Способ получения дигидрата 7( - -амино-1,4,-циклогексадиен- 1 -ил ацетамид)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты

 

ОПИС

ИЗОБРЕТЕН ИЯ п) 465793

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29.05.73 (21) 1926947/23-4 (51) М. Кл. С Oid 99/24 (32) Приоритет 01.06.72 (31) 258767 (33) США

Опубликовано 30.03.75, Бюллетень № 12

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.86.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 27.11.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фредрик Дюрш (ФРГ) и Теодор Майкл Севарга (США) Иностранная фирма

«Е. P. Сквиб энд Санз Инк» (CIlIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРАТА

7-(D-и-АМИ НО 1,4-ЦИКЛОГЕКСАДИ ЕН-1-ИЛ)АЦЕТАМИД ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения нового производного цефалоспори на, обладающего ценными физико-химическими и фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции перевода соли в основание предлагаемым способом получают новое производное цефалоспорина — дигидрат 7-(D-а-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил)-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты, обладающее лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги, например цефрадин.

Изобретение относится к дигидрату цефрадина — более стойкой форме 7- (О-а-амино1,4-циклогексадиен-1-ил) -ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Предлагаемый способ заключается в осторожной нейтр ализации раствор а соли обычного 7- (D-а-амино-1,4 - циклогексадиен-1-ил)— ацетамид дезацетоксицефалоспора новой кислоты при 0 — 25, лучше 15 — 25 С.

Соль 7-(D-n-амино-1,4-циклогексадиен - 1ил) -ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты может быть в виде соли присоединения кислоты, например хлоргидрата, сульфата, фосфата, цитрата, тартрата, ацетата и т. п., или основной соли карбоновой кислоты, например натриевой, калиевой, аммониевой; триэтиламиновой, в присутствии или в отсутствии растворимого карбоната, например кар5 боната натрия или бикарбоната аммония.

Кислые соли можно .нейтрализовать осторожным добавлением основания, например едкого патра, едкого кали и т. п., а щелочные соли добавлением кислоты, например соляной, 10 серной, фосфорной и т. п. При выборе соли и добавляемых кислот или щелочей можно применять их комбинации с тем, чтобы получать более растворимую в воде соль.

Для увеличения выхода целевого продукта

15 лучше проводить обработку в присутствии затравочных кристаллов дигидрата.

Дигидрат представляет собой кристаллическое вещество с рентгеновской дифра кцией, полностью отличающейся от диффракции

20 цефрадина. Новые кристаллы дигидрата цефрадина имеют следующие рентгеновские дифракционные свойства при источнике меди

К а-радиации.

25 Облучение рентгеновскими лучами на меди

К,приведено в таблице.

465793

Интенсивность

2Э

2iI

Интенсивность

Слабая

Очень слабая

Слабая

Слабая

Сильная

Слабая

Средняя

Слабая

Слабая

Очень слабая

Слабая

Средняя

Сильная

Очень слабая

Средняя

Слабая

Сильная

Слабая

Очень слабая

То же

2,29

2,49

2,62

2,67

2,92

3,07

3,19

3,65

3,78

3,93

4,43

5,07

5,60

6,0

6,2

8,6

II,5

2,46

2,56

2,64

2,79

2,95

3,41

3,57

3,74

3,85

4,23

4,57

5,20

5,80

6,2

7,0

10,4

Средняя

Очень сильная

Слабая

Очень слабая

Слабая

Очень слабая

Средняя

То же

Слабая

Слабая

Кроме того, кристаллы дигидрата цефрадина обычно бывают призматической формы с насыпным весом до 0,7 г/мл. Обычный цефрадин бывает в виде стержневых кристаллов с насыпным весом ниже 0,4 г/мл.

Далее дитидрат цефрадина отличается от обычного цефрадина;по его поведению после удаления воды вакуумной сушкой при повышенной температуре.

Рентгеновская дифракция обычного цефрадина не меняется при сушке, а высушенное вещество снова поглощает воду при действии атмосферной влаги с восстановлением первоначального продукта. В отличие от этого рентгеновская дифракция дигидрата цефрадина заметно не меняется во время суш ки.

Пример. Получение дигидрата цефрадина.

1,3 кг цефрадина взмучивают в воде (20 л) при 20 С и при сильном перемешивании добавляют 1,0 кг твердого безводного карбоната натрия за один прием. Через несколько минут образовывается раствор. Этот раствор фильтруют через осветительную прокладку и фильтрат охлаждают до 15 — 20 С. В течение около 2 час добавляют при перемешивании около 0,6 л концентрированной соляной кислоты,;при этом обычно добавляют небольшие количества затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление кислоты прекращают как только становится заметным рост кристаллов, перемешивание продолжают еще в течение 1 час. После этого начинают добавление IKHcJIQTbI и продолжают медленно до тех пор, пока рН смеси не снизится до около

6,0 5,5. Всего добавляют около 1,4 л кислоты. Взвесь кристаллов перемешивают еще

1 час при 15 — 25 С. Кристаллы отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 3 л холодной воды, затем, 10 л 80%-ного ацетона.

Осадок сушат при комнатной температуре в ки пящем слое до исчезновения разницы температуры в слое. Получают чистый дигидрат цефрадина (2,18 кг, или 70 мол. %).

2,23 г цефрадина растворяют в 80 мл воды с добавлением 4,4 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор загружают в

4 резервуар кристаллизатора. В другой питатель загружают водный раствор едкого натрия (20 вес. % ) . Кристаллизатор загружают

50 мл воды и устанавливают автоматический контроль для подачи едкого натрия для сохранения рН 5,5: Воду в кристаллизаторе охлаждают до 5 С и добавляют кислый раствор цефр адина со скоростью около

0,5 мл/мин, С короткими интервалами добавляют затравочные кристаллы цефрадина до заметного роста кристаллов. Часть кристаллизующейся смеси можно, периодически подавать через скоростной шестеренчатый насос в циркуляционную петлю для обеспечения измельчения кристаллов с целью образования новых кристаллизационных центров. Во .время кристаллизации поддерживают температуру около 5 С. Взвесь кристаллов перемешивают около 30 мин по окончании добавления и кристаллы выделяют фильтрованием, Осадок на фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл 80 /в-ного ацетона. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают чистый дигидрат цефрадина, идентичный во всех отношениях со стандартным образцомм.

3,25 т цефрадина взмучивают в воде (100 мл) и медленно добавляют 7,8 мл триэтиламина до,получения прозрачного раствора.

Раствор фильтруют и загружают в питатель кристаллизатора. Во второй питатель загружают концентрированную соляную кислоту и его соединяют с кристаллизатором через вентиль, регулируемый рН-метром. В кристаллизатор загружают насыщенный раствор цефрадина при рН 5; маточную жидкость от первых кристаллизаций можно использовать в количестве 100 мл. В кристаллизаторе поддерживают температуру около 10 С, регулятор рН устанавливают на 5,0. Затем в кристаллизатор подают триэтиламиновый раствор со скоростью 0,5 — 1,0 мл в минуту. Наконец подают мелкораздробленные -кристаллы затравки дигидрата цефрадина и смесь перемешивают во время всего процесса кристаллизации. Перемешивание ведут еще 30 мин после окончания добавки кристаллов. Кристаллы отделяют на фильтре и промывают

25 мл воды и 100 мл 80%-ного ацетона. После сушки получают чистый дигидрат цефрадина (20,8 г, или 81 мол. /в), идентичный во всех отношениях со стандартным образцом.

4,25 г сырьевого цефрадина растворяют в

100 мл воды и .быстро добавляют 4,7 мл соляной кислоты. Раствор при рН 2,0 быстро фильтруют и фильтрат подают в кристаллизатор. Температуру снижают до +5 С и раствор быстро перемешивают. По каплям добавляют водный раствор едкого патра (20 вес. %), одновременно добавляют небольшие количества тонкоизмельченных затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление едкого натра прекращают после того, как рН достигает 2,5 и становится заметным рост затравочных кристаллов, Температуру

465793

Предмет изобретения

Составитель E. Зинченко

Техред E. Подурушина

Корректор E. Хмелева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2555/15 Изд. № 1302 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 смеси поднимают до 20 С. Добавляют едкого натра до рН 5,6 (достигается через 3 час кристаллизационного времени), всего прошло

11,0 .мл. Суспензию перемешивают еще 1 час и кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл

80 /о-ного ацетона, после чего сушат в кипящем слое 15 мин при комнатной температуре.

Получают чистый дигидрат цефрадина (23,2 r, или 88 мол. %), идентичный во всех отношениях стандартному образцу.

1. Способ получения дигидрата 7-(D-к-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил) -ацетамид дезаце6 токсицефалоспорановой кислоты, о тл и ч а ющийся, тем что нейтрализуют кислую соль или основную соль 7- (D-а-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил) -ацетамид дезацетоксицефало5 спорановой кислоты в присутствии воды при

0 — 25 С, 2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что кислую соль нейтрализуют едким натром.

3. С пособ по п. 1, отличающийся тем, 10 что основную соль нейтрализуют соляной кислотой.

4. С пособ по п. 1, отличающийся тем, что нейтрализацию водного раствора основной соли 7-(D-а-амино-1,4-циклогексадиен-115 ил)-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты ведут в присутствии растворимого карбоната.