Способ получения замещенных в положении 7 производных амино- дезацетоксицефалоспорановой кислоты

 

< >461509

И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 17.02.71 (21) 1622808 23-4 (32) Приоритет — (31) (33)—

Оп бликовано 25.02.75. Бюллетень М 7 (51) М. Кл. С 07d S9/24

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 17.05.76 и открытий (72) Автор изобретения

Иностранец

Ян Фервей (Нидерландьi) Иностранная фирма

«Конинклике Нидерландше Гист-ен Спиритусфабрик Н. В.» (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ ЗАМЕЩЕН НЫХ

В ПОЛОЖЕН И И 7 П РОИЗВОДH b1X АМ И НОДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1 2

Изобретение относится к способу получения производных 7-амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны способы получения производных дезацетоксицефалоспорановой кислоты, например, перегруппировкой эфиров сульфоксида пенициллина при температуре до 160 в присутствии сильной кислоты с последующим выделением продуктов известными способами.

Выход продуктов по этому способу низкий.

Проведение указанной реакции по предлагаемому способу в присутствии кремнийгалоидного соединения и вторичного или третичного амина позволило повысить выход неко торых целевых продуктов, а также использовать в реакции непосредственно б-замеше",ные сульфоксиды пенициллановой кислоты, а не их эфиры, и получать сразу соответствующие дезацетоксицефалоспорановые кислоты.

Предлагается способ получения замещенных в положении 7 производных амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы

R1%, .6

3-Сй — CH

I сн — сн, ф, ф

СОа к,, где 1й- — фенилацетамидо-, o. -амипофеннлацетамидо-, 2 — этоксинафтамидогруппа илп

К, и Rz вместе со связанным с ними азотом представляют собой сукцинимидо-, фталимидо-, оксазолидинил-, имидазолинилгрупну;

R; — группа OR>, в которой R; — атом водорода, ион щелочного или щелочноземельного металла, низший алкил, бензнл, бензгидрил или R> — сахаримидогруппа.

Способ заключается в том, что сульфоксид пенициллина общей формулы

1 к„, д сн, 1й-СН-СН С сн, С вЂ” 11 CNOR, 0

461509 где Ri — R. имеют указанные значения, пли представляет собой с.- (бензилоксикарбамоид) -фенилацетамидогруппу, подвергают нагреванию до 160 С в безводных условиях в присутствии, по крайней мере, 5 молей вторичного или третичного алифатического, циклоалифатического, ароматического или гетероциклического амина на 1 люль сульфоксида пенициллановой кислоты, и кремнийгалоидного соединения общей формулы !

5 где Yi — Y: каждый обозначает галоид пли алкил, содержащий 1 — 4 атома углерода, фенил или фенилалкил, содержащий 1 — 2 атома углерода B a.чкильной части причем не более чем два Y — Yg означают галоид;

X — галоид.

Продукты выделяют известными способами в свободном виде или в виде соли. При неооходимости снимают защитные группы и переводят Л -соединения в Л -соединения.

В качестве кремнийгалоидного соединения формулы III предпочтительно используют диметилди-, триметил-, дихлорметил-, диметил-, метилпропилди- и дифенилдихлорсилан.

Способ можно осуществлять в среде инертного органического растворителя, которыми являются ацетонитрил, хлорбензол, диметилформамид, диоксан, нитробензол, анизол, бензол, четыреххлористый углерод и в осооенности цианистый бензил и галогеналканы, например 1,2-дихлорэтан, 1-1-дихлорэтан, 1-бром-1хлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан и хлороформ.

Способ можно вести, используя азотсодержащее органическое основание (например, пири40 дип) в качестве реакционной среды. Хороши ми сочетаниями органических оснований с растворителязми являются а-пиколин или 2,5,IèìåTèëïèðèëèн с бензилцианидом (цианистым оензилом) или с одним из указанных га- 45 логеналканов, например с 1,2-дихлорэтаном, 1-боом-1-хлорэтаном или хлороформом.

Спосоо можно осуществить при 50 — 160, предпочтительно 70 †!00 С. Реакцию следует вести при температуре ниже 160 для доведения до минимума образования продуктов пазложения. Более низкая температура требует большей продолжительности реакции, более высокая температура — меньшей поодолжительности, например при 70, 80 и 90 продолжительность реакции составляет соответственно 70, 20 — 24 и 10 час.

Для обеспечения хороших выходов производных дезацетоксицефалоспорановой кислоты путем расширения кольца сульфоксида

6-замещенной аминопенициллановой кислоты требуется большой молярный избыток азотсодержащего органического основания, например порядка 10 — 70 молей основания на

1 моль загруженного сульфоксида, Количество кремнийорганического соединения в реакционной смеси может составлять

0,5 — 1 моль па 1 моль сульфоксида и вплоть до значительного молярпого избытка. Предпочтительно загружают молярный избыток кремнийпроизводного и этот избыток может составлять 3 — 15 молей на 1 моль сульфоксида. Количество, обеспечивающее лучшие результаты, колеблется в соответствии с взятым силиконовым производным и растворителем (при его использовании) . При соответствующем подборе органического основания, кремнийпроизводного и растворителя можно получить выходы порядка 75",о от теоретического, т. е. получить производные 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты из исходного сульфоксида пенициллановой кислоты.

По окончании реакции расширения кольца образовавшуюся реакционную смесь можно обработать для выделения из нее производного 7 - аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты, например, экстракцией этилацетатом или хлороформом и или кристаллизацией. Полученное 7-замещенное аминодезацетоксицефалоспорановое производное (например, обшей формулы II) можно превратить в другое дезацетоксицефалоспорановое производное соответствующим изменением 7-аминозаместителя и/или заместителя в 4-оМ положении.

Пример 1. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

B 280 лгл ацетонитрила растворяют 20 г (0,057 мо гя) сульфоксида бензилпенициллина, 14 мл (0,116 моля) диметилдихлорсилана и

112 мл (1,39 моля) пиридина и перемешивают в течение часа при комнатной температуре.

Образуется смесь диметилхлорсилилового эфира бензилпенициллинсульфоксида и ди-(бензилпенициллинсульфоксид) - диметилсилилового эфира. Затем смесь нагревают в течение

75 час при 70 С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 400 мл воды и 400 мл этилацетата, доводят рН до 1,5 при помощи соляной кислоты; снимают этилацетатный слой, перемешивают с водой и раствором едкого кали доводят рН до 8, водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения рН водного раствора соляной кислотой до 3,3 экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой несколько раз экстрагируют водой для удаления непрореагировавшего бензилпенициллинсульфоксида (или сульфоксида бензилпепициллина). Из этилацетатного слоя получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты путем перемешивания с водой, доведния раствором едкого кали до рН 7, обработки водного слоя активированным углем и удаления воды путем азеотропной отгонки с н-бутанолом. Соль выкристаллизовывается при упаривании (концентрировании) бутанольного раствора, Вес полученного продукта 4,15 г (0,11 моля).

Пример 2. Получение калиевой соли

461509 эф:1ря «епзилпенициллинсульфоксидя, 17 AA (".,21 11оля) пиридина, 3 лл (0,025 мо гя) диметилдихлорсилана и 50 лг,г ацетонитрила нагревают в течение 16 час на водяной бане при чс о0 0С,;зятем реакционную смесь упяривяют (концентрируют) под вакуумом. Остаток обрабатывают этилацетатом. Образовавшийся раствор промывают 1н. соляной кислотой и водой и упаривают досуха.

По данным тонкослойной хроматографии, остаток состоит из исходного соединения и яполярного вещества. Его растворяют в хлороформе. Добавлением этилового эфира осаждают исходное соединение и отфильтровыва1от, После дополнительного прпливанпя этилового эфира выпадает другое соединение, которое, по данным УФ- и ПМР-спектров, представляет собой бензи IQBblH эфир 7-фецилацетямидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 5. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Л. Получение триметилснлилового эфира сульфоксида 6-фенилацетамидопеницпллановой кислоты.

В суспензию 2,5 г (7,15 лло гя) сульфоксида бензилпеницпллина в 30 я г сухого тетраxëoðëåTàHà быстро приливают раствор 1 11 г (7,2 лгло гя) триэтиламипа в 10 цл четыреххлорпстого углерода. После 15-лгин перемешивапия медленно при комнатной температуре приливают раствор 1 мл (7,9 лмоля) триметилхлорсилана в 10 11,г тетрахлорметана.

Перемешивают еще 90 иин при комнатной температуре, после чего реакционную смесь упарпвяют до объема около 20 ял и фильтруют. Осадок, содержащий гн:1рохлорпд триэтилямина, трижды промывают сухим тетрахлорметаном. Опре;1еляют ПМР-спектр объе IHHcHHblx фильтр ятов.

При полнозг упариваппи фпльтрата получается трпметилсилиловый эфир с сгьфокспдл

r о-фснилацетамидопеницпллановой кислоты в аморфном виде.

Б. Получение калиевой соли 7-фенилацетякцодезяцетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 1,22 г (0,0029 поля) трпметилсплилового эфира б)ензилпенициллпцсульфокспдя, 6 лг.г (0,075 яоля) пирндина, 0,35 ч,г (0,0029 >ноля) диметилхлорсилана в 15 лг г яцстонитрила нагревают 16 час при 80 С. Зятем реакционную смесь разбавляют 13 лгл воды и

37 лл 2н. соляной кислоты, доведя рН до 1,5.

Далее поступают как указано в примере

1 и получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты; присутствие се отмечается биоавтограммой.

Пример 6. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь, состоящую из 2,5 г (0,0072 .ио.гя) бепзилпенициллинсульфоксида, 1,7 ял (0,014 ло гя) диметилдихлорсилана и 35 мл (0,43 моля) пиридина, нагревают в течение 7 час при

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 20 г (0,057 моля) бензилпенициллинсульфоксида, 43 лгл (0,34 моля) три метил хлор силана, 112 лл (1,39 лоля) пиридина и 280 зг г ацетонитрила нагревают в течение 20 час при

85 С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси

200 лл воды и 200,1гл этилацетата и соляной кислотой доводят до рН 1,5. Снимагст этилацетатный слой, перемешивают с водой и раствором едкого кали доводят рН до 8, водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения соляной кислотой рН водного ясгворя до 3,3 экстрягируют этилацетатом этилацетатный слой экстрагируют несколько раз водой для удаления непрореагировавшего бензилпенициллинсульфоксида. Из этилацетатного слоя получают калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспора н о в о й, кислоты путем перемешивания с водой, доведения раствором едкого кали рН до 7, обработки водного слоя активированным углем и удаления воды путем азеотропной отгонки с и-бутанолом. Она кристаллизуется при упаривании бутанольного раствора, Получают 2,7 г (0,005 моля) продукта. В маточнике содержится еще некоторое количество конечного (целевого) продукта.

Строение подтвер>кдается ИК- и ПМРзо спектр ам и.

Пример 3. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

В Зо мл хлорбензола растворяют 2,5 г (0,0075 лоля) сульфоксида бензилпенициллина, 1,7,иоля (0,014 ноля) диметилдихлорсилана и 24 1гл (0,19 моля) диметиланилипа. Смесь нагревают в течение 8 час прн 58 С. Реакци- 4п онную смесь упаривают под вакуумом досуха.

Остаток растворяют в смеси 50 лл воды и

50 мл этилацетата и соляной кислоты доводят рН до 1,5. Снимают этилацетатный слой, перемешивают с водой и доводят раствором едкого кали до рН 8. Водный слой несколько раз промывают этилацетатом. После доведения соляной кислоты рН водного раствора до 3,3 экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой экстрагируют несколько раз водой для удаления непрореагировавшего сульфоксида бензилпенициллина. Из этилацетатного слоя получают калийную соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты путем пе)ремешивания с водой, доведения рН рас- 55 твором едкого кали до 7, обработки водного слоя активированным углем и азеотропной отгонки воды с н-бутанолом.

Отфильтровывают калийную соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кис- 50 лоты. Строение доказано ЯМР-спектром.

Пример 4. Получение бензилового эфира

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Раствор из 4,4 я (0,01 моля) бензилового 55

461509

85, Реакционную смесь упари вают затем под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 50 мл воды и 50 мл этилацетата и соляной кислоты, доводят рН до 1,5. Удаляют этилацетатный слой и далее поступают, как описано в примерах 1 и 2. Получают 130 мг калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 7. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

20 г (0,057 моля) бензилпенициллинсульфоксида, 14 мл (0,116 моля) диметилхлорсилана и 140 мл (1,40 моля) а-николина растворяют в 280 мл 1,2-дихлорэтана и смесь нагревают в течение 24 час при 80 . Образуется смесь диметилхлорсилилового эфира сульфоксида и дисульфоксиддиметилсилилового эфира. Реакционную смесь охлаждают до 0 и перемешивают с водным буферным раствором фосфата рН 7. Затем рН смеси доводят раствором едкого калия до 7,2. Отделяют водный

:слой, подкисляют 4 н. соляной кислотой до рН

1,5 и экстр агируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют водой до рН 7,2.

Воду от водного экстракта удаляют путем азеотропной отгонки с н-бутанолом под вакуумом. Конечный объем оставшегося раствора около 200 лл оставляют стоять до утра при 0 и получают 12,6 г калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорано в о и кислоты. Продукт, по данным ЯМР-спектра, содержит 10 — 20 вес. /о н-бутанола.

Пример 8. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,6 г (0,0072 моля) феноксиметилпенициллипсульфоксида, 1,75 лл (0,014 моля) диметилдихлорсилана и 17,2 мл (0,17 моля) сс-пиколина растворяют в 35 мл 1,2-дихлорэтана и перемешивают в течение часа при комнатной температуре, образуется смесьдиметилхлорсилилового эфира сульфоксида феноксиметилпенициллина и ди- (феноксиметилпенициллинсульфоксид) - диметилсилилового эфира. Смесь нагревают в течение 16 час при

80, охлаждают до 0 и перемешивают с водным буферным фосфатным раствором рН 7.

Затем раствором едкого кали рН смеси доводят до 7,2.

Отделяют водный слой, подкисляют 4н. соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют водой при рН 7,2. Воду из водного экстракта удаляют путем азеотропной дистилляции под вакуумом с н-бутанолом. Конечный объем оставшегося;раствора 25 мл, Оставляют до утра при 0, выпадает калийная соль

7 — феноксиацетамидодезацетоксицефаласпораназой кислоты.

Пример 9. Получение 7-(а-аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

А. Получение калиевой соли 7-(а-бензил5 0

Зо

60 бб о ксикарбамоилфенилацетамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

В 35 мл 1,2-дихлорэтана растворяют 2,6 г (0,0072 моля) сульфоксида 6- (o;-бензилоксикарбамоилфенилацетамида) - пенициллановой кислоты, 1,75 л л (0,014 моля) диметилдихлорсилана и 17,2 мл (0,17 моля) а-пиколина и смесь нагревают 24 часа при 80 С. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в смеси 400 мя воды и 100 мл этилацетата и раствором едкого кали доводят до рН 8, Отделяют водный слой, обрабатывают активированным углем и эистрагируют этилацетатом при рН 1,5. Этилацетатный слой перемешивают с водой при рН

7,2. Воду удаляют из водного экстракта путем азеотропной отгонки с и-бутанолом под вакуумом. Конечный объем составляет 10 мл.

его оставляют при 0 до утра. Выпадает

62 мг калийной соли 7- (o.-бензилоксикарбамоилфенилацетамида) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Б. Получение 7- (n-амннофенилацетамидо)дезацетаксицефалаопорановой кислоты.

Суспензию 2 г 30О/о-ного палладия-карбоната бария (IB качестве катализатора) в

25 мл водного фосфатного буфера (рН 7,5) перемешивают в атмосфере водорода. Через час вносят суспензию 0,5 г калийной соли 7-(ябензилоксикарбамоилфенилацетамидо) - дезацетоксицефалоапорановой кислоты в 20 мл ацетона. Смесь перемешивают 4 часа в атмосфере водорода. Отфильтровывают от катализатора. При тонкослойной хроматографии фильтрата на силикагеле, проявленного в системе бутилацетат (бутанол/уксусная кислота) метанол и вода — 16: 3: 8: 1: 5, на инокулированной Е. коли агаровой пластинке, ооработанной пенициллиназой, обнаруживается одно биологически активное пятно, с точно таким же значением Rf, как у аутентичного образца 7-(а - аминофенилацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, Пример 10. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь из 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 35 мл 1,2-дихлорэтана, 1,75 лл (0,014 моля) диметилдихлорсилана и около 14 мл (0,174 моля) нижеуказанного основания нагревают 24 час при 80 . Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой, подщелачивают раствором едкого кали до рН 7,2, после чего органический слой экстрагируют буферным фосфатным раствором при рН 7,2. Количество калийной соли 7-фенилацетамидодезацетаксицефалоопоранавой кислоты в абъединенных водных слоях определяют прямым микробиологическим анализом, используя Е. коли в качестве тест-микроорганизма.

Оно дано в пересчете на количество исходного вещества и в зависимости от взятого основания.

461509

19

Основание Мол. 0 ,2-Диметиламинопиридпн а-Пиколин

3-Метилизохинолин

2,5-Диметилпиридин

Гексаметилентетрамин

Пример 11. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют опыт из примера 10, но берут

35 мл хлороформа, 5,8 мл (0,0458 моля) трим.тилхлорсилана н 15,6 мл N-метилапилина.

Вь.ход калийной соли 7-фенилацетамидодезапетоксицефалоспорановой кислоты достигает

13 мол. %.

Пример 12. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида бензил пени циллина, 2,5 мл (0,035 моля) пиридина, 4,4 мл (0,035 моля) триметилхлорсилана и 40 мл бензилцианида нагревают 24 часа при 80 С. Выход калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоопорановой кислоты, установленный микробиологическим анализом, достигает 10%.

Пример 13. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 1,05 г (3 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 14 мл ацетонитрила, 6 мл (0,074 моля) пиридина и 0,5 г (2,8 моля) дихлорметилдиметилхлорсилана перемешивают 16 час при

80 С. Смесь выливают ia холодную смесь

75 мл 1М раствора соляной кислоты и 25 мл этилацетата. Отделяют этилацетатный слой и водный слой зкстрагируют дважды 25 мл этила1цетата, Объединенные этилацетатные слои дважды промы вают 25 мл воды.

Калиевую соль 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты полу. чают из этилацетатного раствора перемешиванием с водой и доведением раствором едкого кали до рН 7, обработкой водного слоя активированным углем и удалением воды азеотропной отгонкой с н-бутанолом. Калийная соль выкристаллизовывается после упарки. Выход

130 мг (0,35 ммоля).

Пример 14. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют описанный в примере 13 эксперимент с 0,5 г (3,1 ммоля) метилпропилхлорсилана вместо дихлорметилдиметилхлорсилана. Выход калийной соли 7-фенилацет амидодезацетоксицефалоспорановой кислоты

140 мг (0,38 ммоля) .

Пример 15. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Повторяют описанный в примере 13 эксперимент с 0,6 мл (2,9 ммоля) дифенилди10

Зо

60 ".opc.:ë0ll" вместо дихлорметилдиметилхлорсилана. Получают калийной соли 7-фенилацетамидодезацетокснцефалоспорановой кис-:îòû 120 мг (0,32 ммоля) .

Пример 6. Получение калиевой соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 90 г (0,257 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 210 мл (1,66 ноля) триметилхлорсилана, 900 мл (9 молей) и-николина и 900 мл хлороформа нагревают 20 час при

83 . Реакционную смесь охлаждают и перемешивают с водой. Смесь подщелачивают раствором едкого кали до рН 7,5. Количество полученной калийной соли фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты достигает 55 мол. %. Определение проводят микробиологическим путем, используя в качестве тест-микроорганизма Е. коли. Отделяют водный слой, подкнсляют 4 н. соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат замещают н. пропанолом (925 мл) и пропанольный раствор охлаждают до 0 . При добавлении 3,5 мл воды и

100 мл, 1,25 М раствора калийной соли

2-этилкапроновой кислоты в бутилацетате получают осадок калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Выход 57 г (0,15 моля), он состоит из 78 р калийной соли Лз-7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты и около 12% калийной соли Л -7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. В маточнике содержится дополнительное количество п роизводных дезацетоксицефалоспорановой кислоты. После выделения соединения Л, Л-" можно перевести в Лз известными способами.

Пример 17. Получение калийной соли

7 - феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. ,В 13 мл хлороформа растворяют 1,3 г (0,036 моля) сульфокснда феноксиметилпенициллина, 1,4 мл (0,011 люля) диметнлдихлорсилана и 13 мл (0,13 моля) и-николина и смесь нагревают 24 часа при 80 . Реакционную смесь охлаждают и смешивают с водным буферным фосфатным раствором рН 7.

Затем раствором едкого кали подщелачивают до рН 7,2. Отделяют водный слой, подкисляют раствором соляной кислоты до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Его вытесняют

16 мл и-пропанола. В охлажденный раствор приливают 4 мл 1,25 М раствора-2-этилкапроната калия в бутилацетате. Оставляют до утра при 0, выпадает 0,62 г (0,0016 моля) калийной соли 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Строение подтверждается данными ИК- и ПМР-спектров.

Пример 18. Получение калийной соли

7 - фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,5 г (0,0071 моля) сульфоксида бензилпенициллина, 35 ил растворителя из

461509

12 приведенных ниже, 14 мл (0,172 моля) пиридина и 1,75 мл (0,014 моля) днметилдихлорсилана нагревают 8 час при 80 . После этого реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой. Подщелачивают раствором едкого кали до рН 7,2, после чего органический слой экстрагируют буферным фосфатным рН 7,2.

Количество калийной соли 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты в объединенных водных слоях определяют микробиологически, используя в качестве тест-микроорганизма Е. коли. Ниже это количество приведено в пересчете на исходное вещество и в соответствии с использованным растворителем.

Растворител ь Выход, О/О

1,2-Дихлорэтан 20 — 22

Бензилцианид 20 — 22

Диметилформамид 16

Лцетонитрил, диоксан, нитробензол 13 — 16

Пиридин, анизол, бензол 13 — 16

Пример 19. Получение 7-(2-этоксинафтамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 2,6 г сульфоксида 2-этоксинафтилпенициллина, 20 мл хлороформа, 20 мл (200 ммоля) а-пиколина и 4,8 мл (36 ммолей) триметилхлорсилана нагревают в течение

16 час при температуре кипения (с обратным холодильником) . Затем реакционную смесь выливают в холодную (охлажденную) смесь из 50 мл воды н 30 мл хлороформа, подкисляют соляной кислотой (разбавленной) до рН 1,5. Водный слой экстрагируют 60 мл хлороформа, объединенные хлороформные экстракты промывают водой и упаривают досуха. Остаток (1,4 г) анализируют ЯМР-спектрометрией, используя в качестве внутреннего стандарта 2,6-дихлорацетофенон. Он содержит 21 /О непрореагировавшего сульфоксида, 450/, целевого 7- (2-этоксинафтамидо) -дез ацетоксицефалоспорановой кислоты и 80/О соответствующего Л -производного.

Пример 20. Получение 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь 5,2 г (10 ммолей) сахаримида бензилпенициллина-сульфоксида 40 мл хлороформа, 10 мл (102 ммоля) и-николина и

1,1 мл (10 ммолей) диметилдихлорсилана нагревают в течение 16 час при 80, после чего приливают 60 мл хлороформа и 100 мл воды.

Разбавленной соляной кислотой доводят рН до 1 5, отделяют органический слой, промывают водой и упаривают досуха. Полученный остаток обрабатывают 60 мл тетрагндрофурана, после чего приливают раствор 4 г бикарбоната натрия в 60 мл воды с целью отщепления сахаримидной группы. После

2-час перемешивания смеси в атмосфере азота приливают 100 мл воды. Тетрагидрофуран отгоняют. Оставшийся раствор доводят до рН 7 и промывают этилацетатол. Присутствие (содержание) 7-фенилацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты в растворе определяют при помощи биоавтограммы.

5 Используемый в качестве исходного сахаримид сульфоксида бензилпенициллина получают следующим образом.

Растворяют 17,6 г (50 ммолей) сульфоксида бензилпенициллина в 750 мл дихлорме10 тана и 5 г (50 ммолей) триэтиламина. Раствор охлаждают до 3 и вносят 10,1 г (50 лгмолей) у-сахаринхлорида. Смесь перемешивают 30 лгин, оставляют до утра в холодильнике, после чего раствор дважды промы15 вают 350 мл холодной воды, 500 мл фосфатного буфера рН 7, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40 досуха, По данным ЯМР-анализа, остаток представляет собой сахаримид сульфоксида бен20 зилпенициллина с выходом 33,7 г.

Предмет изобретения

1. Способ получения замещенных в положении 7 производных алино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты общей формулы

К, гЬ|

N- сн- сН сн, ! с я сн-сн, 0 ф ф с

1 сок

60

R N в которой Б65 к представляет собой

Пример 21. Получение 7-феноксиацетамидодезацетоксицефалоспорановой кислоты (феноксиметилдезацетоксицефалоспорамина).

Смесь 36,6 г (0,1 моля) феноксиметилпенициллинсульфоксида, 360 мл (3,6 моля) а-николина и 81 мл (0,64 моля) триметилхлорсилана в 360 мл хлороформа перемешивают в течение часа при комнатной темпераз0 туре. Образуется триметилсилиловый эфир феноксиметилпенициллинсульфоксида. Смесь нагревают в течение 24 час при 80, выливают в воду и подщелачивают раствором едкого натра до рН 7,9.

Водный слой промывают 500 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем и после фильтрации в присутствии 250 мл этилацетата доводят рН до 1,5. Водный слой экстрагируют (один раз) 250 мл этилацетата, 40 этилацетатный слой промывают 500 мл воды и упаривают досуха. Остаток растирают с этилацетатом и получают 8,31 г (250/О от теоретического) феноксиметилдезацетоксицефалоспорина.

461509

У .- Y3

Y x

1

Я.,,, & СН3

11! — СН вЂ” СН С сн, — N CHC0R

0 или

Составитель С. Полякова

Техред О. Гуменюк

Корректор И. Симкина

Редактор H. Д>карагетти

Заказ 235,>461 Изд. № 918 Тира>к 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» фенилацетамидо-, R - ампнофс>п..lацст.-.м1;доили 2-этоксинафтамидогру;шу, 11лп Р и К совместно со связанным с ними атомо..i азота представляют сукцинимидо, фта.-пмидо, зк" азолидинил или имидазолинилгруппу;

R: — группа — ОЕз, где Кз — водород, ион щелочного или щелочноземельного мета 7ла, или низший алкил, бензил или бензгидрил, или Кз — сахаримидогруппа. путем внутримолекулярной перегруппировки сульфоксида пенициллина при температуре до 160 с последующим выделением продуктов известными способами, отличаюи!ийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения вы: ода продуктов, сульфоксид пс"ициллипа общей формулы в которой К1 — Кз имеют указанные значепня, В1

Х вЂ” представляет сс- (бензилоксиR,, карба 10!I;I) - фенилацетамидогp)>п11у, подвергают перегруппировке в безводных условиях в присутствии по крайней мере

5л,олей вторичного или третичного алифатического, циклоалифатического, ароматического или гетероциклического амина на 1 ноль производного сульфоксида пенициллановой кислоты и кремнийгалоидного соединечия общей формулы, 10 в которой Yl — Уз каждый представляет галоид или алкил, содержащий 1 — 4 углеродных атома, фенил пли фенилалкил, содержа20 щий 1 — 2 углеродных атома в алкиле, причем не более чем два из Yl — Уз означают галоид, а Х вЂ” атом галоида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

25 в качестве кремнийгалоидного соединения используют диметилди-, триметил-, дпхлорметилдиметил-, метили ропилди- и дифенилдихлорсилан.