Способ получения производных хинолина,их солей или их изомеров
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистимеских
Республик (11) 5 35034 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено14,11.74 (21) 2073205/04 (23) Приоритет — (32) 16.11,73 (31) Р 2357253.4 (33) ФРГ (43) Опубликовано05,11.76.Бюллетень № 41 (45) Дата опубликования описания 10.04.77 (51) М. Кл.
С 07 3 221/06//
А 61 К 31/47
Государственный комитет
Соввта 1иинистров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547.831. ,7.07 (088.8) Иностранцы
Герхарт Грисс, Рудольф Хурнауз, Вольфганг Грель, Роберт Саутер и Рихард Рейхль (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Д-р Карл Томе ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ИЗОМЕРОВ
Xl .2
Изобретение относится к способу получения производных хинолина общей формулы где А - группаобшей формулы-CH — NR
R — водород или С. С -алкил, R — водород или галоген, окси- или карбоксигруппа, неразветвленный или развет-д вленный С -Св-алкил; С -С -циклоалкил, C Ñ -алкоксил, который может быть замещен на фенил или С -Си-.карбалкоксил, С -С -карбалкоксил, оксиметил, фенил, фенокси-, аминогруппа, остаток пирролидина или мор- 2р фолина;
Яв-К вЂ” одинаковые или разные, водород илй галоген, метил, окси-, метокси-, циано-, амино-, нитрогруппа, трифгорметил, карбоксигруппа, ацетил, С -С -карбалкоксил или 25 два радикала из R>, R< или R< вместе образуют метилендиоксигруппу;
Я6 - водород, неразветвленный или ра ветвленный С„-С -алкил, который может быть замешен на окси-, метокси-, карбокси-, циано-, диметиламинокарбонил, морфолинокарбонил или С -С -карбалкоксил, незамешеныый или замешенный на метоксигруппу неразветвленный или разветвленный алифатический С -С -ацил, незамешенный или за12 мешенный на галоген бензоил, С -С -карбалZ 7 коксил, С-,С -карбциклоалкоксил, незамешенный или замешенный на метил бензил, замешенный на метил или галогенфенилсульфонил, C>- C< -алкенил, фенил,трифгорацетил, амидиновый остаток, амидо-, тиоаминогруппа, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил или или метилсульфонил;
Х1 и Х - водород или вместе означают двойную связь, их солей или их изомеров, которые обладают биологической активностью.
Основанный на известной реакции конденсации ароматических О-аминокарбонильных соединений скарбонильными соединениями, предлагаемый способ получения соединений форму838034
+2
R -З
R 6
l лы (i) заключается в том, что соединения обшей формулы где К и R — имеют вышеуказанные 0
1 значения;
В и g — низший С -С -алкоксил
4 или
В и Q вместе — кислород и
У1 и У - водород, или 15
 — низший С„-С, -алкоксил, Q и У вместе-двойная связь и У во+ дород, или ц и У вместе - двойная связь и
У1 — водород, обрабатывают соединением общей формулы 3
Z а. (Ш) МН2
+5 где R -R — как указано выше;
30 — цианогруппа или группа общей фОрмулы R -CO», в которой К. имеет значения указанные выше для В, и моноили дизамешенная аминогруппа, при водоотшепляюших условиях с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, 35 в виде соли или отдельных изомеров.
Процесс обычно ведут Ь растворителе, таком, как вода, бензол или толуол, в присутствии водоотшепляюших средств, таких, как
40 раствор едкого натра, соляная, серная или фосфорная кислота, хлорокись фосфора, полифосфорная или толуолсульфоновая кислота, при 0 — 200оС
Кроме того, процесс можно проводить с постоянной азеотропной отгонкой образующейся воды из реакционной смеси.
При использовании соединений формулы П и которых Re — неорганический ацил, реакцию проводят в присутствии кислого агента конденсации в безводном растворителе.
Если в соединении формулы III Я. -гид
PoKcHJI реакцию проьюдят в присутствии оксигалогенида фосфора и получают изомерную 55 смесь соединений формулы 1, где К вЂ” галоген.
При применении полифосфорной кислоты
Получают изомерную смесь соединений формулы 1, где R> - гидроксил. 60
Полученную изомерную смесь, содержащую соединения обшей формулы разделяют путем хроматографии оснований, экстракции или фракционной кристаллизации оснований или солей.
Синтезированные соединения формулы I в которых по меньшей мере один из радикалов R -R — реакционноспособный атом
1 6 водорода, путем алкилирования, ацилирования и/или винилирования можно переводить. в соответствующие производные.
Из соединений формулы I, где R — алкил 6 или аралкил, путем взаимодействия с эфиром хлормуравьиной кислоты в растворителе, например метиленхлориде, хлороформе, этиленхлориде или тетрахлорэтилене, при
0 — 120ОС можно получить соединения фор мулы I, в которых К вЂ” алкоксикарбонил„ циклоалкоксикарбонил или фенилоксикарбонил, При восстановлении соединений формулы
I, где R -ацил и/или R -карбоксигруппа, комплексйыми гидридами металлов, например алюмогидридом лития в растворителе, например эфире, смесь эфир-диоксан или тетрагидрофуране (ТГФ), при 0 — 70 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, получают соединения формулы I, где
R -алкил и/или R — оксиметил.
При окислении соединений формулы I, где R — ацил или карбалкоксил, например, перекисью водорода или пербензойной кислотой получают соответствующие 6- Н-окиси.
Из 6-й -Окясей формулы I, где Ц не водород и R — метил, можно получить соединения формулы 1, где R — оксиметип, проводя реакцию предпочтительно в растворителе, таком, как бензол, диоксан или ТГФ, в присутствии реакиионноспособного производного кислоты, такого, как ангидрид уксусной кислоты, ацетилхлорид, ангидрид пропионовой кислоты или эфир хлормуравьиной кислоты, при 0 — 100ОС
535034
Для ацилирования обычно используют ангидриды, галогениды кислот или соответствующие кислоты и проводят его в присутствии обезвоживающего средства, такого, как тионилхлорид или N, Н вЂ” дициклогексилкарI бодиимид, предпочтительно в растворителе, таком, как вода, этанол, бензол, диоксан, хлороформ или диметилформамид, в случае необходимости в присутствии основания, такого, как триэтиламин, пиридин или карбонат }Q натрия, при Π— 1 ООоС.
Из соединений формулы I или их изомерных смесей, которые могут быть разделены на отдельные изомеры, можно получить их соли с неорганическими или органическими }5 кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная или малеиновая.
Соединения формулы П могут быть пс лучены конденсацией по Дикману этилового эфира N -замешенной-4- (2-этоксик ар бонилэтил)-аминомасляной кислоты в присутствии трет — бутилата калия с последующим омылением и декарбоксилированием полученных промежуточных продуктов в присутствии кислот, Производные Й вЂ ацилгексагидроазепинона-(4) получают при ацилировании гексагидроазепинона-(4).
ЗО
4-Алкоксиазепины формулы 1} получают при взаимодействии соответствующего азепинона-(4) с эфиром орток:уравьиной кислоты с последующим отшеплением спирта от образующегося 4,4-диалкоксигзепина, Пример 1, Дигидрохлориды 1, 2, 4, 5,-тетрагидро-l 1-метил — ÇH— - азепино- (4
5- Ъ1-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-11-метил-1 Н-азечино- (4, 3-Ъ ) -хинолина.
222 г (1,48 моль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) в 2,8 л 2 н, соляной кислоты и 200 г (1,48 моль) 2 — аминоацетофенона в течение 72 час нагревают до кипения, охлаждают, подшелачивают концентрированным раствором едкого патра, экстра- 4 гируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 312 r (100%) смеси (4,5-}},}и (4,3-Ь)-изомеров (4:6). Смесь изомеров растворяют в 300 мл метанола и хроматог- р> рафируют в тонком слое на колонне с силикагелем (Й 10 см; }т. 160 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом, из однородных фракций отгоняют метанол и получают 95 r (ЗОЬ) (4,5-ф)-изомера, Я т,пл, 103ос, и 104 г (33%) (4,3- Ъ)—
-изомера, т.пл. 1 23оС.
Полученные основания растворяют в го— рячем изопропаноле, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты, охлаждают и @} а;
6 выделяют дигидрохлорид (4, 5 — Ь) -изомера, выход 90%, т.пл. 296оС (разл.), и дигидрохлорид (4, 3 — b) -изомера, выход 96%, т,пл. 284 С (разл.).
Пример ы 2-9. Аналогично примеру
1 получают дигидрохлориды 11-R-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5 — Ь)- -хинолина и 11-R-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н вЂ” азепино— (4,3- }) — хинолина, используя гидрохлорид гексагидроазепинона- (4) и соответствующие кетоны или альдегиды. Свойства полученных изомеров приведен} в табл. 1.
Пример 10. 1,2,4,5-Тетрагидро-ЗН-1 1-азепино — (4, 5- Ъ)-хинолинкарбоновая кислота и 2, 3, 4, 5 — тетрагидро — 1 Н- 1 1-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолинкарбоновая кислота.
5 г (33,5 ммоль } гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 4,9 г (33,5 моль) изатина в 27 мл 10 н. едкого натра и 27 мл этанола нагревают 16 час до кипения, ох— лаждают, нейтрализуют соляной кислотой, упаривают досуха, экстрагируют остаток этанолом при нагревании, хроматографируют на колонне с силикагелем элюируя метанолом, и получают (4,5- $) изомер, выход 6%, т,пл, 233 С (разл.), и (4,3- g) -изомер, выход 1 0%, т,пл. 269оС (разл. ) .
Пример ll, 11-Хлор-2, 3,4,5 — тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ъ ) -хи нолин.
48 г (О, 35 моль) антраниловой кислоты и 52,4 г (0,35 моль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) нагревают с избытком хлорокиси фосфора, охлаждают, разлагают ледяной водой, экстрагируют хлороформом, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем, э поируя этанолом.
Выход 4%, т,пл. 1 27оС.
Пример 12. Дигидрохлориды 3-бензил-l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3Н-азепино- (4, 5- $ ) -хинолина и 2-бензил — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” азепино- (4, 3л — Q) -хи полина.
1 1 r (54 ммоль) 1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворяют в 100 мл толуола, добавляют 18,6 r (108 ммоль) толуолсульфоновой кислоты и 7,3 г (54 ммоль)
2-аминоацетофенона, нагревают 6 час до кипения с постепенной азеотропной отгонкой воды, охлаждатот, отсасывают осадок, растворяют его в 2 н, едком натре и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом натрия и отгонки хлороформа получают
15 г (92%) смеси (4,5-(})- и (4,3— b)-изомеров (4:6) в виде масла, которое р ас творяют в 2 О мл этил ацетат а, хром атографируют в тонком слое на колонне с силикагелем (d 3,5 см; П 120 см; размер зерен 0,05-2 мм) 538034 !
1 я
О Л Л О ж сО СО К
Г- 1О СО > U3 Ж СО СО о! iU (4 c»! cU cU Я сО о
° Я
g, &
Ц о
М
Ф
CD O e а O e l0 В
"Ф (О (O СО CD Л л о! cu cu я о! о! о:5
< а
И
&»
<о й( о
Х
DI
Ф
Ц
Ж
1» и ъ о ц о Д
Q и O о !. "м и а ж о о о о 1. а m &
Ш 0) L Ж ® о и
>, о
Ю (9 X z .": э! Щ а а о э 1 о о а Э 1-1»» 1 Е. (<Ц а Л о Щ ж 1 Щ !» tf о Ц о а й1 Е(х о &» Э М фф и и о и Ц Ж М Ж D о о -Э -В. ® о о и а И Ж о о д ж о о ° »»»»» л I 1 Ж &» о Ж Ю а & Ф 1О & 1 ъ и .9 о о cU cU ж о Ж Э о и Q> Ж Ж и о о м Ж (D Э & f» И о Ю Ф И И 3 ДДД Я Я 1-",лдро .; рлд Г!. -. =3— -изэмс1 а f, 1. i, паз. . 1 ! I 6:, 1 % Для хроматографии нспэльзуют ацетон. 9f_#_ Для хроматографии берут этилацетат. Смесь изомеров без хроматографическэгэ разделения пер вэдят в диг1ш,0:;лэр11иь;. Дигидрохлорид (4,3- b) -изомера экстрагируют в аппарате Сокспета, пэпуч. 1 в остатке нерастворившийся (4,5- $) -изэмер. зэвании HL — Втэр-Оутил1 ексаГид/ o— Масло эпюируют этилацетатэм эт эднородных фракций отгоняют раствэритель и получают 4 r (24,5%) (4,5- й) -изэмера, т.пл. 110 С, и 6 г (36,8%} (4,3- и) изэмера, т. пл. 1 26 С. Дпя получения дигидрохпоридов расгворяют основания в изопропаноле при нагревании и смешивают с изопропанопьным раствором соляной кислоты. Выход дигидрохлорида (4,5- ) -изомера 90-95%, r.ï71.255oÑ %ЗИЕЕВ Получена DL -изэмерная смесь при испопь азепинона-(4) . Пример 2 1. Дигидрохлорид 1,2,4,5 — тетрагидро-5, 1 1-диметил-3Н-азепино— — (4, 5- 31-азепина. Используя гидрохлорид 3-метилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминоацетэфенон, 50 аналогично примеру 1 попучалэт с выходом 36% целевой дигидрохлорид, т.пп. 250оС (разл. ), Пример 22. Дигидрохлорид 3-бензил-1, 2,4.,5-тетрагидро-3Н-азепино- (4, 5- N -Ь1 -хинолина и 2-бензил-2,3,4,5-тетрагидро-l Н-азепино- (4, 3-Ь ) -хинопин. 15 г (124 ммоль) 2-аминобензальдегида и 29,8 r (124 ммоль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) растворя- 69 (пазп } Выч. од дпг,". .две! ; .„" л - ., — д — изомера Л U- 3Ь%, т.п"!, = . !-, (,.iа;/. i. i /1 П р II м е р ы J 3-: О.; 1лдг э;;л р1,;д,. .1,2,4, э-тетрагидро-3-!I - .. -;;=.". ".—. I--азепичо-14,5- ц -хинолина и „э,4..э-т т/ / рггидро-2-Р, -1 1-мети;,;- . .— зеп--;.,=Ià-,, 3)) хинопина пэ.1у/1ают из Г11доохлиида г- I (1 1-Й -ГексаГидроазеп ин011л — 4 ) i 2-см11. -,-,— аце 1 ояецона аначо1,„":, и, р1; /;- 1; Свойства синтезировань1-..:; соед11;-.е1шй приведеи" в табл, 2. IoT B 360 мл метанэ дэоавпяют 2 5 Г 11 4 ммоль) раствора едкого 1латра и в темноте размешивают 24 час rp;I комы-;-ной температуре. После отгонки;eraiion=-. растворяют остаток в хлороформе, фильтру ют, упаривают, перекристаллизовывают из изопропанола и этанола получают (4,3- Ь)— -изомер, выход 21%, т.пл. 1 3 оС. При обработке маточного раствора изопропанольным раствором соляной кислоты и поспедуюшей перекристаллизации из этанола получают дигидрохпорид (4,5-53 -1лзомера, выход 10%, т.пп. 252оС (разл.), Пример 23, Дигидрохпориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-3-(4-метипбензип) — 3Н-азе535034 пино — (4,5- b)-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-2- (4-метил бензил)-1 Н-азепино- (4, 3— Ь)-хинолина, Из гидрохлорида 1-(4-метилбензил)-гексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензальдегида, как в примере 22, в смеси метанол-вода (1:1) получают смесь изомеров, которую обрабатывают в изопропаноле изопропанольным раствором соляной кислоты. При кристаллизации из метанола выкристаллизо- )p вывается только дигидрохлорид (4, 5- b)— -изомера, выход 7%, т.пл. 263 С. Маточный раствор упаривают досуха, обрабатывают этанолом и получают дигидрохлорид (4, 3- ц) -изомера, выход 19%, т.пл.208 С. 15 Пример 24. Дигидрохлориды 3-этил-9-хлор- l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН вЂ” азепино — (4, 3- Ь) -хинолина и 2-этил-9-хлор-2, 3,4, 5-тетрагидро-11-фенил-1Н-азепино- (4, 3- Ь) -хинолина. 20 Используя гидрохлорид 1-этилгексагидроазепинон (4) и 2-амино-5-хлордифенилкетон, аналогично примеру 1 в смеси 2 н. соляной кислоты и диоксана (2:1) получают смесь изомеров, при хроматографии которой И в качестве элюента применяют ацетон. Выход дигидрохлорида (4,5- Ь)-изомера 26%, т,пл. 280оС (разл.). Выход дигидрохлорида (4, 3-Ь) -изомера 44%, T,ïë. 278 С(разл.) . Пример 25. Дигидрохлориды 3-этил-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН вЂ” азепино— (4,5 — Ъ)-хинолина и 2-этил — 2, 3,4,5-тетрагидро — 1 1 — фенил-1 Н-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолина. Из гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензофенона аналогично примеру 24 получают дигидрохлорид (4,5— Ъ)-изомера, выход 28%, т.пл, 280 С (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- Ь)-изомера, выход 50%, т.пл. 273оС (разл.). Пример 26. Дигидрохлориды 3-бензил-l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН-азепино-(4,5-$)-хинолина и 2-бензил-2, 3,4,5-тетрагидро-1 1-фенил — 1 H-азепино- (4, 3-b f — 4 -хинолина. Из гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 2-аминобензофенона, как в примере 24, получают дигидрохлорид (4,5- О)-изомера, выход 26%, т.пл. 250 С (разл.), gp и дигидрохлорид (4,3- b)-изомера, выход 49Уо, т.пл. 248оС Пример 27. Дигидрохлориды 9— -хлор-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-фенил- ЗН-азепино- (4,5-Ъ) -хинолина и 9-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1 1-фенил-1 Н-азепино- (4, 3- b J-хинолина. Исходя из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-хлордифенилкетона, аналогично примеру 24 получают дигидро- р хлорид (4, 5- b J -изомера, выход 4 3%, т.пл. 278оС (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- Ь)-изомера, выход 34%, т,пл. > 320оС. Пример 28. 3-Зтил-ll-циклогексил- l, 2,4, 5-тетрагидро-ÇH-азепино- (4, 5— Ь) -хинолин и дигидрохлорид 2-этилциклогексил-2, 3, 4, 5-тетрагидро- 1 Н-азепино-(4, 3— Ь) -хинолина. 1,77 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) и 2 г (10 ммоль) 2-аминофенилциклогексилкетона в 40 мл хлорокиси фосфора нагревают 2, 5 час до кипения, отгоняют хлорокись фосфора, обрабатывают остаток ледяной водой, подщелачивают едким натром, экстрагируют хлороформом, сушат экстракты над сульфатом натрия, отгоняют растворитель, растворяют остаток в метаноле и хроматографируют на колонне с силикагелем (д 2 см; h 80 см; размер зерен 0,05-0,2 мм), элюируя метанолом. Получение дигидрохлорида проводят в ацетоне, используя изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход (4,5- b)-изомера 15%, т,пл. 104оС. Выход дигидрохлорида (4,3-bl-изомера 45%, т.пл. 255 С. Пример 29. Дигидрохлориды 3-этил- 1 1-хлор- 1, 2, 4, 5-тетр агидро-3 H-азепино- (4,5-$ ) -хинолина и 2-этил-11-хлор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь ) -хинолина. 100 г (0,563 моль) гидрохлорида 1-этилгексагидроазепинона-(4) в 500 мл хлорокиси фосфора кипятят с 72,5 г (0,563 моль) антраниловой кислоты в течение 4 час, охлаждают, разлагают льдом, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Для разделения изомеров хроматографируют ос таток на колонне с силикагелем, элюируя метанолом. При обработке этанольным раствором соляной кислоты получают дигидрохлорид (4, 3- Ь) — изомера, выход 45%, т.пл, 267оС (разл.), и дигидрохлорид (4,5-Ь)-. -изомера, выход 16%, т.пл. 233-236оС (разл. ) . Пример 30. Дигидрохлорид 3-бекзил-1 l-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4,5- l3)-хинолина и 2-бензил-11-хлор -2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь )— -хинолина. 135 г (0,563 моль) гидрохлорида 1-бензилгексагидрозепинона-(4) и 77,5 г (0,563 моль) антраниловой кислоты в 50О мл хлорокиси фосфора кипятят 3 час, разлагают ледяной водой, подщелачивают, экстрагируют хлороформом, упаривают экстракты, перекристаллизовывают остаток из изопропанола и выделяют (4,3- Ъ)-изомер, выход 33%, т.пл. 148оС. Из маточног раствора при обработке 535034 изопропанольным раствором соляной кислоты получают дигидрохлорид (4,5- Ь)-изомера, выход 31%, т.пл. 2200С (рази.). Пример 31. Дигидрохлориды 3-этил-1 1-окси — 1, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино-(4,5- Ь)-хинолина и 2-атил-11-окси -2, 3,4,5-тетрагидро- 1Н-азепино- (4, 3- b) -хинолина, 6,85 г (50 ммоль) антраниловой кисло.ты и 8, 9 г (50 ммоль ) гидрохлорида 1- 1О -этилгекс агидро азепинона- (4 ) в 300 г полифосфорной кислоты размешивают 3 час при 160 С, выливают на пед, подщелачивают, экстрагируют хлороформом и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем @ в системе хлороформ — метанол (1:1). В эта-ноле путем добавления этанольного раство ра соляной кислоты получают дигидрохпорид (4,5- Ь)-изомера, выход 13%, т.пл. 2950С (разл.), и дигидрохлорид (4, 3- >)-изомера, 20 выход 6%, т.пл. 2940С (разл.), Пример 32. 3-Бензил-11-окси- 1, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5- Ь ) -хинолин и 2-бензил-1 1-окси-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4,,3- ц) -хинопик. И 135 r (0,563 моль) гидрохпорида 1-бензилгексагидроазепинона- (4) и 77, 5 r (0,563 моль) антраниловой кислоты размешивают 5 час с 1200 г попифосфорной кислоты при 1600С, выпивают на пед, подщела- З( чивают, экстрагируют хлороформом,осу кают экстракты II ПЕрЕКрИСта тпИЗОВЫВаЮ"т OCI ci ток из =-танола. Выход (4,5-Ь)-изомера 10,4%, т.пл. 274ОС. Из упаренного маточ-". ного раствора многократной перекристаллизацией из метанола выделяют (4, 3- Ь)-изомер, выход 20%, т.пл, 2580С, Пример 33. Дигидрохпорид 1,2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5— Ь) — хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро-11— -метил-1 Н-азепино- (4, 3- b) -хинолина. По 25 ммоль гидрохлоридов гексагидроазепинона-(4) и 2-аминоацетофекона тща— тельно измельчают, смешивают и нагревают до 120 С, наблюдая образование расплава, выдерживают 30 мин при 120-1400С (расплав кристаллизуется), охлаждают, растворяют в воде, подщепачивают едким натром и экстрагируют хлороформом, Выход смеси .изомеров 98%. Изомеры разделяют анапо6О гично примеру 1. Выход дигидрохлорида 1 4,5- Ь)-изомера 43%, т.пп. 296 С. Выход (4,3-Ь) -изомера 32%, т.пл. 122 С. Пример 34. Дигидрохлориды 9-бром-1,2,4, 5-тетрагидро-1 1 — метил-3Н55 -азепино- (4,5-Ъ) -хинолина и 9-бром-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н-азепино- (4, 3— tl)-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-5-бромацетофенона аналогично - римеру 1 получают mll идрохпорид 14,5ц)-изо Iep H, выход 2 1%, т,пл. 3 1 ЗОС (разл. ) и дигидрохлорид (4, 3- () ) -изомер<., 22%, т„пл, 3070С (рази. 1, Пример 35. Дигидрохлориды 9-хлор-1, 2, 4, 5-тетрагидро- 1 1--метил-3Н-азепино-!4,5- Ь)-хинолика и 9-хло -2, 3,-4,5-тетрагидро- 1 1 — метил — 1 H- азепико — (4, 3- Ь)— -хи нол и на. Из гидрохлорида гексагидроазепинока- (4) и 2-амино-Л-хпорацетофекона. как в примере 1, получают дигидрохлорид (4 5-Ь) -изомера, выход 19%, т.пл, 300 С (разл.), и дигидрохлорид 74,3- b) -изомера, выход 30%, т..:л. 288" С (рази., . П р и м- е р 36 Дт,гкдрох- ор1 ды 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-китро-ЗН-азепино- (4, 0- 0, -хиколика,:, ., л,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-китро — 1 Н-азепико- (4, 3— Ъ"-хиколика, 4,5 г (25 м:лопь) 2-а.. ино — 5-;-итроацэтофенона и 3, B г (25 ммоль) гидро..;лорика гекс аги дроазепи нона- (4 ) и 5 0 ми .<л ор оки— си фосфора нагрева:От 3 час до кипения, от1 гоняют хлОрОкись яООГфООа 1 в Ок,"ч мэ создаваемомм водоструйкь:... к;;oocoi., раствори:от остаток в -.оде, пon«n::nачиват-;- едким катром и экстрагируют хлороформом. ЭкстрактЫ СУтк т НаД С ГЛЬфат 0«. Ка-;.;ИЯ, фппЬтРУГОт "па- ивяет и хрсл атографируют в OIIKo i слое на кеиОкке с с1ллик;. Геле" .i I 3 ц 120 с л: размер =еие. С,05-0 > м .. ), э!нои рук . . е а нО, Io! i, С . д О, О . (Оия!»пи отгоняют ei акоп и в ацетоне Онраоатыв;— ют Остаток изопропакопькым ра,-.твсром соляной !anonoòel. Выход Iir, npoxnopида (.5 -. (-.;. - . - .-,.:, —. - 0- " . Выход дигидрохлорида,4, 3- 1 )-.;= эмери 1 5%, тпп. 3080С (pean ) . р II:«е р 3,,, Диl I :äоохлериды 4, 5 — тетр агидро- 1 1-.;:етил-8 -:-::. "p»- 3. -i- азепино- (4, 5- )I ) liIHOHHF I и 2„ 3, -", 5-:етрагид-хинолина. Из гидрохлорида гексаг".,д .=азепинонавЂ(4) и 2-амино-4-китроацетоp,еко.- ат"ло гичко прюа=р; 36 полу»ают диг рохлорид л L4Ä 0- Ь -изомеоа выход 20;ь, r.ïn. =84 (разл.), и дит.идрохлор «д g4,3- . Ä!-изомера. выход 22%. т.пл. 3000С (paan.) . Пример 38. 1,2,4, 5-Тетрагидро-1 1-метил — 7-кит ро- ЗН-азепиíî-14, 5- Ь)— -хикопина и 2, 3,4, 5-тетрагидро- 1 1-метил-7-китро- «Н-азепико — (4, 3 — П J —.инопик. Из гидрохлорида гексаг-чдре;=;eïníîíà— (4) и 2 — BMHHo-3-и-:::троацетофенока„как в примере 36, получают (4, 5- Ь.,-!Iao; ep, выход 15%, т,ил. 1300 . и ).4,3=. Ь)-изомер, выход 18%, r.ïn. 1270С. 5350 54 2, 3,4, 5.--rеrðà ãидро=.8-окси -1 1-метил-1Н-2-азепино- (4,3- Ъ)-хинолинкарGGHoBQH кислоты. Исходя из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4-оксиацетофенона аналогично примеру 12 получают (4,5— )3)-изомер, выход 12%, т.пл. 263 С (рази.), и (4, 3- 5) -изомер, выход 8%, т.пл. 254оС (разл) . Пример 48. Дигидрохлориды 1,2, 10 4, 5-тетрагидро-9, 1 1-диметил — 3Н-азепино— — (4,5- b)-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-9, 11-диметил — 1 Н-азепино- (4, 3- Ь) -хинолина. 6,6 г (44,4 ммоль) гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) в 50 мл 2 н. соляной кислоты и 6,6 г 2 — амино-5-метидацетофенона нагревают 72 час до кипения, охлаждают, подшелачивают концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют хло20 роформом, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают смесь (4,5- ф) и (4,3- Ü ) -изомеров (2:3), которую растворяют в 15 мл метанола и хро25 матографируют в тонком слое на колонне с силикагелем (d. 3-4 см; h 120-140 см; размер зерен О, 05-0, 2 мм), элюируя метанолом. Or однородных фракций отгоняют метанол и получают 2,7 г (27%) (4,5-Ъ)-изомера, т.пл. 68-70 С, и 4,2г (42%) (4,3- g) -изомера, т,пл. 150 С. Для перевода в дигидрохлорид основания растворяют в ацетоне при нагревании и смешивают с изопропанольным раствором соляной кислоты. Т.пл. дигидрохлоридов (4,5-0) — и (4, 3- M -изомеров 300 С (разл, ) и 293295оС (разл. ) соответственно Пример 49. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3 — фенил — ЗН-азепино- (4, 5- о)-хинолина и 2, 3,4,5-тетрагидро- 1 1-метил-2-фенил-1 Н-азепино-(4, 3— Ь )-хи нолина. 2,7 г (14,3 ммоль) 1-фенилгексагидроазепинона — (4) и 1,95 r (14,3 ммоль) 2-аминоацетофенона растворяют в 30 г полифосфорной кислоты, нагревают 4 час до 120-140OÑ, охлаждают, подщелачивают едким натром, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и получают 4 г сме- си (4,5- и)- и (4,3-Ъ) -изомеров в виде красноватого масла. Разделение изомеров проводят аналогично примеру 27 в системе бензол-эфир (7:3). Выход (4,5-Ь) - и (4,3-Ъ) -изомера по щ 0,4 r (10%). Т.пл. дигидрохлоридов (4,5— )- и (4,3- Ъ) -изомера 239 и 196оС соответственно. Пример 50. Дигидрохлориды 3-аллил-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН- 60 -азепино- (4, 5-Я -хинолина и 2-аллил-2.3, 4,5 -тетрагидро — 1 1 -метил — 1Н -азепино— (- 4,3-О) -хинолина. 5 r (27,6 ммоль) 1 — аллил-4-этокси2,3,6,7тетрагидроазепина в 100 мл толу— ола, 5, 3 r tl — толуолсульфоновой кислоты и 3, 75 г (27, 6 ммоль) 3-аминоацетофено— на нагревают 2 час с водоотделителем до кипения, декантируют толуол от Й -толуолсульфонатов, подшелачивают, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают 6,5 r смеси (4,5— Ъ) — и (4,3- 5)-изомеров, которую раст— воряют в 50 мл метанола и хроматографи— руют на колонне с силикагелем (d 3 мл; и 1 20 см; размер зерен О, 05-О, 2 мм ), элюируя с метанолом. Из однородных фракций получают 0,2 г (3%) (4,5- Я вЂ” изомера и 1,4 r (20%) (4,3- "0)-изомера в виде бесцветного масла. Основания растворяют в изопропаноле при нагревании, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты, охлаждают и выделяют дигидрохлорид. Т.пл. (4,5- О) — и (4,3 — Ъ) -изомера 278 и 270 С соответственно. Пример 51. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-8, 1 1-диметил — 3 Н-ззепино— (4,5-$) — хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-8, 11 — диметил-1 Н-азепино — (4, 3- Я вЂ” хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4-метилацетофенонг аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид (4,5- Ъ)-изомера, выход 17%, т.пл. 290292оС (разл.), и дигидрохлорид (4,3- Ь)— -изомера, выход 32%, т.пл. 305 — 307оС (разл. ) . Пример 52. Дигидрохлориды 8— хлор — 1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1 — метил — 3H— -азепино- (4,5 — 0) -хинолина и 8-хлор — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” азепино- (4, 3— Ъ) — хинолина. Из гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) и 2 — амино — 4 — хлорацетофенона аналогично примеру 48 получают дигидрохлорид (4, 5 — Ú)-изомера, выход 24%, т.пл, 287оС (разл.), и дигидрохлорид (4-, 3- b)-изомера, выход 16%, т.пл. 304оС, Пример 53. Дигидрохлориды 9— -фтор-1, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил — 3 H-азепино- (4, 5- Q) -хинолина и 9-фтор-2, 3, 4,5 - тетрагидро -11 - метил - 1 Н вЂ” азепиноГ 4,3- п1 -хинолина, Из гидрохлорида гексагидроазепинонав (4) и 2-амино — 5 — фтор-ацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохдорид (4 5- b 1-изомера выход 1 8% т.пл. 278оС (разл ), и,цигидрохлорид (4,3->)-изомера, выход 24%, т.пл. 285оС (разл.). 535034 19 Пример 54. Гидрохлориды этиловых эфиров 8, 9-диметокси-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5- 5) -хинолинкарбоновой кислоты и 8,9-диметокси-2, 3, 4, 5-тэтрагидро-1 1-метил-1 Н-2-азепино-(4, 3- д)-хинолинкарбоновой кислоты. Из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинона-(4) и 2-амино-4,5-диметоксиацетофенона аналогично примеру 50 получают целевой продукт, который хроматографируют на колонне с силикагелем в системе этилацетат-метанол (95: 5 ) . Выход гидрохлорида (4,5- ц)-изомера 15%, т.пл. 246 С (раэл.). Выход дигидрохлорида (4,3- дl -иэомера 22%, т.пл. 202 С (разл.). Пример 55. Дигидрохлориды 8-окси-1, 2, 4., 5-тетрагидро-1 1-метил-9-Метокси-ЗН-азепино- (4,5- д)-хинолина и 8-окси-2, 3 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-м токси-1Н-аэепино- (4,3-b) -хинолина. Иэ гидрохлорида гексагидроазепинона-(4 ) и 2-амино-4, 5-диметоксиацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид (4,5- b)-изомера, выход 5%, т.пл. 325оС (раэл.), и дигидрохлорид (4,3- д)-изомера, выход 4%, т.пл. 294оС (разл.). Пример 56. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-т етрагидро-8, 9-метилендиокс и-1 1-метил-ЗН-аэепино-(4,5- О)-хинолина и 2,3, 4, 5-тетрагидро-8, 9-метилендиокси-1 1-метил-1 Н-аэепино-(4, 3- Ь)-хинолина. Из гидрохлорида гексагидроаэепинона-(4) и 2-амино-4, 5-метилендиоксиацетофенона, как в примере 48, получают дигидрохлорид (4,5- Ь)-изомера, выход 8%, т. пл. 300оС (разл. ), и дигидрохлорид (4,3- b1-иэомера, выход 10% т, пл, 300оС (разл.). Пример 57. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-8-трифторметил-ЗН-аэепино-(4,5-5) — хинолина и 2,3,4, 5-тетрагидро- 1 1-метил-8-трифторметил-1 Н-азепино- (4, 3- b ) -хинолина. Из 2-амино-4-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) аналогично примеру 49 получают дигидрохлорид (4,5- д) -изомера, выход 38, 2% т.пл. 275оС, и дигидрохлорид (4,3-дl— -изомера, выход 38,2%, т.пл. 270 С, Пример 58. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-9-трифторметил-ЗН-аэепино-(4,5-Ь )-хинолина и 2,3,4, 5 — тетрагидро-1 1-метил-9-трифторметил-1 H-азепино- (4, 3- Ь ) -хинолина. Из 2-амино-5-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепинона-(4) подобно примеру 49 получают дигидрохлорид «4, 5- М -изомер а, выход 24%, т.пл. 283оС, и дигидрохлорид (4,3-д)-изомера, выход 23%, т.пл.274оС. Пример 59. 11-Амино-3-бензил-1, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5- b)— -хинолин и 1 1-амино-2-бензил-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- Ь )- хинопин. 118 г (100 ммоль) о-аминобенэонитрила, 24,0 r (100 ммоль) гидрохлорида 1-бензилгексагидроазепинона-(4) и 250г полифосфорной кислоты размешивают 1 час при 140оС, разлагают ледяной водой, добавляют хлороформ и едкий натр, сгущают, хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформметанол (3:1) и выделяют (4,5-Ь)-изомер, выход 13%, т,пл. 138оС, и (4,3-д)-изомер, выход 13% т.пл. 149оС. Пример 60. Дигидрохлориды 1,2, 3, 5-тетрагидро-3. 1-метил-3-пропил-ЗН—.азепино — (4,5-Ъ) -хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-1 1-метил-2-пропил-1 Н-азепиЗ, но- (4,3-ф) -хинолина. 1,35 г (7,1 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 20 мл толуола нагревают 15 час до кипения с водоотделителем, добавляют 0,96 г (7,1 ммоль) 2-аминоацето3 фенона и 1,3 r (7,.1 ммоль) 4-этокси-2,3 6,7-тетрагидро-1-пропилазепина, нагревают 4 час с водоотделителем до кипения, отгоняют толуол, растворяют остаток в 2н. едком натре и экстрагируют хлороформом, 30 хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя метанолом, добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты и получают дигидрохлорид 4,5- д)-изомера, выход 5%, т. пл. 246оС, и дигидрохлорид 35 (4, 3-д) -изомера, выход 21%, т.пл. 282оС. Пример 61. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3-пропил-3Н-азепино-(4,5- Ь)-хинолина и 2,3,4,5-тетрагидро-1 1-метил-2-пропил-Х Н-азепино40 — (4, 3- Ь) -хинолина. . Иэ 4-этокси-1,2,6,7-тетрагидро-1-пропил-5Н-аэепина и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид f4,5-д) -иэомера, выход 15%, т,пл. 4> 245-246 С, и дигидрохлорид (4,3-д)-изомера, выход 10Уо, т.пл. 282оС. Пример 62. Дигидрохлориды 1,2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3-пропил-3Н-азепино-(4,5-д) -хинолина и 2,3,4,5-тет » рагидро-1 1-метил-2-пропил-1 Н-азепино— (4, 3- b) -хинолина. 2 г (8,9 ммоль) 1-пропилгексагидроаэепинон-(4)-диэтилкеталя и 1,18 r (8,7 ммоль) 2-аминоацетофенона нагревают 2 55 час до 140 С, охлаждают,суспендируют в о 2 н„едком натре, экстрагируют хлороформом и разделяют иэомеры, как в примере 36. Чистые изомеры обрабатывают изопропанольным раствором соляной кислоты и 60 получают дигидрохлорид f4, 5- Я -изомера„ 535034 Таблица 3 ф Использован втор-бутиловый эфир DL -хлормуравьиной кислоты и получен соответствующий D L -целевой продукт. 21 выход 16%, т.пл. 246оС, и дигидрохлорид (4, 3- b) -изомера, выход 14%, т.пл. 282оС. Пример 63. Гидрохлориды этиловых эфиров 1, 2,4,5-тетрагидро-l l-метил-3-азепино- (4,5-Ъ) -хинолинкарбоновой кислоты и 2,3,4,5-тетрагидро-ll-метил-1 Н-2-азепинд- (4, 3- ц ) -хинолинкарбоновой кислоты. Из изомерной смеси 1-этоксикарбонил-4-этокси-2, 3,6, 7-тетрагидроазепина и l-этоксикарбонил-4-этокси-5Н-1,2,6,7-тетрагидроазепина (1:1 ) и 2-аминоацетофенона аналогично примеру 60 получают дигидрохлорид (4,5-д) -изомера, выход 52%, т.пл. 247 С, и дигидрохлорид Ã4,3- )5 - 53 -изомера, выход 43Уо, т.пл.219оС. Пример 64. Гидрохлориды этило-. вых эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-З-азепино-(4,5- bl -хинолинкарбоновой кислоты и 2, 3,4,5-тетрагидро-l 1-метил- 20 -1 Н-2-азепино- (4, 3-Ь ) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 1-этоксикарбонилгексагидроазепинон-(4)-диэтилкеталя и 2- аминоацетофенона, как в примере 60, получают дигидрохлорид (4,5-Ь)-изомера, выход 18%, т.пл.247оС, и дигидрохлорид Г4,8- b) -изомера, выход 17%, т,пл. 219оС. Пример 65. Тетрагидро-11-метил-7-трифторметил-ЗН-азепино- |4, 5-Ú) -хинолин и 2, 3,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-7-трифторметил-1Н-азепино- (4, 3- b) -хинолин. Из 2-амино-3-трифторметилацетофенона и гидрохлорида гексагидроазепииона22 — (4) подобно примеру 49 получают (4, 5- Я-.изомер, выход 28%, т.пл. 78оС, и (4,3- ц)-изомер, выход 27%, т.пл.94оС. Пример 66. Гидрохлорид этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-ll-метил-З-азепино- (4, 5- $) -хинолинкарбоновой кислоты. 11 г (51,7 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4,5- Ъ) -хинолина растворяют при нагревании в 275 мл бензола одновременно по каплям добавляют 9,8 мл (103,4 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 70 мл бензола и 14,3 мл (103,4 ммоль) триэтиламина в 70 мл бензола, нагревают 2 час до температуры флегмы, охлаждают, прибавляют 150 мл ледяной воды и подщелачивают 2н. едким натром. Бензольную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают, смешивают маслянистый остаток с эфиром и получают 11 г (75%) основания, т.пл. 126оС, которые растворяют в 60 мл изопропанола при нагревании, фильтруют, добавляют 10 мл изопропанольного раствора соляной кислоты и выделяют 1 2 r (72%) гидрохлорида, т.пл. 247 С (разл.). Примеры 67-75. Подобно примеру 66 получают гидрохлориды различных эфиров 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-3-азепино- (4,5-д) -хинолинкарбоновой кислоты, используя соответствующие эфиры хлормуравьиной кислоты. Свойства полученных соединений приведены в табл. 3 . 535034 Таблица 4 Т.пл.,оС (разл.) Выход, % Rlf 264 212 201 238 70 129 128 242 160 238 142 После взаимодействия с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты проводят омыление при 30 С в присутствии разбавленного раствора едкого кали. Взят 5-окси-l, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3Н вЂ” азепино- (4, 5- 53-хинолин. 23 Пример ы 76-91. Гидрохлориды И этилового эфира 1,2,4, 5-тетрагидро-R --3-азепино — (4 5- И-хинолинкарбоновой кисло) (i ты получают из 1,2,4,5-тетрагидро-R -ЗН-азепино- (4,5-Ъ1 -хинолина и этилового Водород 1 1-Этил 1 1 — Пропил 9-Хлор-1 1-фенил 7-Хлор-1 1-метил 7-Окси-1 1-метил 7-Метокси-1 1-метил 7- Нитро- 1 1-метил 9-Бром-1 1-метил 9-Хлор-1 1-метил 9 — Нитро — 1 1 — метил 9-Метокси-l 1 — метил Пример 92. Гидрохлорид этилового эфира 2,3,4.,5-тетрагидро-11-метил-lН— -2-азепино- f4, 3- 5) — хинолинкарбоновой кис,лоты. 45 Из 2,3,4,5-тетрагидро-l l-метил — 1Н-азепино- (4,3 — 53 -хинолина и этилового эфира хпормуравьиной кислоты аналогично примеру 66 синтезируют целевой продукт, выход 58%, т.rrn. 219 С (разл). 50 Пример 93. Гидрохлорид этилового эфира 2, 3,4,5-тетрагидро-lН-2-азепино- 14,3 в ц)-хинолинкарбоновой кислоты. Из 2, 3, 4, 5 - тетрагидро - 1 Н - азепино(4, 3- l) 1-хинолина и этилового эфира хлорму- М равьиной кислоты, как в примере 66, получают целевое соединение, выход 81%, т.пл. 214 С (разл.). Пример 94.. Этиловый эфир 5-(это ксикарбонилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-l Н- 61 эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 66. Свойства полученных соединений приведены в табл. 4. -2-азепино- (4, 3-Ъ| -хинолинкарбоновой кислоты. Из 5-акси-2, 3,4,5-тетрагидро-lН-азепино- (4, 3-133 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 66, получают целевой продукт, выход 80 Ь, т.пл. 40оС. Пример 95. Гидрохлорид этилового эфира 9-хлор-2, 3,4,5-тетрагидро-l 1-фенил- 1 Н-2-азепино- (4, 3- t) ) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 9-хлор-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-lН-азепино-(4,3- й)-хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 68 получают целевой продукт, выход 89%, т.пл. 186оС. Пример 96. Фениловыйэфир 11-хлор-l, 2, 4, 5-гетра гидро-ЗН-азепино— (4 5- 51 — хинолинкарбоновои кислоты. 535034 2 г (7, 7 ммоль ) 3-этил-l l-хлор- l, 2, 4, 5-тетр агидро- Н вЂ” азепинон- (4, 5- и > -хи Э Г ) нолина в 15 мл метиленхлорида при 5 С о по каплям добавляют к раствору 1,2 г (7,7 ммоль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метиленхлорида, выдерживают в течение ночи, разбавляют эфиром в два раза, отсасывают осадок и перекристаллизовывают его из ацетона, Выход 35,7%, т.пл. 7.57оС. UeneBoe соединение можно синтезировать из 3-бензил-1 l-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4,5 — 17) -хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты. Выход 72%, т.пл. 157 С. Пример 97. Этиловый эфир 11— -хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-3-азепино- (4,5— Я вЂ” хиноли жарбоновой кисло гы. Из 3-бензил — 1 1 †хл-l,2,4,5-тетрагидро-ÇH-азепино-(4,5-Ъ) -хинолина и этилового эфира хлсрмуравьиной кислоты аналогично при мер 96 получают целевой продукг, выход 97%, т.пл. 104оС. Пример 98. Фениловый эфир 11-хлср-2, 3„4, 5-тетрогидро-1 Н-2-азепино— (4,3 — Ъ)-хинолинкарбоновой кислоты. Аналогично примеру 96 из 2-этил-11-хлор- 2,3,4,5 — тетрагидро — 1H-азепиноj4-, 3- $5 — хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты получают с выходом 18,5% целевого гродукта, т.пл. 37оС. П р и м e p 99. Фениловый эфир 11-оксч-1, 2,4, 5-тетрагидро-3-азепино — (4, 5— Ъ) -хинолинкарбоновой кислоты. К 13,6 г (44,7 ммоль) 3-бензил-11-окси- 1, 2,4, 5 — тетрагидро- ÇH — азепиноI4, 5- 177 — хинолина в 250 мл метиленхлорида при 5оС добавляют по каплям 14 г (89,4 ммоль) фенилового эфира хлормуравьиной кислоты, оставляют на ночь, добавляют затем 5,8 г (44,7ммоль) диизоцрспилэтиламина, размешивают 6 час при комнатной тем— пературе, промывают водой, сушат над сульфатом магния, .упаривают, выделяют фениловый эфир 17 — феноксикарбонилокси-1,2,4, 5-тетрагидро-ÇH-азепино- (4, 5- О) -хинолинкарбоновой кислоты, нагревают его в 250 мл 1 н. соляной кислоты в течение 1 час до 100оС, подщелачивают, экстрагирукт хлороформом, упаривают, добавляют ацетон, доводят до кипения и отсасывают. Выход 44%, т. пл. 2 32оС. Пример 1 00. Этиловый эфир 7 1-окси-l, 2,4,5-тетрагидро-З-азепино-(4,5— Ь)- хи"";oëèíêÿð6oíoâoé кислоты, Из 3-бензил — l 7.— окси — 1,2,4,5 — тетрагидро-ЗН-азепино- 4, 5 — 177 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты полу26 чают целевой продукт, выход 20%, т.пл. 252оС. Пример 101. Фениловый эфир l l-окси — 2, 3,4, 5-тетрагидро-7 Н-2-азепино— - j4, 3-37 — xинолинкарбоновой кислоты. Из 2-бензил-1 1 — окси-2, 3,4, 5-тетрагид— ро-1 Н-азепино- (4. 3- ц 7-хинолина и фенилового эфира хлормуравьиной кислоты получают целевой продукт, выход 51%, т.пл.299оС, р Пример 102. Гидрохлорид 3-аце— тил-l, 2,4, 5-тетрагидрс-1 1 — метил — ЗН-азепино- f 4-, 5- Ú 5 -хинолина. Из l, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил — ÇH-азепино- (4, 5-Ь 5 -хинолина и ацетилхлори15 да аналогично примеру 66 получают конечный продукт, выход 60%, т.пл. 210 С (разл ) Пример 103. Гидрохлорид 3-аце— тил- l, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-ЗН вЂ” азепино- (4, 5- Ы -хинолина. Из 1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1 — фенил-3 Н-азепино — (4, 5 — 0 5 -хинолина и ацетилхлорида аналогично примеру 66 получают целе— вой гидрохлорид, выход 90%, т.пл.210 С (разл. ) . Пример 104. 3-(4-Хлорбензсил)— -1, 2,4, 5-тетрагидро — 1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5- ц 7 -хинолина. Из 1,2,4,5-гетрагидро-l l — метил — ЗН-азепино — (4,5- Ь) -хинолина и 4-хлорбен— зоилхлорида в пиридине с выходом 65% получают целевое соединение, т.пл. 163оС. Пример 105. Гидрохлорид 2-ацетил-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1 — метил-1 Н-азепино- j4, 5-177 -хинолина. Из 2, 3,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н-азепино-(4, 3- Ъ) -хинолина и ацетилхлорида, как в примере 66, получают целевой продукт, выход 75%, т.пл. 275оС (разл.). Пример 106. Гидрохлорид 2-ацегил40 — 2, 3, 4, 5-тетр агидро-1 l-фенил — 1 Н- азепи нов — (4, 5- 17 5 -хи но лина. Из 2, 3,4, 5-тетрагидро-1 1-фенил-1Н-азепино — (4,3-Ъ5-хинолина и уксусного ангидрида получают с выходом 92% целевой продукт, т.пл. 275оС (разл.) . Пример 107. Гидрохлорид 2-ацетил-1 -хлор-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-азепи59 но — (4, 3- 135 — хинолина. К 11,8 r (50 ммоль) 1 l-хлор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-азепино- (4, 3-175 -хинолина и 5,5 (55 ммоль) триэтиламина в 300 мл хлороформа добавляют ло каплям 4,3г (55 ммоль) ацетилхлорида, через 100 час промывают водой, упаривают, кристаллический остаток хроматографируют на колонне с силикагелем в системе бензол-ацетон (2:1). Гидрохлорид осаждают в изопропаноле изоцропанольным раствором соляной кислоты. Выход 27%, т,пл. 235оС (разл.). 535034 27 Пример 108. 2 — Ацетил 2 3 4 5— — тетрагидро-1 1-метил — 1 Н-азепино- (4, 3— — Ь) — хинопин-6 -оксид. 6 г (23, 8 ммоль) 2-ацетил-2, 3,4, 5— тетрагидро-1 1-метил-1 Н-азепино — (4, 3— Ь)-хинопина растворяют в 7 мп ледяной уксусной кислоты, добавляют 4 мл 30%ной перекиси водорода, нагревают 2 час до 60-80оС, отгоняют растворитель, растворяют остаток в 2н, едком натре, экстра- )Q гируют хлороформом, отгоняют растворитель и перекристаллизовывают остаток из этилацетата. Выход 83%, т.пл. 168 С. Пример 1 09. Этиловый эфир 1, 2, 4,5 — тетрагидро- 1 1 — метил- 3Н- азепино- д (4, 5- Ь ) — хинопинкарбоновой кислоты -6- оксид. Из этилового эфира 1,2,4,5-тетрагид— ро-1 1-метил-3Н-азепино- (4, 5 — Ъ) -хинопинкарбоновой кислоты и перекиси водорода аналогично примеру 108 получают целевой 20 продукт, выход 66%, т.пл. 164оС. Пример 110. Ç-Ацетил-1,2,4,5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино — (4, 5— 5) -хинолин-б-оксид. Из З-ацетил-1,2,4,5-тетрагидро-11- 25 -метил-ЗН-азепино- (4, 5- Ь) — хинолина и перекиси водорода подобно примеру 108 получают целевой продукт, выход 83,5%, т пл. 128оС ЗО Пример 111. Этиловый эфир 2,3, 4, 5 — тетр агидро-1 1-метил-1 Н-2-азепи но— (4, 3 — Ь) — хинолинкарбоновой кислоты-6-оксид. Как в примере 1 08, из этилового эфи— ра 2, 3,4-, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” 2-азепино- (4, 3-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты и перекиси водорода получают целевой продукт, выход 60%, т.пл. 129оС. Пример 112. Дигидрохлорид 3-оксиэтип-1,2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН вЂ” азепино- (4, 5- Ь ) -хинопина. K 4,24r (20 ммоль) 1,2,4,5-тетрагидро-1 1.— метил-ЗН-азепино- (4,5- Ьl -хинолина в 30 мл этилметилкетона добавляют 3,68 г (80 ммоль) окиси этилена и нагревают 6 час в автоклаве до 110оС, отгоняют растворитель, растворяют ocTàòîê в разбавленной соляной кислоте, экстрагируют хлороформом, подщелачивают едким нат- бо ром, экстрагируют хлороформом, сушат, отгоняют хлороформ, сушат и добавляют к остатку в этаноле изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход 33%, т. пл. 252 С (разл.). 65 Пример 113. Дигидрохлорид 1,2, 4,5-тетрагидро- 3- (2-оксипропил) -1 1-метил-ЗН-азепино-(4, 5- Ь l -õèнолина. Аналогично примеру 1 1 2 из 1, 2, 4, 5-тетрагидро-11-метил-3Н-азепино- (4,5- 60 28 t))-хинолина и окиси пропилена получают целевой продукт, выход 58%, т.пл.273оС. Пример 114. Йигидрохлорид 2— -оксиэтил-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н вЂ” азепино- (4, Ç-Ъ|хинолина. Подобно примеру 1 1 2 из 2, 3, 4, 5-тетрагидро-11-метил-1Н-азепино- (4, 3- Ь)-хинолина и окиси этилена получают целевой продукт, выход 24%, т.пп. 268 С (разп.). Пример 1 1 5. Дигидрохлорид 2, 3, 4, 5-тетрагидро-2- (2-оксипропил) -1 1-метил-1 Н-азепино- (4, 3- Ь)-хинолина. Аналогично примеру 112 из 2,3,4,5-тетрагидро-1 1-метил-1 Н-азепино- (4, 3— Ь)-хинолина и окиси пропилена получают конечный продукт. Пример 1 16. Гидрохлорид бутилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро-21 †метил-З-азепино-(4,5- Ь) -хинолинкарбоновой кислоты. Пелевой продукт получают аналогично примеру 66, используя трет-бутиловой эфир хлормуравьиной кислоты. Выход 61%, т.пл. 212 С (разл.). Пример 117. Дигидрохпорид 1,2, 4, 5-тетрагидро- 3- (2- метоксиэтилэ тип)-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5- Ь) -хинопина. К 1,9 г (50 ммопь) апюмогидрида ли— тия, суспендированного в 10 мл абсолютного ТГФ, добавляют по каплям теплый раствор 1, 2,4,5-тетрагидро-З-(2-метоксиацетил)-11-метил-ЗН-азепино- (4,5- Ь)— -хинолина в 60 мп ТГФ, размешивают 30 мин, избыток алюмогидрида лития разрушают 6 мл этилацетата, добавляют 6 мл воды, отсасывают гидроокись алюминия, промывают ее хлороформом, сушат органический слой над сульфатом натрия, сгущают, растворяют остаток в изопропаноле при нагревании и добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты. Выход 4,9 r (87%), т.пл. 250оС. Пример 118. Дигидрохлорид 3-гексил — 1, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3Н-азепи но- 4, 5- Ь ) -хи нопина. Из Ç-капроил-1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ÇH-азепино- (4,5- Ь)-хинолина и алюмогидрида лития, как в примере 117, получают целевой дигидрохлорид, выход Пример 119. Дигидрохлорид 3-бутил-1,2,4,5- тетрагидро-1 1-метил-ЗНазепино- (4, 5- Ь ) -хинопина. Из Ç-бутил-1, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4,5- Ы-хинолина и алюмогидрида лития аналогично примеру 117 выделяют целевое соединение, выход 85%, т.пл. 278оС. 5350 Пример 120. Гидрохлорид этилового эфира 9,11-диметил-1,2,4,5-тетрагидро-3-азепино- (4, 5- Ы-хинолинкарбоновой кислоты, 1, 1 г (5 ммоль) 9, 1 1-диметил — 1, 2,4, 5 5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5- b) хинолина растворякт в 30 мл бензола, добавляют 1 г (10 ммоль) триэтиламина в 10 мл бензола и 1, 08 г (10 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, нагревают 10 2 час до кипения, охлаждают, смешивают с 50 мл ледяной воды и подщелачивают 2н. едким натром. Бензольную фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упарива— ют, растворяют остаток в ацетоне при нагревании и подкисляют изопропанольным раствором соляной кислоты. Выход 85 4, т.пл. 212оС (разл ) Пример 121. Гидрохлорид этилового эфира 8-хлор-1,2,4,5-тетрагидро-1 1метил-3-азепино- (4, 5-Ь1 -хинолинкарбоновой кислоты. Из 8-хлор-3,2,4,5-тетрагидро-ll-ме25 тил-ЗН-азепино — (4,5- b) -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 120 получают целевой продукт, выход 704, т.пл. 230оС. Пример 122. Этиловый эфир 8, 1 l-диметил-2, 3, 4, 5-тетрагидро — 1 Н-2-азе— пино — (4, 3- Ы вЂ” хинолинкарбоновой кислоты. Из 8, 1 l-диметил-2, 3,4, 5-тетрагидро-1 Н-азепино- (4, 3- b) -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 1 получают целевое соединение, выход 42 Ь, т.пл. 132оС. Пример 1 23. Этиловый эфир 1, 2, 4,5-тетрагидро — 1 1-оксиметил-3-азепино- 4Π— (4, 5- b) -хинолинкарбоновой кислоты. Используя этиловый эфир 1,2, 4,5-тетрагидро-3-азепино- (4, 5- Ь)-хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновой кислоты и алюмогидрид лития, в ТГФ при комнатной 45 температуре получают целевой продукт, выход 127, т.пл, 158 С. Пример 124. Этиловый эфир 1,2, 4,5-тетрагидро-3 — азепино- (4,5-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты — 1 1-карбоновая кис- бО лота-б-оксид, 7 г (22 ммоль) этилового эфира 1,2, 4, 5-тетр агидро-3- азепино- (4, 5- Ь ) -хинолинкарбоновой кислоты-1 1-карбоновой кислоты суспендируют в 7 мл ледяной уксус- 55 ной кислоты, добавляют7 мл30 /-ной перекиси водорода, нагревают 16 час до 70оС, отгоняют растворитель, растворяют остаток в воде, экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, упаривают и выкрис- 69 34 30 таллизовывают остаток из этилацетата. Выход 2,7 г (37%), т.пл.202 С (разл.). Пример 125. Этиловый эфир 5-этокси- 1, 2, 4, 5-тетр агидро- 1 1-метил — 3-азепино- (4,5- ц) -хинолинкарбоновой кислоты- б-оксид. Из этилового эфира 5-ацетокси — 1,2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-3 — азепино- (4, 5— 13)-хинолинкарбоновой кислоты аналогично примеру 124 получают целевой продукт, вы ход 23 Ж, т.пл. 130оС. Пример 126. Этиловый эфир 5-окси-l, 2,4,5-тетрагидро — 1 1-метил-3 — азе— пино-(4,5-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты-б-оксид. Исходя из этилового эфира 5-окси-l, 2, 4,5-тетрагидро-l 1-метил-3 — азепино — (4, 5— Я)хинолинкарбоновой кислоты и перекисиводорода, как в примере 124, получают целевое соединение, выход 17 А, т.пл. 1 990(Пример 127. Этиловый эфир 5-окси- l, 2, 4, 5-тетрагидро — 3 — азепино — (4, 5— Ь) -хинолинкарбоновой кислоты-1 1 — карбоновая кислота. Из этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро— -3-азепино(4, 5-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты-11-карбоновой кислоты-6-оксида и уксусного ангидрида в бензоле с последующим омылением 2-ацетоксисоединения получают целевой продукт, выход 1 Ж, т.пл. 300оС (р азл. ) . Пример 128. Этиловый эфир 5-окси- 1, 2, 4, 5-тетр агидро- 1 1-оксиметил-3-азепино — (4, 5- Ь) — хинолинкарбоновой кислоты 1,5 г (4,75 ммоль) этилового эфира 5 — окси — 1, 2,4, 5 — тетрагидро-1 1-метил — 3— -азепино — (4, 5- Ь) -хинолинкарбоновой кислоты-6- 1-оксида в 50 мл уксусного ангид— рида нагревают 2 час до 110оС, отгоняют уксусный ангидрид и уксусную кислоту, добавляют 2н. соляную кислоту, нагревают 30 мин с обратным холодильником, подще— лачивают 2н. едким натром, экстрагируют хлороформом, упаривают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход 0,4 г (35 Ь), т.пл. 171оС Пример 129. Этиловый эфир 5-метокс и — 1, 2, 4, 5-тетр агидро — 1 1-метил— -3-азепино- (4,5-Ь) -xHHOJIHHKарбоновой кислоты, Из 2 r (6,65 ммоль) этилового эфира 5-окси-1, 2, 4, 5-тетр агидро-1 1-метил-3-азепино- (4, 5-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ и 0,32 г (7 ммоль) 5CPо-ного гидрида натрия получают натриевую соль, которую метилируют 31 0,43 мл (7 ммоль) йодистого метиле-. на. Выход 1,3 r (62%), т.пл. 20оС Пример 130. Гидрохлорид этилового эфира 1, 2-дигидро-11-метил — 3-азепино- (4, 5- Ь)-хинолинкарбоновой кислоты. Из 1, 2-дигидро-1 1 — метил-ÇH — азепино— j4,5-53 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру Таблица 5 Выход,% Ацилирующий агент Бутирил Пропионил Изобутирил Капроил Лауроил 2-М етокси ацетил Трифторацетил Метилсульфонил и-Толуолсульфонил и-Хлорбензолсульфонил 72 82 50 П р и м e p 141. Лигидрохлорид этилового эфира 2-(1,2,4,5-тетрагидро-11Г Г 41 -метил-ЗН-азепино- 4, а- и -хинолин-3-ил)-уксусной кислоты. К раствору 30 г (141 ммоль) 1,2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино — (4,5— Цхинолина в 200 мл бензола и 20 мл триэтиламина добавляют по каплям при температуре кипения 15 мл (141 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты, отфильтровывают гидрохлорид триэтиламина, отгоняют растворитель и обрабатывают остаток в этаноле этанольным раствором соляной кислоты. Выход 61%, т.пл. 225оС. Пример 142. Дигидрохлорид этилового эфира 3- jl,2,4,5-тетрагидро-11-метил-3 Н-азепино- (4, 5- 333 -хинолин- 3- ил)-и ропи с новой кислоты. на. т:о„.», е x:ö ",. ат.-.-ое;то «а лятот —,;..1,- -,и;--,-, 2,6 мл (2-.,0 ммольт этила.-о;"с.::..- ;;р.риловой кислоты в 20 мл "- "-нс.":-;, н:.гревают 2 час до темпепат;"сь -.-: и Хлорид масляной кислоты Хлорид пропионовой кислоты Изобутирилхлорид Капроилхлорид Лауроилхлорид 2-Метоксиуксусная кислота Трифтору-ксусная кислота Метилсульфонилхлорид и-Толуолсульфонилхлорид Хлорид 4-хлорбензолсульфокислоты Реакцию проводят в оензоле. М Получен гидрохлорид. 120 получают целевой продукт, выход 42%, т.пл. 21 8оС. и! Пример ы 131-140. 3 — R -1,2, 4,5-тетрагидро-11-метил-ÇH- азепино(4,5-33-хинолины получают при ацилировании 1, 2,4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ÇH-азепино— (4,5- Ъ.) -хинолина различными ацилирующими агентами в пиридине. Полученные данные приведены в табл. 5. няют почти весь этанол и добавляют этанольный раствор соляной кислоты. Выход 72,5%, т.пл. 1 90оС. Пример 143. Йигидрохлорид 2— 1, 2, 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-ÇH-азепи— 4О но- f4, 5- Ь) -хинолин-З-ил -ацетонитрила. Из 1,2,4,5-тетрагидро-1 1-метил-3Н-азепино- (4,5- 53 -хинолина и хлорацетонитрила аналогично примеру 142 получают целевой продукт, выход 25%, т.пл. 45 250оС. Пример 1-44-. Дигидрохлорид 3— 1,2,4., Е тетрагидро-1 1-метил-ЗН-азепино- (4, 5 — М -хинолин-3-ил ) -пропионитрила. Из 1,2,4,5-тетрагидро-1 1-метил-ÇH59 -азепино- (4-,5-Ъ) хинолина и акрилонитрила аналогично примеру 141 получают целевой продукт, выход 86%, т.пл.266"С. Пример 145. Дигидрохлорид-диме\ 1 1 тиламид =- .1,2, !, Ь-тетоагидро-1 1-метил1 -= -. -азепино- (», 5- д — хипслин — 3-ил I-ук 3тт лз ..2,4. ".— - тоагидро —. 3 -метил-ЗН-! 1 аз : пино . 1 - —,.„;;.олт —... а тх хловацетил— 535034 10 чают конечный продукт, выход 68%, т.пл. 261оС (разл Пример 146. Морфолид-дигидрохлорид 2-11,2,4, 5-тетрагидро-3 1-метил-ЗН-азепино- (4,5- b) -хинолин-3-ил -уксусной кислоты. Исходя из 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-ЗН-азепино- (4,5- )) -хинолина и хлорацетилморфолида аналогично примеру 141 получают целевое соединение, выход 59%, т.пл. 253 С (разл.). Пример 147. Этиловый эфир 1,2, 4,5-тетрагидро-ll-оксиметил-Ç-азепино-(4,5-Ь) -карбоновой кислоты-б-оксид. Из этилового эфира 1,2,4,5-тетрагидро- у -l1-оксиметил-3-азепино- (4,5- Ъ)-хинолинкарбоновой кислоты и перекиси водорода, как в примере 124, получают целевой продукт, выход 21%, т.пл. 207 С. Пример 148. Этиловый эфир 1,2, 2р 4, 5-тетрагидро-1 1-метил-8-трифторметил-3-азепино- (4,5- 133-хинолинкарбоновой кислоты. Исходя из 1,2,4,5-тетрагидро-l l-метил-8-трифторметил — 3H-азепино- (4, 5- Ь) — 25 -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты подобно примеру 120 получают целевое соединение, выход 98%, т.пл. 142оС, Пример 149. Этиловый эфир 1, З 2, 4, 5-тетрагидро — 1 1-метил-9-трифторметил-3-азепино- (4, 5- b) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 1, 2, 4, 5 — тетрагидро — 1 1-метил-935 трифторметил-3H — азепино- (4, 5-Ь) -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты, как в примере 120, выделяют целевой продукт, выход 90Уо, т.пл.152оС, Пример 150. Этиловый эфир 11-метокси- 1, 2, 4, 5-тетр агидро- 3- азепино— (4, 5-Q ) -хинолинкар боновой кислоты. 3,7 r (11,6 ммопь) 3-бензил-11-метокси- l, 2, 4, 5-тетрагидро-3 H- азепино- (4, 5- ц)-хинолина и 1,1 мл (11,6 ммоль) эти- 45 лового эфира хлормуравьиной кислоты размешивают 24 час при 5оС в 35 мп хлороформа, сгущают и хроматографируют на колонне с силикагелем в системе толуол— ацетон (8:1). Выход 62%, т.пл. 122 С. @ Пример 151. Этиловый эфир 11. -метокси-l, 2, 4, 5-тетрагидро-3-азепино-(4,5-Ь) -хинопинкарбоновой кислоты-6-оксид. Из этилового эфира l l-метокси-1,2,4, щ 5-тетрагидро-3 — азепино — (4, 5- Ь) -хинолинкарбоновой кислоты и перекиси водорода аналогично примеру 124 выделяют целевое соединение, выход 15%, т.пл. 135 С. Пример 152. 3-Бензил-11-(2- ев 34 -фенилэтил) -окси-l, 2, 4, 5-тетрагидро-ЗН-азепино — (4, 5-Ь) -хинолин. 4,5 г (15 ммоль) 3-бензил-11-окси-1, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5 — tl)— -хинолина, 4,2 г (30 ммоль) 2-фенилэтилхлорида, 4,15 г (30 ммоль) карбоната калия и 5 г йодида натрия в 100 мл бута— нона — (2) кипятят 207 час, отсасывают и хроматографируют на колонне с силикагелем, элюируя этилацетатом. Выход 73%, т.пл. 20оС. Пример 153. Гидрохлорид этилового эфира 11-(2 — фенилэтил)-окси-1,2,4,5— тетрагидро-3 — азепино- (4, 5- Ь) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 3-бензил-1 1-(2-фенилэтил)-окси-1, 2,4,5-тетоагидро-SH-азепино — (4, 5-M— -хйнолйна и этилового эфира хпормуравьиной кислоты аналогично примеру 150 получают целевой продукт, выход 51%, т.пл. 1 530С. Пример 154. DL -11- jl-карбо— этоксиэтил-(1))-окси-l, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-азепино- (4, 5-Ь) -хинолин. 8 г (25,4 ммоль) дигидрохлорида 3-этил-1 1-окси — 1, 2, 4, 5-тетрагидро-ÇH-азепино — (4,5 — Ь)-хинолина, 8,3 г (60 ммоль) карбоната калия, 5,3 r (30 ммоль) этиловог эфира D L — L — бромпропионовой кислоты и 5 г йодида натрия в 100 мл бутанона- (2) кипятят 105 час, сгущают, смешивают с раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сгущают и хроматографируют остаток на колонне с силикагелем в системе хлороформ — метанол (5:1) Выход 22,4%, г.пл. < 20оС. Пример 155, Гидрохлорид этилового эфира ) -11-(1-карбэтоксиэтип-(1))-окси-1,2,4,5 — тетрагидро-3-азепино— (4,5- b)-хинолинкарбоновой кислоты. Из 3-этил-1 1-(1-карбэтоксиэтил-(1) j -окси-l, 2,4,5тетрагидро-ЗH-азепино-(4,5-Ь)— -хинолина и этилового эфира хлормуравьи— ной кислоты аналогично примеру 150 получают целевой продукт, выход 39,5%, т.пл. 1 33оС. Пример 156. Этиловый эфир 11-хлор-l, 2,4, 5-тетрагидро-3-азепино- (4, 5— Ъ) -хинопинкарбоновой кислоты-б-оксид. Из этилового эфира ll-хлор-1,2,4,5— -тетрагидро — 3-азепино — (4,5- О)-хинолинкарбоновой кислоты и 30%-ной перекиси водорода аналогично примеру 124 получают целевой продукт, выход 29%, т.пл.170 С. Пример 157. Этиловый эфир 11-окси — 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1 Н-2-азепино— — (4, 3-Ь) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 2-бензил ll-окси-2,3,4,5-тетрагидро-lН-азепино-(4, 3-Ь) -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты по535034 35 добно примеру 150 выделяют целевой продукт, выход 9%, т.пл. 285оС, Пример 158. Этиловый эфир 1,2, 4, 5-тетр агидро-1 1-м етил-7-трифторметил-3-азепино- (4,5- ) -хинолинкарбоновой кислоты. Из 1,2,4,5-тетрагидро-11-метил — 7-трифторметил-ЗН-азепино- f4, 5-M -хинолина и этилового эфира хлормуравьиной кислоты аналогично примеру 120 получают целевое вещество, выход 92%, т.пл. 136 С. Пример 159. З-Амидино-1,2,4,5— тетрагидро-1 1-метил-3 Н-азепино- f4, 5— Ы -хинолин. 5 г (23,6 ммоль) 1,2,4,5 — тетрагидро- l5 -1 1-метил — ЗН-азепино- j4,5- Ь3-хинолина растворяют в 2,7 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл отанола, 72 час перемешивают при комнатной температуре с 1,12 г (26,6 ммоль) цианамида, растворяют выде- 20 ленный продукт в воде и осаждают едким натром. Выход 0,6 г (10%), т.пл.140 С. Пример 160. Ç-Карбамоил-1,2,4, 5-тетр аги дро- 1 1-метил- 3 Н-азепино- (4, 5— Ы-хинолин. 25 3, 3 г (1 1, 6 ммоль ) 1, 2, 4, 5-тетр агидро-11-метил-ЗН-азепино- (4, 5- b l хинолина в 50 мл воды обрабатывают 0,04 г (11,6 ммоль) цианата калия при комнатной температуре. Через 4-6 час выкристаллизо30 вывается продукт реакции. Выход 1 г (34%), т.пл. 215 С (разл.). формула изобретения 1. Способ получения производных хинолина общей формулы 36 па, остаток пирролидина или морфолина; к -М вЂ” одинаковые или разные водород 5 в или галоген метил окси- метокси-, циано-, амино-, нитрогруппа, трифторметил, карбоксигруппа, ацетил, С -С -карбалкоксип или два радикала из R3, R или R вмес3 4 5 те образуют метилендиоксигруппу; Я вЂ” водород, неразветвленный или разветвленный С -С -алкил который 1 6 может быть замешен на окси-, метокси-, карбокси-, цианогруппу, диметиламинокарбонил, морфолинокарбонил или С2-С6-карбалкоксил,незамещенный или замещенный на метоксил не разветвленный или разветвленный алифатический С 1-С 1 2-адил, незамещенный или замещенный на галоген бензоил, С -С. -карбалкоксил С э С -карбциклоалкоксил, незамещенный или замещенный на метил бензил, замещенный на метил ипи галоген фенилсульфонил, С -С 2 6 алкенил, фенил, трифторацетил, амидиновый остаток, амидо-, тиоамидогруппа, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил или метилсульфонил; Х и Х вЂ” водород или вместе образуют двойную связь, их солей или их изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы Х1 31 Х2 где А — группа обшей формуды -CH, NR 2 6 R — - водород, С -С вЂ” алкин. 3 т R — водород или галоген, окси- или карбоксигруппа, неразветвленный или разветвленный С -С -алкил 1 6 С -С6- циклоалкип, С -С -алкок1 3 сил, который может быть замешен на фенин или С -С -карбал2 4 коксил, С -С -карбалкоксил, оксиметил, фенил, фенокси, аминогруп 1 где и К имеют вышеуказанные значения; 45 В и Р низший С -С -алкоксил илиВи g 1 4 вв есте — кислород и У и У вЂ” водород 1 2 или  — низший С -С -алкоксил 3 вмес1 4 ! 50 те с У образуют двойную связь и У в одород, или D вместе с У образуют 2 двойную связь и У вЂ” водород ° 7 подвергают взаимодействию с соединением 55 общей формулы 535034 0 — 200oC. Составитель Г. Жукова Редактор Т. Шарганова Техред A. Демьянова Корректор С, Бопдижар 3 5766/270 аказ Тираж 575 Подписное ст ов СССР UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 37 3 5 R — R имеют вышеуказанные значения; 7, — цианогруппа или остаток общей формупы R СО, — где Я имеет те же значения, что и R, и моно- ипи дизамещеннея аминогруппа, при водоетшеппя2 ющих условиях с поспедуюшим выделением проДукта в свободном виде, в ЫЫе сопи или с разделейием смеси изомеров. 2. Способ по п.i, о k и и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве водоотшеппяюшего средства применяют раствор едкого натра, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, хпорокись фосфора, попифосфорную киспоту или т -толуопсупьфокиспоту или образующуюся воду постоянно отгоняют из реакционной смеси в виде азеот ропа. 3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что реакцию проводят при
