

3.0 г Вышепоиве лонг .. л смес!! Н,ib .. :3.г

« ! а и л!}!е . л 1,2., гpe — o««г - г; !гHc 0

ГОКСИКа!г ге ИЛ -Э?анола С"1 Cilekijal}iykoi В небо7bUIok кс,п1--:-есгве воды, д"-.ав-.- !г . гси эх!!Рг Bare.. э,0 ... = »-, з:::, ВСГРЯХИВГК>Г ДО IIOJIHOI O PQCrBÑÎÅ! ° ИЯ, ГДС-ЛЯЮГ ЭфИРНУ!О фЛЗУ« !!РОК!ЫВа!О - ЕЕ ВДО.:, cymar над су:!ь- го . маг!!! — и у!!ар,1Взю

В в « к !Р Час;:!1-: 0- -": га к- 7--;.-Р

«

6,5 с:;! т длг"НО! - 1 07 см сс ск. -Сью из бутилацегага .; и-. .Клогексана (1с}. 1, 7о„1-1 вергаюг хр; ма -c«: BÔèè (скорое гь klcieHe:;":::

1 20 !«!г7/Ч ), СС"., !«ягот фракцпи C ".",.C. Ь1«! веществом: «1оказагеле:,l R = 0 5:.5 и г вакууме Освобождают ог расгво;:.!ге .-.:, С

ГаГОК ВЫКРИСГал;П1ЗСЗЫВаЮГ ИЗ ПЕ: ..апай!т«01.С

- (4-а мино-3-хлор - ---гр ифт орк !е г.:лфе п ил,г

-2-грет-бугиламинс-0- ((-1=. !енгокс!лкарбое!ил -эгансл«: пл 95, 5 -: o 6 (4,- }- — А )« .,О! О}ср с«А

После выДеле- ...: фРакЦийг ко «ОРН = содссжаг геомегрическ" изомерны- с;Одинения "

КОГОРЫЕ С ЦЕЛЬЮ РВЗДЕЛЕНИЯ :O! ДЬС г -: гаться дяльн- =. .",".!Р !! х!. О>«лагЗго . зии фрз пи . co@CD. : н —. и -"г . ч :-стое вещьc. Вo с ока-!

«

ЗаГЕЛЕ«Л Б = .;.-:- СОЕ Я«ОГ И У таРИ. юг в вак. уме. с-.ноьраг1!с., !-.::рекр!!

ЦИЕ.= СтЭГКЭ И.:,—.- ".ЛЕ:." -ОГ Э," .- 1-.:.OËy ..-.k

525423

12 но-3-хлор-5-грифторметилфенил )-2-трет-бугиламинс 0- (-)-ментоксикарбонил l -argнол, т. пл. 102-104 С. I<1 = -273,5 о 20 (с = 1,0; хлороформ).

B. <3 -1- (4-Амино-3-хлор-5-трифгорметилфенил)-2-греч бутиламиноэтанол, 1,6 г 3 -1-(4-Амино-3-хлор-5 грифторме тилфенил )-2-третбу тиламинс 0- ((- )-ментоксикарбонил 1 -этанола рас юоряют в 16мд метанола и в течение 65 ч оставляют сто- Я о ять примерно при 20 С. Упаривают в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонне (силикагель: хлороформ: метанол: концентрированный аммиак = 90: 10: 1). Содержащие вещество фракции соединяют и упаривают в i5 вакууме, Остаток растворяют в уксусном эфире к раствору добавляют рассчитанное количество 4 н. соляной кислоты в изопропаноле, причем гидрохлорид указанного соединения выкристаллизовывается. Т. пл. вы- 20 ше 194 С, медленное разложение, L 1 о

= + 154,9 (с = 1,0; метанол).

Г. 5 -1-(4-Амино-3-хлор-5 грифтормегилфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол

Получают из 1,58 r (-1-(4-аминс 3- 25

-хлор-5-трифгорметилфенил)-2-тре| бутиламино-0- ((-)-ментоксикарбонил ) -этанола сольволизом с помощью метанола и хромагографической очисткой аналогично примеру для энангиомерного соединения. Во о

Т. пл. гидрохлорида выше 194 С, медленное разложение.

= — 154,8 (с = 1,0; метанол).

Пример 8. 3 -1-(4-AMmo-3-бром-5-фтэрфенил)-2-трет-бутиламиноэта- и5 нол и Р -1-(4-амино-3-бром-5-фторфенил)-2-трет-бчтиламиноэтанэл.

2 05 r d, 3 -1- (4-а мино-3-бром-5-фторфенил)-2-rper-бугиламиноэганола и 1 18 г дибензоил- 2-винной кислоты растворяют в 40

2,5 л горячего эганола, фильтруют и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение дня при комнатной температуре. Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают из метансита/простого эфира, причем @ получают чистый d — (1-(4-амино-3-бром-5-фгорфенил)-2-грег-бугиламиноэганол)-дибензоил- D -raprpar с r. пл. 206-208 С (разложение ), (3 4 = + 332,9 (с=2,0; метанол). о 50

Нагревая соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и основание до бавлением воды доводят до кристаллизации.

Полученное основание растворяют в абсолют

55 ном эганоле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном эганоле и заканчивают кристаллизацию гидрохлорида

d -1-(4-амино-3-бром-5-фгорфенил)-2-третбугиламиноэганола добавлением прос® о гого эфира. Т, пл. 234-235 С (разложение). (4 = +132,0 (с = 2,0: метанол).

Маточные растворы осадка Я -Г1-(4-амино-3-бром-5-фгорфенил)-2»третбутил аминоэтанол1-дибензоил- Э -тартрата и маточные растворы первой перекристаллизации соединяют, сгущают до меньшего объема и добавлением концентрированного аммиака и воды выделяют основание. 140 r полученного таким образом 1-(4-амино«З-бром-5-фторфенил)-2-третбутиламиноэтанола (3 -форма обогащенная) растворяют в 1,8 л абсолютного этанола и к этому добавляют раствор из 82 r дибензоил- (. -винной кислоты в

500 мл абсолютного этанола, сгущают до объема 1 л и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение 3 дней при комна1 ной температуре. Полученный продукт шесть раз перекрисгаллизовывают из метанолаl простого эфира, При этом получают 5- (1- (4-амин о-3-бром-5-фторфенил )-2-трет-бутиламиноэганол -дибензоил- »гартрат в о чистом виде, Т. пл. 204-206 С (разложето (Ch$ = — 330,2 (c=2,0; метанол) °

364

Нагревая, соль растворяют в метаноле и концентрированном аммиаке и выделяют основание добавлением воды. Полученное основание растворяют в абсолютном эганоле, нейтрализуют добавлением соляной кислоты в абсолютном этаноле и добавлением простого эфира гидрохлорид 3 -1-(4-амино-3-бром-5-фгорфенил)-2-третбутиламиноэга» нопа доводят до кристаллизации. Т. пл.

218-220 С (разложение).

f А) — + 139 7 (с = 2 0 метанол)

364

Пример 9, рС -1-(4-Амино 3-хлор-5-фгорфенил)-2-трет-бутиламиноэганол. Т. пл. гидрохлорида 210-211 С (разложение).

131 „= + 139,7о (с = 2,0; метанол).

Получают из о, f, -1««(4-аминс З-хлор-5-фторфенил)-2-трет-бугиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил- П-тартрата аналогично примеру 8. С -1-(4-Амино-3-хлор-5 фторфенил)-2-гре -бугиламиноэтанол.Т. пл. гидрохлорида 209-210 С о (разложение ). + 364 — 139,2 (с = 2,0; метанол). Поо лучаюг из d „8 -1- (4-амино-Ç-хлор-, 5-фторфенил)-2-грет-бугиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил- (,-тартрата аналогично примеру 8.

Г1 р и м е р 10. d -1-(4 Амин -3-хлор-4-цианофенил)-2-третбутиламиноэтанол. Т. пл. гидрохлорида 197-199оС (разложение). 1,<4 = 59,9 (с=2,0 метаиол) °

zo o

Получают из d, 8 -1-(4-амино-3-хлор-5

-цианофенил)-2-тре т-бутиламиноэтанола пу525423

13

Π— 6=0

СН N-3q

x j

СН

10 где R — R имеют вышеуказанные значел ния, подвергают кислотному или щелочному гид15 ролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

20 2 где R - водород, фгор, хлор, бром, йод или цианогруппа;

R — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, оксиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифгорметил, алкоксил, нитро-, циано-, карбокси-, карбалкокси- или карбамоилгруппа1

К вЂ” водород, неразвегвленныи или раз30 вегвленный алкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алСоставитель Т. Власова

Редактор Т. Девятко Техред Н. Андрейчук Корректор g. Гоксич

Заказ 5130/599 Тираж 575 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений H открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патенг", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 гем фракционной кристаллизации дибензоил- В -тартрата аналогично примеру 8.

1 -1- (4-Амино — 3-хлор-5-цианофенил )-2-тре т-бу гила миноэ га нол ° о

Т. пл. гидрохлорида 199-202 С (разложение) (aL1 о =-59,85 (c = 20,0; метанол).

Получают из d, 1 -1-(4-амино-3-хлор-5-цианофенил)-2-грет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил -тартрата аналогично примеру 8.

Формула изобретения

1. Способ получения аминофенилэганоламинов общей формулы 1

ОН 33

1 сн-бн, м

Н кенил, алкинил или незамещенный или замещенный аралкил, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т— л и ч а ю шийся тем, что оксазолидон общей формулы 1(2, Способпоп,1, о гличаюшийся тем, что в качестве гидролизующего реагенга используют соляную, бромисговодородную или серную кислоты, или гидроокись натрия или калия, 3. Способ по пп. 1 и 2, о г л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как вода, метанол, эганол, эганол/вода или ледяная уксусная кислота, 4.Способпопп, 1-3, о гличаюшийся тем, что процесс проводят при

0-110 С.