Способ получения водорастворимых производных цефалоспорина

Авторы патента:

C07D501/22 - с радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода в положении 3

C07D501/04 - из соединений, уже содержащих кольцо или конденсированную циклическую систему, например дегидрированием кольца, введением, удалением или модификацией заместителей

A61K31/545 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

О П И С А Н И Й < i4666 >

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патентавЂ” (22) Заявлено 21.07.72 (21) 1813890/23-4 (32) Приоритет 28.07.71 (31) 166979 (33) США

Опубликовано 05.04.75. Бюллетень М 13

Дата опубликования описания 24.11.75 (51) М. Кл. С 07d 99/24

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений н открытий (53) УДК 547.86.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрик Дирч (ФРГ) и Октавиан Рауль Коги (США) Иностранная фирма

«Е. Р. Сквибб энд Санз Инк«» (CLUA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИ НА

1 2

«С

Z СН вЂ” СО вЂ” 3Н ! о .т--сн, ОО...„1 СООМ

l где с означает

f или сн-со-ннвЂ”

I нн, с н - сн, СООН

Изобретение относится к способу получения водорастворимых производных цефалоспорина, в частности водорастворимых карбоксипроизводных цефрадина и цефалексина, используемых в качестве антибиотиков.

Основанный на известной реакции взаимодействия производных амина с карбонатами щелочных металлов, предлагаемый способ получения водорастворимых производных цефалоспорина общей формулы

М вЂ” натрий или калий, или их гидратов, заключается в том, что соединение общей формулы где у имеет указанные выше значения, обрабатывают карбонатом калия или натрия в водной среде, предпочтительно при использовании эквимолярных количеств реагентов. Применение большого избытка карбоната приводит к загрязнению целевого продукта бикарбонатом щелочного металла. Целевые продукты выделяют известными приемами. Образование N-карбоксипроизводных подтверждено данными элвктрофореза.

Для очистки получаемых N-карбоксипроизводных применяют низшие кетоны, например ацетон и метилэтилкетон, и простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан.

Для удаления небольших количеств бикарбонатов щелочных металлов можно использовать низшие спирты, например метанол и этанол.

Реакцию обычно проводят при 0 вЂ” 50 С, предпочтительно при комнатной температуре.

Пример 1. Получение двунатриевого производного М-карбоксицефрадина.

К суспензии 3,67 г (10 ллоль) моногидрата цефраднна в 10 лл воды добавляют 1,06 г (10 ллоль) карбоната натрия, образовавшийся прозрачный раствор тщательно фильтруют и при комнатной температуре и перемешивании постепенно добавляют ацетон. Самопроизвольная кристаллизация наступает после добавления -25 мл ацетона. Постепенно добавляют еще 25 мл ацетона, перемешивают суспензию 15 мин, фильтруют, плотную массу на фильтре промывают 10 мл 80%-ного водного раствора ацетона и 10 мл чистого ацетона, сушат 2 час в вакууме при комнатной температуре и получают 2,51 г (45 мол.%) твердого белого вещества.

Продукт содержит незначительное количество карбоната натрия (диффракция рентгеновских лучей, ИК-спектр).

Вычислено, %: С 38,59; H 4,18; N 7,55;

Na 11,81; S 5,76; Н20 8,4.

Найдено, %: С 38,19; Н 3,31; N 7,60;

Na 11,57; S 5,69; Н О 8,4.

Пример 2. Получение двунатриевого производного N-карбоксицефалексина.

К суспензии 1,82 г (5 ммоль) моногидрата це1фалексина в 5 мл воды при комнатной температуре добавляют 0,53 г (5 ммоль) карбоната натрия, к образовавшемуся прозрачному раствору приливают метанол (-30 мл) до достижения постоянной степени помутнения, нерастворимые вещества удаляют центрифугированием, удаляют метанол в вакууме при комнатной температуре и разбавляют остаток ацетоном при перемешивании и комнатной температуре. Мелкие иголочки начинают выделяться после введения вЂ” 10 мл ацетона.

Постепенно добавляют еще 40 мл ацетона, полученную суспензию перемешивают 0,5 час, продукт отфильтровывают, промывают 10 мл

951/о-ного водного раствора ацетона и высушивают на воздухе.

Получают 1,40 г (55 мол.%) белого порошка, содержащего 5 моль кристаллизационной воды.

Продукт не содержит бикарбоната натрия (диффракция рентгеновских лучей).

Вычислено, %: С 38,86; Н 4,80; N 8,00;

Ха 8,75; S 6,10; Н20 7,1.

Найдено, %: С 38,83; Н 3,55; N 8,29;

Na 8,36; S 5,96; Н20 18,9.

Предмет изобретения

1. Способ получения водорастворимых производных цефалоспорина общей формулы

Z СН-Со-1Н

NH О !